利福平耐藥肺結(jié)核患者接受含貝達喹啉方案治療對心電圖QT間期的影響

許白蘭

福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，福建泉州 362000

結(jié)核病（tuberculosis, TB）是因為感染結(jié)核分枝桿菌所導(dǎo)致的一種慢性傳染病[1]。在耐藥結(jié)核分枝桿菌廣泛傳播以及不斷增多的過程中，結(jié)核分枝桿菌耐藥性現(xiàn)階段也成為了全世界所關(guān)注的一個衛(wèi)生問題[2-3]。近半個世紀以來，貝達喹啉是首個用于結(jié)核病治療的新藥，并開始逐漸應(yīng)用到臨床治療工作中[4-5]。但是需要注意的是，貝達喹啉可能引起心電圖QT間期延長，如果治療方案中的其他抗結(jié)核藥物也可能導(dǎo)致患者QT延長，那么則會出現(xiàn)疊加效應(yīng)，讓QT延長的風(fēng)險明顯增加，導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，進而引起心臟性猝死[6]。本文分析了2020年2月—2022年2月福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院收治的80例利福平耐藥肺結(jié)核患者接受貝達喹啉方案治療對心電圖QT間期的影響，希望能為安全使用貝達喹啉提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取本院收治的接受含貝達喹啉方案治療的80例利福平耐藥肺結(jié)核患者。男57例，女23例；平均體質(zhì) 指數(shù)（body mass index, BMI）（21.58±3.91）kg/m2；平均年齡（35.18±7.25）歲；58例患者為利福平耐藥（rifampicin-resistant TB, RR-TB）[包括耐多藥結(jié)核病（multidrug-resistant TB, MDR-TB）]，16例患者為廣泛耐藥前期（pre-extensively drug resistance tuberculosis, Pre-XDR-TB），6 例患者為廣泛耐藥 結(jié) 核 ?。╡xtensively drug-resistant tuberculosis,XDR-TB）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會研究批準同意。

1.2 納入與排除標準

納入標準：滿足利福平耐藥結(jié)核病的相關(guān)診斷標準，經(jīng)分子或表型藥物敏感性試驗證實；年齡≥18歲；并沒有進行耐藥治療，或者已接受治療但需要接受加強治療；無心功能不全、呼吸衰竭、存在臨床意義的心律失常表現(xiàn)；心電圖檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)QT值＜450 ms；簽署知情同意書；治療期間和隨訪過程中能嚴格遵醫(yī)囑定時、定量服藥，在出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)時能及時向臨床醫(yī)師反饋。

排除標準：貝達喹啉過敏史者；妊娠期女性；存在近期心肌梗死、室性心律失常等高風(fēng)險的心臟并發(fā)癥病史者。

1.3 方法

①確定治療方案：背景治療方案和貝達喹啉組成整個治療方案，按照世界衛(wèi)生組織耐藥結(jié)核病治療指南選藥原則，結(jié)合患者最近一次的分子或表型藥物敏感性試驗結(jié)果、藥物耐受性情況、過往用藥史制訂背景治療方案。背景治療方案的藥物選擇環(huán)絲氨酸、對氨基水楊酸鈉、丙硫異煙胺、阿米卡星、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、氯法齊明、利奈唑胺、莫西沙星、左氧氟沙星等。按照分子或表型藥物敏感性試驗結(jié)果，化療方案的組成包括了至少3種對分離菌株敏感的藥品及貝達喹啉。

②QT延長：與基線值相比差值≥60 ms或者任一時間點的QT絕對值≥500 ms則判斷為QT延長[7]。治療過程中如果 450 ms≤QT 絕對值＜500 ms，或者QT絕對值與基線值相比延長≥60 ms，則進行心電圖復(fù)查1次/周，直到與基線值相比延長＜30 ms或者恢復(fù)到＜450 ms。復(fù)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)QT絕對值≥500 ms，暫停服用貝達喹啉和其他可能導(dǎo)致QT延長的藥物；在相關(guān)藥品停止服用后，進行心電圖復(fù)查，1次/周，直至其QT絕對值＜450 ms，繼續(xù)給予氯法齊明、左氧氟沙星治療，貝達喹啉、莫西沙星則繼續(xù)停用。

③心電圖監(jiān)測：分別在治療前1周、治療后第2、4、8、12、16、20、24周進行心電圖監(jiān)測；并在療程結(jié)束后12個月內(nèi)，每隔8周進行1次心電圖監(jiān)測。選擇BCG-1500P心電圖機，全程心電圖的打印速度為 25 mm/s。

④貝達喹啉服藥方法：口服貝達喹啉（批準文號H20160634，規(guī)格:100 mg×188片），1次/d，400 mg/次，持續(xù)用藥2周；第15天起給藥劑量調(diào)整為3次/周，200 mg/次，服藥的間隔時間不能少于 48 h/次；繼續(xù)治療22周。貝達喹啉的治療時間為24周。經(jīng)過24周的貝達喹啉治療后，評估治療安全性及療效，無一例患者延長貝達喹啉用藥時間。

1.4 觀察指標

①比較不同年齡、性別、耐藥類型、BMI患者治療前的QT值；②統(tǒng)計并記錄患者治療后心電圖QT期間延長情況；③比較患者治療前與治療后各時間段QT值的變化情況。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料符合正態(tài)分布，以（±s）表示，兩階段差異比較進行t檢驗，多階段差異比較進行F檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)和百分比（%）表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前患者的QT值比較

80例患者治療前的QT值平均為（404.87±19.25）ms，不同年齡組、性別、耐藥類型、BMI的QT值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 不同年齡組、性別、耐藥類型、BMI患者治療前的QT值比較[(±s)，ms]Table 1 Comparison of QT values of patients with different age groups, sex, drug resistance type and BMI before treatmen[(±s)，ms]

表1 不同年齡組、性別、耐藥類型、BMI患者治療前的QT值比較[(±s)，ms]Table 1 Comparison of QT values of patients with different age groups, sex, drug resistance type and BMI before treatmen[(±s)，ms]

指標年齡組（歲）性別耐藥類型BMI（kg/m2）類別18～44≥45男女RRTB/MDRTB Pre-XDR-TB XDR-TB＜18.5 18.5～24.0＞24.0例數(shù)60 20 57 23 58 16 6 22 35 23 QT值404.09±20.18 407.08±16.36 403.72±19.22 407.68±19.27 400.79±19.79 406.55±17.26 408.93±19.38 407.16±20.31 403.06±19.22 405.48±18.51 t/F值0.599 0.833 0.279 0.476 P值0.551 0.407 0.783 0.636

2.2 治療后心電圖QT間期延長情況觀察

全部80例患者中，16例患者在治療期間發(fā)生QT值延長≥60 ms，7例患者同時發(fā)生QT值≥500 ms。觀察期間無患者發(fā)生室性心律失常。

2.3 治療前與治療后不同時段的QT值對比

患者第36、48周末的QT值與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。患者第60、72周末的QT值與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。觀察期間，全部患者均沒有發(fā)生顯著的室性心律失常。

表2 治療前與治療后不同時段的QT值比較[(±s)，ms]Table 2 Compared of QT values between before and after treatment at different time periods[(±s)，ms]

表2 治療前與治療后不同時段的QT值比較[(±s)，ms]Table 2 Compared of QT values between before and after treatment at different time periods[(±s)，ms]

注：*表示與治療前QT值相比，P＜0.05

治療時間（周）0 2 4 8 1 2 14 20 24 36 48 60 72例數(shù)80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80治療前QT值404.87±19.25治療后QT值（413.15±19.35）*（413.48±22.67）*（413.36±17.79）*（414.76±23.69）*（416.21±25.04）*（419.21±29.16）*（425.43±30.84）*（419.27±26.37）*（419.08±31.36）*（419.58±27.72）*409.68±19.58 408.76±15.94

3 討論

貝達喹啉在我國的推廣和應(yīng)用，雖然為成功治療利福平耐藥肺結(jié)核患者帶了希望，但是也應(yīng)高度重視其造成的不良反應(yīng)，會導(dǎo)致QT延長[8-9]。相關(guān)臨床研究結(jié)果顯示，在采用貝達喹啉治療利福平耐藥肺結(jié)核患者時，發(fā)生QT延長的概率大約為10.6%，大約有0.9%的患者因為QT延長而停止服用貝達喹啉[10-12]。如果發(fā)生QT延長時，在去極化后早期（即早搏）會對左心室造成比較嚴重的影響，進而導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)型室速。尖端扭轉(zhuǎn)型室速會導(dǎo)致心率加快，達到160～240次/min，發(fā)生暈厥、心悸、氣短以及頭暈等癥狀，會快速發(fā)展成心室纖顫，引起心臟性猝死[15]。大部分尖端扭轉(zhuǎn)型室速患者的QT絕對值都＞500 ms。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，大環(huán)內(nèi)酯類、氯法齊明、氟喹諾酮類等抗結(jié)核藥物也可能引起QT延長，和左氧氟沙星相比較，莫西沙星更容易引起QT延長[16]。

本研究中，80例患者治療前的QT值平均為（404.87±19.25）ms，不同年齡組、性別、耐藥類型、BMI的QT值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。貝達喹啉的血漿半衰期173 h，組織中分布廣泛，穩(wěn)態(tài)時分布容積超過1 000 L，清除率低，終末消除半衰期達5.5個月。本研究中，患者第36、48周末的QT值分別（419.08±31.36）、（419.58±27.72）ms，與治療前的（404.87±19.25）ms比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。謝莉等[17]研究結(jié)果顯示，心電圖QTcF平均值在第36、48周分別為（419.10±31.38） ms和（419.604±27.74）ms，與基線比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。本研究結(jié)果與上述研究報道結(jié)果類似。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在貝達喹啉服藥時間不斷增加的過程中，患者的QT絕對值也在不斷增加。在患者結(jié)束了貝達喹啉治療后半個月內(nèi)，其QT絕對值依然比治療前高，可能是因為貝達喹啉終末消除半衰期相對較長所導(dǎo)致的。根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)合患者最近的分子或表型藥物敏感性試驗結(jié)合和過往治療史制訂有針對性的治療方案，大部分患者在接受貝達喹啉治療的同時，至少聯(lián)合應(yīng)用了1種可能導(dǎo)致QT延長的其他抗結(jié)核藥物。本研究全部80例患者中，16例患者在治療期間發(fā)生QT值延長≥60 ms，7例患者同時發(fā)生 QT 值≥500 ms；QT延長的發(fā)生率為 20.0%。在選擇含貝達喹啉方案對耐藥結(jié)核病患者進行治療時，各個國家的QT延長發(fā)生率存在一定差異，可能是因為種族、背景方案組成、心血管疾病、納入標準等因素所導(dǎo)致，應(yīng)在今后進行大樣本量的深入研究[18]。

綜上所述，在選擇含貝達喹啉方案治療利福平耐藥肺結(jié)核患者時容易導(dǎo)致QT延長，大約在完成療程后6個月QT值會恢復(fù)。