eCBTI聯(lián)合阿戈美拉汀治療慢性失眠癥并發(fā)抑郁的療效

牛仁山 孫威風(fēng)

商丘市第一人民醫(yī)院，河南 商丘 476100

調(diào)查顯示人群中10%～20%的人存在失眠，其中約50%可診斷為慢性失眠癥［1-3］，且并發(fā)抑郁者占比高，不僅對(duì)個(gè)體生活質(zhì)量造成影響，而且增加高血壓、心腦血管疾病的發(fā)生率［4-8］。目前臨床中慢性失眠癥的治療仍以藥物為主，較少使用其他療法，而藥物治療的局限性也非常突出。失眠的認(rèn)知行為治療（cognitive behavioral therapy for insomnia，CBTI）是近年來(lái)睡眠治療領(lǐng)域的研究重點(diǎn)，其有效性及安全性已被多個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)［9-14］，是目前國(guó)內(nèi)外失眠治療指南中推薦的一線(xiàn)或初始療法［15-17］。由于面對(duì)面CBTI 受人力、物力成本較高及專(zhuān)業(yè)治療師少等因素的影響，CBTI難以大規(guī)模開(kāi)展，滿(mǎn)足不了臨床需求。隨著網(wǎng)絡(luò)通訊的發(fā)展，通過(guò)智能終端進(jìn)行的在線(xiàn)失眠認(rèn)知行為治療（e-aid cognitive behavioral therapy for insomnia，eCBTI）能有效彌補(bǔ)面對(duì)面CBTI的局限性，有時(shí)間靈活、價(jià)格低、門(mén)檻低等優(yōu)點(diǎn)［18-21］，能很好地滿(mǎn)足臨床需求。

阿戈美拉汀是指南推薦的一種治療失眠癥和抑郁癥的藥物，兼具激動(dòng)MT受體、拮抗5-HT2C受體的雙重作用，通過(guò)提高去腎上腺素、前額葉皮質(zhì)的釋放發(fā)揮抗抑郁作用，并通過(guò)類(lèi)似褪黑激素的作用改善睡眠、重建生物節(jié)律［22-24］。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于eCBTI聯(lián)合阿戈美拉汀治療慢性失眠癥并發(fā)抑郁患者療效的研究數(shù)據(jù)匱乏，本研究觀(guān)察在阿戈美拉汀治療基礎(chǔ)上聯(lián)合eCBTI 對(duì)慢性失眠癥并發(fā)抑郁的療效，為失眠癥的綜合防治提供依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象納入2019-12—2022-02 在商丘市第一人民醫(yī)院睡眠醫(yī)學(xué)中心就診的慢性失眠癥患者。經(jīng)過(guò)評(píng)估，243 例入組，采取隨機(jī)對(duì)照研究的方法分為觀(guān)察組（123例）和對(duì)照組（120例）。本研究經(jīng)商丘市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施，所有患者均自愿參與，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合DSM-V慢性失眠癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，病程≥3 個(gè)月；（2）符合ICD-10 抑郁癥或抑郁狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）年齡18～75歲；（4）可以操作智能手機(jī)及微信小程序，理解本次研究?jī)?nèi)容。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）藥物、酒精依賴(lài)者；（2）合并肝、腎衰竭等嚴(yán)重軀體疾病者；（3）有自傷、自殺傾向及相關(guān)行為者；（4）合并中重度焦慮癥/狀態(tài)、精神障礙者；（5）夜班工作、經(jīng)常倒班或其他影響治療者。

1.4 研究方法

1.4.1 基本資料和基線(xiàn)評(píng)估：通過(guò)門(mén)診詳細(xì)問(wèn)診，了解患者信息、就診的主訴、失眠病史及診療過(guò)程。對(duì)于初步符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者，通過(guò)訪(fǎng)談的方式了解患者對(duì)本次研究的入組意愿。對(duì)于有入組意愿的患者，先行量表測(cè)試［匹茲堡睡眠指數(shù)量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）、Zung’s 抑郁自測(cè)量表（self-rating depression scale，SDS）、Zung 焦慮自測(cè)量表（self-rating anxiety scale，SAS）］，對(duì)于符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查及多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（polysomnography，PSG）。調(diào)查問(wèn)卷分為兩部分：（1）一般情況，包括姓名、性別、年齡、身高、體質(zhì)量、文化程度、職業(yè)、性格類(lèi)型、基礎(chǔ)疾?。ㄈ绺哐獕?、糖尿病、高血脂、冠心病等）、是否吸煙、是否飲酒；（2）睡眠情況，包括失眠診療過(guò)程及藥物使用情況，其他需要說(shuō)明的睡眠問(wèn)題；PSG 數(shù)據(jù)包括總睡眠時(shí)間（total sleep time，TST）、睡眠效率（sleep efficiency，SE）=睡眠時(shí)間/臥床時(shí)間、睡眠潛伏期（sleep onset latency，SOL）、Ⅰ期睡眠百分比（NERMⅠ%）=Ⅰ期睡眠時(shí)間/總睡眠時(shí)間、Ⅱ期睡眠百分比（NERMⅡ%）=Ⅱ期睡眠時(shí)間/總睡眠時(shí)間、Ⅲ期睡眠百分比（NERMⅢ%）=Ⅲ期睡眠時(shí)間/總睡眠時(shí)間、REM期睡眠百分比（REM%）=REM 期睡眠時(shí)間/總睡眠時(shí)間。將患者隨機(jī)分為觀(guān)察組和對(duì)照組，觀(guān)察組和對(duì)照組均給予阿戈美拉汀25 mg，每晚睡前服用1 次，每周臨床評(píng)估1次，可調(diào)整劑量為50 mg/d，對(duì)照組給予睡眠衛(wèi)生教育，觀(guān)察組進(jìn)行為期6周的eCBTI，6周后再次行量表檢測(cè)及PSG檢查。

1.4.2 干預(yù)措施：觀(guān)察組患者手機(jī)掃描微信二維碼，注冊(cè)個(gè)人信息，開(kāi)通為期6 周的eCBTI 課程，課程包括認(rèn)識(shí)睡眠、睡眠限制、刺激控制、認(rèn)知療法、放松訓(xùn)練療法。觀(guān)察組每周通過(guò)在線(xiàn)系統(tǒng)接受醫(yī)師指導(dǎo)的個(gè)人定制式刺激控制及睡眠限制療法。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料使用t 檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料特征觀(guān)察組入組123 例，脫落29例，實(shí)際完成94例；對(duì)照組入組120例，失聯(lián)14例，更換藥物治療方案10 例，實(shí)際完成96 例。2 組人口學(xué)資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 2組的人口學(xué)資料比較Table 1 Comparison of demographic data between the two groups

2.2 觀(guān)察組與對(duì)照組治療6周后PSQI、SDS評(píng)分及PSG 數(shù)據(jù)比較治療后觀(guān)察組和對(duì)照組PSQI、SDS評(píng)分較基線(xiàn)均下降（P<0.05），觀(guān)察組PSQI、SDS評(píng)分下降更明顯（P<0.05）。PSG中TST及SE較基線(xiàn)均增加，且觀(guān)察組增加更明顯（P<0.05）；SOL 較基線(xiàn)均下降，且觀(guān)察組下降更明顯（P<0.05）；睡眠分期中NREMⅢ、REM在觀(guān)察組中百分比較基線(xiàn)增加，其在對(duì)照組較基線(xiàn)也有增加，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），2組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2組基線(xiàn)與治療6周后PSQI、SDS評(píng)分及睡眠參數(shù)比較 （±s）Table 2 Comparison of PSQI, SDS scores and sleep parameters between the two groups at baseline and 6 weeks after treatment （±s）

表2 2組基線(xiàn)與治療6周后PSQI、SDS評(píng)分及睡眠參數(shù)比較 （±s）Table 2 Comparison of PSQI, SDS scores and sleep parameters between the two groups at baseline and 6 weeks after treatment （±s）

①③比較②④比較參數(shù)t/χ2值P值t/χ2值P值PSQI評(píng)分SDS評(píng)分TST/min SOL/min SE/%NERMⅠ%NREMⅡ%NREMⅢ%REM%基線(xiàn)觀(guān)察組①（n=94）17.41±1.63 54.55±3.62 231.12±67.81 73.31±52.31 54.24±14.13 15.12±6.53 52.34±13.24 16.67±10.46 15.88±8.04對(duì)照組②（n=96）17.22±1.56 55.10±3.87 232.21±68.02 68.83±54.33 53.49±16.41 14.97±7.31 53.67±11.67 17.02±10.54 14.34±7.87 0.23 0.53 0.16 0.32 0.09 0.25 0.78 0.54 0.63 0.860 0.476 0.823 0.125 0.087 0.267 0.675 0.461 0.324治療6周后觀(guān)察組③（n=94）9.67±0.78 42.46±2.97 440.25±98.64 20.65±15.22 86.45±10.14 6.73±2.89 50.03±10.14 22.13±9.13 21.12±7.25對(duì)照組④（n=96）13.78±1.02 48.44±3.02 403.67±79.32 31.65±21.64 80.53±12.24 5.59±7.31 59.56±14.02 19.02±8.70 15.47±8.64 2.44 1.48 4.78 2.13 2.66 0.89-6.46 1.22 3.12 0.006 0.025 0.000 0.003 0.021 0.372 0.000 0.034 0.004 t/χ2值3.45 2.46 4.31 2.31 7.46 5.31 0.65 2.76 3.14 P值0.006 0.013 0.000 0.012 0.000 0.000 0.438 0.021 0.008 t/χ2值2.03 1.13 3.76 1.97 6.22 6.21 1.31 0.25 0.31 P值0.001 0.004 0.000 0.024 0.000 0.000 0.040 0.631 0.746

3 討論

臨床中慢性失眠癥患者大部分并發(fā)抑郁或焦慮，亦或兩者兼有，單純慢性失眠癥并不多見(jiàn)［25-27］。本研究中經(jīng)過(guò)6 周的治療，2 組患者PSQI、SDS 評(píng)分及PSG參數(shù)均明顯改善，提示eCBTI聯(lián)合阿戈美拉汀有較好的臨床效果。治療6 周后觀(guān)察組及對(duì)照組PSQI 評(píng)分均較基線(xiàn)降低，提示2 組原發(fā)性失眠患者的主觀(guān)失眠感受均得到改善，緩解了臨床癥狀，觀(guān)察組PSQI評(píng)分顯著低于對(duì)照組，表明在阿戈美拉汀治療的基礎(chǔ)上eCBTI 可進(jìn)一步改善患者的失眠感受。相較于基線(xiàn)，2 組SDS 評(píng)分均下降，表明阿戈美拉汀有很好的抗抑郁作用，觀(guān)察組相對(duì)于對(duì)照組下降更明顯，提示eCBTI在改善患者失眠癥狀的同時(shí)亦可緩解抑郁癥狀。

從PSG 數(shù)據(jù)可以看出，治療6 周后觀(guān)察組TST、SE、NREMⅢ、REM 較基線(xiàn)明顯提高，SOL、NREMI 較基線(xiàn)下降，提示觀(guān)察組患者睡眠時(shí)間延長(zhǎng)，增加的多為深度睡眠及REM 期睡眠，表明觀(guān)察組患者體力及精力恢復(fù)得更好，對(duì)增加睡眠的主觀(guān)感受更滿(mǎn)意。對(duì)照組TST、SE 較基線(xiàn)提高，NREMⅢ、REM 較基線(xiàn)無(wú)明顯變化，提示阿戈美拉汀改善睡眠增加的多為淺睡眠，患者睡眠時(shí)間雖有延長(zhǎng)，但患者對(duì)睡眠質(zhì)量滿(mǎn)意度欠佳。相較于對(duì)照組，觀(guān)察組TST、SE提高更明顯，NERMⅢ、REM 的占比提高，SOL 下降更明顯，表明eCBTI通過(guò)了解睡眠、睡眠限制、刺激控制以及增加睡眠動(dòng)力等調(diào)整人體睡眠節(jié)律，使患者睡眠節(jié)奏恢復(fù)成自然狀態(tài)，強(qiáng)化了治療效果，與已報(bào)道的CBTI 治療失眠的效果類(lèi)似，均表現(xiàn)出很好的治療效果［28-35］。值得注意的是，對(duì)照組患者經(jīng)過(guò)6周治療后TST、SE、SOL亦有所改善，表明規(guī)律的阿戈美拉汀治療對(duì)改善睡眠也有效果。

本研究證實(shí)eCBTI 可進(jìn)一步改善慢性失眠患者的睡眠結(jié)構(gòu)及失眠的主觀(guān)感受，eCBTI聯(lián)合阿戈美拉汀優(yōu)于單純的藥物治療。臨床中eCBTI相較于CBTI或團(tuán)隊(duì)認(rèn)知行為治療（group cognitive-behavioral therapy for insomnia，GCBTI）的可操作性更強(qiáng)，能更大限度地滿(mǎn)足臨床需求。盡管網(wǎng)絡(luò)CBTI 與面對(duì)面CBTI 效果相當(dāng)［36-42］，并有易操作、門(mén)檻低等優(yōu)點(diǎn)，但同樣具有依從性差、失訪(fǎng)率高等缺點(diǎn)［43-49］，這也將成為今后研究的重點(diǎn)。