結(jié)直腸癌的免疫治療進(jìn)展

陳寧，趙海劍，張曉雨

淮安市第二人民醫(yī)院胃腸外科，江蘇淮安223000

摘要：結(jié)直腸癌是我國最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，發(fā)病 率呈逐年上升趨勢，對(duì)患 者的生存及生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重威脅。近年來，隨著 腫瘤學(xué)、免疫學(xué)以及分子生物學(xué)等相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，免疫 治療成為結(jié)直腸癌一種重要的治療手段。結(jié)直腸癌的免疫治療方法主要包括主動(dòng)免疫療法、被動(dòng)免疫療法以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑等治療。

關(guān)鍵詞：結(jié)直腸癌；免疫治療；主動(dòng)特異性免疫；腫瘤疫苗；免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2022.10.022

中圖分類號(hào)：R735.3文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1002-266X（2022）10-0088-05

結(jié)直腸癌是我國常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率居惡性腫瘤的第三位，病死率居惡性腫瘤的第二位［1］。近年來，盡管腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)、全直腸系膜切除術(shù)、全結(jié)腸系膜切除術(shù)等得到了快速發(fā)展，但由于大部分結(jié)直腸癌患者確診時(shí)已處于中晚期，治療效果往往不佳，因此，結(jié)直腸癌患者的中位生存率仍較低。近年隨著腫瘤學(xué)、免疫學(xué)以及分子生物學(xué)等相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，免疫治療成為結(jié)直腸癌一種重要的治療手段。免疫治療通過抑制免疫負(fù)調(diào)控因子，激活免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的識(shí)別和殺傷，從而實(shí)現(xiàn)清除腫瘤。除了被動(dòng)的利用各種方法對(duì)抗癌細(xì)胞之外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療通過解除腫瘤對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制從而殺滅癌細(xì)胞。隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療實(shí)體腫瘤研究的不斷深入，國內(nèi)外學(xué)者采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑來改善結(jié)直腸癌患者的預(yù)后，并取得了良好療效?，F(xiàn)就國內(nèi)外結(jié)直腸癌的免疫治療方法以及各種免疫檢查點(diǎn)抑制劑在結(jié)直腸癌治療中的最新應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 主動(dòng)免疫治療

1.1 非特異性主動(dòng)免疫治療 指利用某些物質(zhì)刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，不直接對(duì)特異性腫瘤抗原起反應(yīng)。非特異性免疫治療制劑主要包括微生物及其制劑、化學(xué)制劑兩類?？ń槊?、短小棒狀桿菌、溶血性鏈球菌制劑（OK-432）和白喉類毒素（DTx）等屬于微生物及其制劑，而左旋咪唑、細(xì)胞因子、α 干擾素、腫瘤壞死因子等則屬于化學(xué)制劑。有研究顯示，結(jié)直腸癌術(shù)后加用卡介苗可以延長患者總生存期［2］，因?yàn)榭ń槊缈烧T導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表達(dá)一種抗原，這種抗原能夠激發(fā)機(jī)體的特異性免疫應(yīng)答。但大量使用卡介苗存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)，比如持續(xù)的高熱、惡心、嘔吐等，患者甚至可能出現(xiàn)嚴(yán)重的慢性肉芽腫性肝炎。因此，使用卡介苗進(jìn)行抗腫瘤治療時(shí)，掌握合適的卡介苗劑量至關(guān)重要。左旋咪唑作為一種合成噻唑類化合物的衍生物化學(xué)制劑，其毒性較小，主要是通過增強(qiáng)巨噬細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞功能發(fā)揮作用，常用于肺癌、乳腺癌、血液系統(tǒng)腫瘤化療后的輔助治療。沙培林為OK-432，是一種常用的抗腫瘤藥物，其抗腫瘤的機(jī)制主要為通過促進(jìn)樹突狀細(xì)胞（DC）成熟［3-4］、促進(jìn)CD4+T 細(xì)胞分泌TNF-α、IFNγ、IL-6等細(xì)胞因子從而改變腫瘤微環(huán)境，同時(shí)，其還可以誘導(dǎo)T 淋巴細(xì)胞向腫瘤局部浸潤［5］，抑制腫瘤細(xì)胞DNA 和RNA 合成，從而使腫瘤細(xì)胞凋亡［4］。目前，國內(nèi)外學(xué)者治療結(jié)直腸癌研究熱點(diǎn)中的細(xì)胞因子有IL-2、IL-15、IL-21、IFN-γ、IFN-α 等。IL-2 可激活T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生淋巴因子在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。細(xì)胞因子可以聯(lián)合其他治療策略用于結(jié)直腸癌輔助治療。但值得注意的是，在細(xì)胞因子增強(qiáng)局部抗腫瘤免疫反應(yīng)的同時(shí)，機(jī)體的免疫系統(tǒng)得到廣泛激活，可能會(huì)出現(xiàn)免疫過度的不良反應(yīng)。

1.2 特異性主動(dòng)免疫治療 是指只攻擊腫瘤細(xì)胞，但不影響腫瘤周邊正常組織細(xì)胞的治療方法。大量關(guān)于腫瘤疫苗的臨床研究已進(jìn)行或正在進(jìn)行，如腫瘤疫苗、腫瘤相關(guān)抗原和糖蛋白黏液素等。

1.2.1 注射腫瘤疫苗 是指向體內(nèi)注射相關(guān)癌癥疫苗，從而發(fā)動(dòng)體內(nèi)抗腫瘤特異性免疫反應(yīng)的療法，具有抗原特異性。腫瘤疫苗的主要類型有DC 疫苗、腫瘤抗原的多肽疫苗、病毒或細(xì)菌載體疫苗、核酸疫苗等。

在多個(gè)臨床試驗(yàn)中，由于抗原選擇不佳或腫瘤微環(huán)境影響，現(xiàn)有腫瘤疫苗未能取得令人滿意的臨床效果。DC 疫苗和OncoVAX 疫苗是腫瘤疫苗的主要類型。抗獨(dú)特型抗體（Ab2）可以避免免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤相關(guān)抗原的免疫耐受性，可以激發(fā)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。近年來研究較熱的3H1是模仿癌胚抗原（CEA）的一個(gè)特異性抗原決定基的鼠源性抗獨(dú)特型抗體，實(shí)驗(yàn)表明，其可以替代CEA作為疫苗［6］。

DC是目前已知功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，未成熟DC 在受到某些因素刺激時(shí)，能夠誘導(dǎo)特異性的細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞（CTL）生成。在DC 上裝載相應(yīng)的腫瘤抗原、蛋白、病毒重組腫瘤抗原以及DNA或mRNA 產(chǎn)物，就組裝成了相應(yīng)的DC 疫苗。DC 疫苗未來發(fā)展的方向?yàn)槊庖邫z查點(diǎn)抑制劑結(jié)合DC 進(jìn)行疫苗的設(shè)計(jì)。

肽疫苗是由一個(gè)或多個(gè)短或長的氨基酸序列作為腫瘤抗原，其優(yōu)勢在于具有良好的修飾潛力，可操作性強(qiáng)。在治療結(jié)直腸癌的癌癥疫苗中，肽疫苗可靶向多種腫瘤相關(guān)抗原，如CEA、p53 以及EphA2［7］等。但近年來臨床上很少有使用肽疫苗治療結(jié)直腸癌的報(bào)道，原因在于其免疫原性過低以及肽疫苗還未能克服主要組織相容性復(fù)合物（MHC）Ⅰ/HLAⅠ限制等。

目前基于病毒載體的疫苗，主要有針對(duì)腫瘤特異性抗原的腫瘤疫苗，比如以痘病毒為載體構(gòu)建攜帶MUC1 的結(jié)直腸癌疫苗［8］。MUC1 是首個(gè)發(fā)現(xiàn)的結(jié)直腸癌抗原，將疫苗注入晚期結(jié)腸腺癌患者中可以誘導(dǎo)出MUC1 相關(guān)免疫反應(yīng)，從而避免機(jī)體對(duì)MUC1的免疫耐受性。

在體外放射處理患者自身的腫瘤細(xì)胞，再聯(lián)合免疫佐劑接種到患者自身，構(gòu)成自體腫瘤疫苗，比如以卡介苗為佐劑的Onco-VAX（自體腫瘤細(xì)胞疫苗）和以新城疫病毒制成的ATV-NDV 等。鐘建平等［9］發(fā)現(xiàn)，新城疫病毒強(qiáng)毒株F48E9 在體外能顯著抑制小鼠結(jié)腸癌CT26細(xì)胞的生長，可導(dǎo)致約78%的載瘤小鼠腫瘤細(xì)胞完全消退。

近年來，全腫瘤細(xì)胞疫苗和DNA 疫苗在臨床上應(yīng)用很少，可能原因?yàn)轶w內(nèi)腫瘤細(xì)胞表面的MHC分子表達(dá)較少，腫瘤細(xì)胞表面沒有精確定位的抗原，而人工克隆一段編碼腫瘤特異抗原的DNA 的轉(zhuǎn)染率較低和免疫原性較弱。

1.2.2 腫瘤相關(guān)抗原 使用CEA 疫苗治療表達(dá)CEA 的結(jié)直腸癌患者，可以激發(fā)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。Ep-CAM 是由GA733-2 基因編碼的相對(duì)分子質(zhì)量為40 kD 的上皮細(xì)胞跨膜糖蛋白，為腫瘤相關(guān)抗原，在多種上皮源性癌組織細(xì)胞表面表達(dá)，比如胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌。Ep-CAM 表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的增殖、去分化、侵襲以及轉(zhuǎn)移有關(guān)，其可以激發(fā)特異性的T淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)和抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。最早在裸鼠異種移植結(jié)直腸癌模型中證實(shí)Ep-CAM 單克隆抗體可以破壞腫瘤細(xì)胞，其破壞機(jī)制被認(rèn)為是誘導(dǎo)了效應(yīng)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞溶解。在結(jié)直腸癌領(lǐng)域中，研究最多的就是一種小鼠抗Ep-CAM 單克隆抗體——edrecolomab。edrecolomab 可以殺死對(duì)化療耐藥的靜止期結(jié)直腸癌細(xì)胞，但目前對(duì)其療效和作用機(jī)制仍有爭議。結(jié)直腸癌輔助治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，edrecolomab 缺乏局部療效。結(jié)直腸癌輔助治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)輔以edrecolomab 單藥治療或5-FU、甲酰四氫葉酸、edrecolomab 聯(lián)合治療實(shí)驗(yàn)表明，聯(lián)合治療組相較于不加edrecolomab 的傳統(tǒng)化療組的無病生存率并未提高，而且edrecolomab 單藥治療組的無病生存率明顯下降［10］。

1.2.3 糖蛋白黏液素 MUC1 黏蛋白是一種大分子量糖蛋白，正常情況下，乳腺、卵巢、呼吸道、胃腸道等上皮細(xì)胞表面都有MUC1 表達(dá)，其功能主要為介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞間黏附以及保護(hù)和潤滑上皮表面。在結(jié)直腸癌患者中，MUC1在表達(dá)時(shí)由于糖鏈的糖基化不全，導(dǎo)致新糖鏈表位形成和肽鏈表位暴露，使MUC1 成為一種腫瘤免疫靶抗原。由于MUC1幾乎在所有上皮細(xì)胞腺癌都表達(dá)，且MUC1 黏蛋白可以以非MHC 限制性和MHC限制性兩種方式活化CTL，殺傷表達(dá)MUC1 的腫瘤細(xì)胞。所以其作為疫苗可以活化CTL細(xì)胞以及激發(fā)黏液素特異性抗體，從而激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)。多種基于MUC1 的疫苗正在研究，部分現(xiàn)已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)，如糖鏈疫苗、核酸疫苗、多肽疫苗、MUC1單抗相關(guān)疫苗等。

1.2.4 熱休克蛋白制劑（HSP） HSP 存在于所有生命體的細(xì)胞中，其本身并不具有抗原性，主要存在于細(xì)胞質(zhì)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和細(xì)胞外基質(zhì)中［11］。HSP 作為抗原肽的載體，攜帶相關(guān)小肽，從細(xì)胞中釋放出來后，經(jīng)過加工和新MHC分子形成復(fù)合物，從而激發(fā)機(jī)體的特異性抗腫瘤免疫排斥反應(yīng)。在腫瘤患者體內(nèi)的組織中，HSP表達(dá)升高，加速腫瘤細(xì)胞生長，同時(shí)，抑制腫瘤細(xì)胞死亡，并通過某種機(jī)制參與化療耐藥［12］。從患者身上切除的腫瘤組織中提取HSP，再來免疫同一患者，可將殘存或者轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞殺滅。近年來，人們?cè)诨蛩綄⒌鞍纂呐cHSP 融合獲得HSP 融合蛋白，HSP 融合蛋白可誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答，可用于腫瘤的免疫治療研究。對(duì)腫瘤患者進(jìn)行HSP 肽復(fù)合物免疫治療的Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明，治療過程中未發(fā)生自身免疫反應(yīng)和有關(guān)的細(xì)胞毒反應(yīng)，目前正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

1.2.5 血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2） VEGF是一種血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原，其可促進(jìn)新生血管形成和增強(qiáng)血管通透性。VEGF 家族主要包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 和胎盤生長因子等，其受體主要由VEGFR（VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3）和神經(jīng)纖維網(wǎng)蛋白1、神經(jīng)纖維網(wǎng)蛋白2 組成。有研究顯示，VEGFR-2 可作為結(jié)直腸癌患者使用貝伐單抗聯(lián)合化療評(píng)估臨床療效的獨(dú)立預(yù)測因子［13］，主要機(jī)制是VEGFR-2 產(chǎn)生主動(dòng)特異性免疫，從而破壞腫瘤組織的血管生成和打破免疫耐受。VEGF-C 在結(jié)直腸癌腫瘤組織中高表達(dá)，在結(jié)直腸癌侵襲轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用，參與脈管浸潤、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。VEGF-C 作為第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的淋巴管生長因子，其與淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的VEGFR-3 結(jié)合，促進(jìn)淋巴管新生，與血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的VEGFR-2 結(jié)合，則促進(jìn)血管新生，這是VEGF-C 抗腫瘤作用的兩種途徑。朱寶成等［14］認(rèn)為，VEGFR-3 與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。近年有研究證實(shí)，VEGFR-3 不僅可以在淋巴管內(nèi)特異性表達(dá)，亦可在動(dòng)靜脈及毛細(xì)血管內(nèi)皮中表達(dá)［15］。VEGF-C/VEGFR-3 信號(hào)通路是調(diào)節(jié)血管生成最有效的途徑，淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞上的VEGFR-3 在腫瘤細(xì)胞分泌的VEGF-C 特異性活化下激活，進(jìn)而促進(jìn)淋巴管的生成，從而有利于腫瘤的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。鹽酸安羅替尼屬于一種多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，是我國自主研發(fā)的抗腫瘤靶向藥物。

2 被動(dòng)免疫治療

2.1 腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（TILs） 腫瘤細(xì)胞、炎癥細(xì)胞和間質(zhì)組織構(gòu)成的腫瘤微環(huán)境，對(duì)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為起著重要作用。在腫瘤細(xì)胞生長過程中，腫瘤組織及間質(zhì)中會(huì)出現(xiàn)浸潤性炎癥細(xì)胞，這些炎癥細(xì)胞都是以淋巴細(xì)胞為主，是宿主對(duì)腫瘤細(xì)胞主動(dòng)防御的主要表現(xiàn)。張溪等［16］認(rèn)為，相比于Dukes 分期，TILs 可作為判斷結(jié)直腸癌預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立因素。且與免疫組化相比，測定TILs 比例相對(duì)比較簡單且實(shí)用性好，有較強(qiáng)抗腫瘤作用的TILs 可提高患者總生存期。TILs可作為判斷結(jié)直腸癌預(yù)后的重要指標(biāo)。

2.2 淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK） LAK 過繼免疫治療即應(yīng)用患者自身外周血淋巴細(xì)胞作為LAK 前體細(xì)胞，在體外進(jìn)行擴(kuò)增，然后回輸患者體內(nèi)，但是反復(fù)分離外周血白細(xì)胞，不僅給患者帶來很大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且可引起較多嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如貧血、衰弱、感染等。有研究表明［17］，使用IL-2 可以誘導(dǎo)LAK 的活性，將接受IL-2 誘導(dǎo)的LAK 細(xì)胞輸注至結(jié)腸癌患者，發(fā)現(xiàn)患者腫瘤組織部分縮小，取得了一定效果。國外習(xí)慣使用高劑量的IL-2 來誘導(dǎo)LAK活性，我國則習(xí)慣使用小劑量的IL-2，但大劑量IL-2可引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，而小劑量IL-2 可以激活T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，掌握合適的IL-2劑量具有重要意義。

2.3 高度特異性單克隆抗體 VEGF 與VEGFR 結(jié)合后能夠刺激血管新生，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和分化。有研究表明，在晚期結(jié)直腸癌患者體內(nèi)，腫瘤組織比正常組織中的VEGF 表達(dá)高［18］。貝伐單抗是一種抗VEGF 單克隆抗體，一般與化療藥聯(lián)合使用，通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和破壞新生血管生成，控制腫瘤的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散［19］。西妥昔單抗是針對(duì)表面生長因子受體（EGFR）的IgG1 單克隆抗體，西妥昔單抗與EGFR 結(jié)合后，阻斷分子內(nèi)酪氨酸的自身磷酸化，阻斷酪氨酸激酶活化，抑制EGFR 激活，從而阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，抑制癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡［20］。有研究表明，西妥昔單抗和化療藥物聯(lián)合使用可增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，從而提高化療療效［21］。帕尼單抗是一種完全人源化IgG2單抗，通過與EGFR 特異性結(jié)合，防止腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散。

3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）和程序性死亡受體1（PD-1）為常見的免疫檢查點(diǎn)，屬于表達(dá)在T 淋巴細(xì)胞上的CD28 受體家族。CTLA-4 與表達(dá)在抗原提呈細(xì)胞上的B7 配體結(jié)合，向T 淋巴細(xì)胞傳遞抑制信號(hào)，從而阻止幼稚T細(xì)胞的活化。PD-1與表達(dá)在癌細(xì)胞表面的PD-L1或者PD-L2結(jié)合，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的衰竭或者無反應(yīng)性。常用的兩種免疫檢查點(diǎn)抑制劑——伊匹木單抗和納武單抗，其機(jī)制分別如下：伊匹木單抗與T 淋巴細(xì)胞上的CTLA-4結(jié)合，能有效阻止其與CD80/CD86（B7 配體）結(jié)合，從而保證T 淋巴細(xì)胞的活化和增殖；納武單抗阻斷PD-1 與PD-L1 或PD-L2 的結(jié)合，上調(diào)T 淋巴細(xì)胞的生長增殖活化，從而達(dá)到抗腫瘤作用。

研究表明，單獨(dú)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑僅對(duì)于微衛(wèi)星高頻度不穩(wěn)定（MSI-H）/錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（dMMR）的結(jié)直腸癌患者有效，對(duì)微衛(wèi)星低頻度不穩(wěn)定（MSI-L）/錯(cuò)配修復(fù)功能正常（pMMR）的結(jié)直腸癌患者無效［22］。dMMR-MSI-H 的結(jié)直腸癌患者由于錯(cuò)配修復(fù)基因功能的先天性缺陷，在DNA 合成過程中產(chǎn)生較多的突變，這些突變基因編碼的蛋白質(zhì)成為所謂的“新”抗原，從而使dMMR-MSI-H 的結(jié)直腸癌患者的腫瘤微環(huán)境中具有豐富的淋巴細(xì)胞浸潤［23］，而且PD-1、PD-L1、CTLA-4 等表達(dá)上調(diào)［24］，從而具有較高的新抗原負(fù)荷［25］。dMMR 型結(jié)直腸癌每個(gè)腫瘤平均有1 782個(gè)體細(xì)胞突變，而pMMR亞型隊(duì)列中有73 個(gè)［26］。所以MSI-H/dMMR 的結(jié)直腸癌患者對(duì)免疫治療較為敏感。

采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療結(jié)直腸癌最早是作為后線治療。美國的LE等［21］發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者能從免疫檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗中獲益。2017 年5 月23 日，美國食品與藥物管理局（FDA）向媒體公布，帕博利珠單抗可用于晚期MSIH實(shí)體瘤的末線治療。

后來人們嘗試使用兩種免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為末線治療。在CheckMate-142 研究中，一個(gè)隊(duì)列使用納武單抗單藥免疫治療，一個(gè)隊(duì)列使用納武單抗+伊匹木單抗聯(lián)合免疫治療。納武單抗單藥治療MSI-H/dMMR mCRC 患者中位隨訪21 個(gè)月的數(shù)據(jù)顯示，客觀緩解率（ORR）為34%，疾病控制率（DCR）為62%，12 個(gè)月的無進(jìn)展生存（PFS）率為44%，12 個(gè)月的總生存（OS）率為72%［27］。納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療MSI-H/dMMR mCRC 患者中位隨訪25.4 個(gè)月的結(jié)果顯示，ORR 為58%，DCR 高達(dá)81%，12 個(gè)月的PFS 率為71%，12 個(gè)月的OS 率為85%［28］。從這些生存指標(biāo)（ORR、PFS、OR）可以看出，聯(lián)合免疫療法要優(yōu)于單藥免疫療法。2017 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)納武單抗用于MSI-H型mCRC患者的治療。

隨著研究的進(jìn)一步深入，人們嘗試把免疫檢查點(diǎn)抑制劑提到一線治療。在CheckMte-142 晚期一線治療隊(duì)列中，MSI-H 型mCRC 患者使用納武單抗+伊匹木單抗聯(lián)合治療（Nvolumab 每2周3 mg/kg+Ipilimumab 每6 周1 mg/kg），截至2018 年7 月，聯(lián)合免疫一線治療組ORR為60%，完全緩解（CR）率為7%，DCR 為84%［29］；截至2019 年10 月，中位隨訪時(shí)間為29 個(gè)月，聯(lián)合免疫一線治療組ORR 上升到69%，CR率上升到13%［30］。

亦有學(xué)者將免疫檢查點(diǎn)抑制劑用作新輔助治療。2018 年，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)首次報(bào)道了NICHE研究。在對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療不敏感的亞群中，研究一直沒有突破。借助免疫組化和聚合酶鏈反應(yīng)來評(píng)估腫瘤組織的微衛(wèi)星狀態(tài)技術(shù)現(xiàn)在已較為成熟。有研究表明，結(jié)直腸癌患者中，dMMR-MSI-H型結(jié)直腸癌患者亞群不足5%，大部分為pMMR/MSI-L型［31］。

作為全球第三大常見的惡性腫瘤，結(jié)直腸癌一直是人們的研究熱點(diǎn)。盡管免疫療法在結(jié)直腸癌方面取得了進(jìn)展，但隨之而來的各種問題阻礙了前進(jìn)的腳步，相信在不久的將來，結(jié)直腸癌患者可以從免疫治療中獲得更多益處。