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    基于5-羥色胺治療腸易激綜合征的中西醫(yī)研究進(jìn)展

    2022-04-02 10:21:06吳澎濘熊帥蔣曉涵張怡梁超陳敏
    中國全科醫(yī)學(xué) 2022年15期
    關(guān)鍵詞:中醫(yī)藥研究

    吳澎濘,熊帥,蔣曉涵,張怡,梁超,陳敏*

    腸易激綜合征(IBS)對患者生活質(zhì)量和社會功能有重大影響[1-2]。截至2021年,全球約11%人口的生活受到IBS的影響[3]。據(jù)估計(jì),中國每年與IBS相關(guān)的直接和間接成本高達(dá)1 238.3億元[4]。常規(guī)藥物治療不能改善較嚴(yán)重IBS患者的癥狀,尤其是心理及軀體共病[5],如何解決IBS成為當(dāng)代胃腸病研究的重點(diǎn)問題。近幾年,中醫(yī)藥如方劑痛瀉要方及其加減方、針灸、穴位貼敷或注射與耳穴貼壓等治療IBS的研究不斷增多,且顯示治療對IBS癥狀改善具有良好作用。關(guān)于中醫(yī)藥治療IBS機(jī)制方面的研究多著手于5-羥色胺(5-HT)信號通路的研究,故本文將中醫(yī)藥基于5-HT治療IBS的機(jī)制及效果綜述如下,為后續(xù)研究提供參考。

    1 5-HT調(diào)節(jié)IBS

    1.1 5-HT的合成、分布與作用發(fā)揮途徑 5-HT即血清素(serotonin),作為自體活性物質(zhì),約90%合成于腸嗜鉻細(xì)胞(ECs),作為神經(jīng)遞質(zhì),其主要分布于松果體和下丘腦,可參與痛覺、睡眠和體溫等生理功能的調(diào)節(jié)[6]。ECs分布于整個(gè)消化道黏膜,95% 5-HT來源于胃腸道,其余分布于中樞5-HT能神經(jīng)元[7]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT含量和功能異常可能與精神病和偏頭痛等多種疾病的發(fā)病有關(guān),但發(fā)病機(jī)制不在于神經(jīng)遞質(zhì)缺乏,而在于其受體數(shù)量及靈敏度是否足以正常結(jié)合并處理神經(jīng)遞質(zhì)。當(dāng)受體活性不足,信息無法傳遞,則游離神經(jīng)遞質(zhì)無法發(fā)揮作用。5-HT必須通過相應(yīng)受體的介導(dǎo)才能產(chǎn)生作用,其受體分型復(fù)雜,已發(fā)現(xiàn)7個(gè)亞家族14個(gè)亞型的5-HT受體,5-HT通過激動不同的受體亞型,可具有不同的藥理作用[6],因此5-HT受體是多種藥物的靶標(biāo),包括抗抑郁藥、抗精神病藥、抑制食欲藥、止吐藥、胃動力藥和抗偏頭痛藥。胃腸道存在5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT7 受體亞型[7],其中與IBS相關(guān)的受體亞型主要是5-HT3受體和5-HT4受體。

    1.2 5-HT通過腸-腦軸、應(yīng)激、內(nèi)臟超敏反應(yīng)和胃腸運(yùn)動調(diào)節(jié)IBS IBS的病理生理學(xué)機(jī)制尚不完全清楚,其已被證實(shí)的傳統(tǒng)機(jī)制包括腸-腦軸、應(yīng)激、內(nèi)臟超敏反應(yīng)和胃腸運(yùn)動改變[8]。腸-腦軸的作用是將腸道功能與情緒中心緊密聯(lián)系,該過程主要通過腦腸肽實(shí)現(xiàn)[9]。而5-HT是腦腸肽發(fā)揮作用所需的重要神經(jīng)遞質(zhì),與腹瀉型腸易激綜合征(IBS-D)發(fā)病密切相關(guān)。5-HT可調(diào)節(jié)腸道蠕動和分泌,影響腸道內(nèi)臟敏感性。當(dāng)中樞系統(tǒng)及胃腸道5-HT水平改變時(shí),可導(dǎo)致IBS-D內(nèi)臟高敏性[10],引起腸道動力紊亂。5-HT過量損傷迷走神經(jīng)調(diào)控功能會導(dǎo)致應(yīng)激強(qiáng)烈時(shí)腸道順應(yīng)性增加,腸蠕動增強(qiáng)[11];此外,當(dāng)5-HT的重?cái)z取環(huán)節(jié)發(fā)生異常,導(dǎo)致重?cái)z取5-HT降低后也會造成內(nèi)臟感覺異常[12]。綜合而言,5-HT信號通路通過腸-腦軸、改變腸道內(nèi)臟敏感性、應(yīng)激反應(yīng)及影響胃腸蠕動等多種機(jī)制,導(dǎo)致腹痛、腹瀉、便秘、腹脹等IBS臨床癥狀(5-HT作用途徑詳見圖1)。

    圖1 5-HT多途徑導(dǎo)致IBSFigure 1 5-HT leads to IBS in multiple pathways

    2 西醫(yī)基于5-HT治療IBS的現(xiàn)狀

    IBS的西醫(yī)一線治療包括瀉藥、抗腹瀉藥和抗痙攣藥等,但關(guān)于這些藥物的多數(shù)隨機(jī)對照試驗(yàn)比較陳舊,并且由于方法不理想和患者選擇不一致等因素,其療效不確定。盡管滲透性瀉藥和刺激性瀉藥可促進(jìn)慢性便秘患者腸道蠕動[13],但很少有在IBS中使用的證據(jù)[8],且對患者腹痛癥狀改善不明顯[14]。抗痙攣藥治療IBS-D比安慰劑有效,但不良反應(yīng)更多。

    二線藥物包括抗抑郁藥物、選擇性5-HT再攝取抑制劑、5-HT4受體激動劑、腸道分泌劑等。基于腸-腦軸使用二線抗抑郁藥物針對IBS腹瀉及疼痛癥狀有明顯緩解,但存在試驗(yàn)質(zhì)量低、不良事件發(fā)生率高等問題。5-HT4受體激動劑和腸道分泌劑均可加速胃腸道運(yùn)輸,從而用于治療便秘型腸易激綜合征(IBS-C),但也可能出現(xiàn)腹瀉等不良反應(yīng)。而選擇性5-HT再攝取抑制劑的療效證據(jù)不太令人信服[15]。

    5-HT3受體拮抗劑通過減緩胃腸道運(yùn)輸并降低內(nèi)臟超敏反應(yīng)、改變直腸順應(yīng)性等方式改善IBS-D整體癥狀及緩解腹痛、腹瀉等[16],但比安慰劑更易引起便秘[17-18]。5-HT3受體拮抗劑如阿洛司瓊主要適用于以腹瀉為主的女性嚴(yán)重IBS,對男性療效尚不確切[19]。大數(shù)5-HT受體拮抗劑、激動劑及5-HT再攝取抑制劑的隨機(jī)對照試驗(yàn)只進(jìn)行了12周,其長期療效未知??傮w來說,多數(shù)作用于5-HT的藥物可用于治療腹瀉或便秘,但緩解疼痛的臨床需求仍未得到滿足。心理療法在對照試驗(yàn)中顯示出良好療效,但在我國的應(yīng)用存在開展經(jīng)驗(yàn)不足、患者認(rèn)識不足、不適用于普通IBS患者治療等問題。

    3 中醫(yī)基于5-HT治療IBS的現(xiàn)狀

    中醫(yī)藥以辨證論治和整體觀作為指導(dǎo),在改善胃腸道癥狀和提高生活質(zhì)量方面具有獨(dú)特優(yōu)勢。IBS中的主要亞型是腹瀉型與便秘型,IBS-D屬于中醫(yī)“泄瀉”“腹痛”“腸郁”等范疇,肝郁脾虛是IBS-D的基本病機(jī)[20]。IBS-C屬于“便秘”范疇。腹瀉型中醫(yī)證型主要包括肝郁脾虛和脾胃虛弱,便秘型中醫(yī)證型主要為肝郁氣滯。中醫(yī)治療方式豐富,包括中醫(yī)湯劑、針灸、穴位埋線、穴位貼敷及耳穴壓丸等,通過5-HT信號通路的不同方面對IBS產(chǎn)生積極作用。

    3.1 中醫(yī)湯劑 內(nèi)臟高敏感性被認(rèn)為是IBS的核心發(fā)病機(jī)制,當(dāng)中樞系統(tǒng)及胃腸道5-HT水平改變時(shí),可導(dǎo)致IBS-D內(nèi)臟高敏感性[10]。研究發(fā)現(xiàn),肝郁脾虛證為IBS-D患者的主要證型。中醫(yī)認(rèn)為肝主疏泄,調(diào)暢氣機(jī),氣機(jī)升降失常,不通則痛,所以肝氣是否條達(dá)通暢與IBS-D患者疼痛發(fā)生密不可分[21]。痛瀉要方是針對肝郁脾虛泄瀉的著名方劑。研究證明,痛瀉要方及其加減方,如痛瀉安脾湯、腸安方加減等可能通過調(diào)節(jié)5-HT信號通路緩解IBS-D的內(nèi)臟高敏感狀態(tài),從而有效緩解IBS-D患者的腹痛、腹瀉和焦慮抑郁狀態(tài)[12,22-27]。對痛瀉要方進(jìn)行進(jìn)一步拆分后發(fā)現(xiàn),白芍、防風(fēng)是其降低血清5-HT的主要組分,其中防風(fēng)是痛瀉要方引經(jīng)藥,倍用防風(fēng)可降低大鼠下丘腦與結(jié)腸中的5-HT含量、5-HT3受體蛋白表達(dá)、P物質(zhì)(SP)含量,證明防風(fēng)具有降低內(nèi)臟敏感性、調(diào)控5-HT信號系統(tǒng)多靶點(diǎn)的效應(yīng)[28-29]。但動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果不能簡單推廣到人體,尚需更多嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)來驗(yàn)證痛瀉要方及其加減方、痛瀉要方不同藥物組分在IBS發(fā)病機(jī)制中的作用。

    基于5-HT治療IBS-C的研究較少,重點(diǎn)集中在調(diào)節(jié)5-HT水平對胃腸運(yùn)動的影響作用。動物實(shí)驗(yàn)表明加味柴芍六君顆??赡芡ㄟ^降低結(jié)腸組織中5-HT的表達(dá),改善腸道敏感性及動力異常,促進(jìn)IBS-C模型大鼠胃腸蠕動功能的恢復(fù)[30];基于健脾理氣法,采用由生白術(shù)、黃芪健脾加理氣藥炒枳實(shí)、檳榔、藿香、炒萊菔等組成的理氣通便合劑與莫沙必利相比,可降低IBS-C大鼠結(jié)腸及下丘腦組織5-HT、血管活性腸肽(VIP)表達(dá)水平,調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動及分泌功能,改善便秘癥狀[31];有研究認(rèn)為“濁毒內(nèi)蘊(yùn),腑氣不通”是IBS-C反復(fù)發(fā)作、難以治愈的關(guān)鍵問題,使用“通腑降濁”法能降低大鼠5-HT的過高表達(dá),同時(shí)提高5-HT3受體的過低表達(dá),通過調(diào)控5-HT系統(tǒng)改善腸道敏感性及腸道動力,其療效優(yōu)于西藥西沙必利片[32]。臨床試驗(yàn)也表明將六磨湯與馬來酸曲美布汀相結(jié)合,通過降低5-HT改善患者腹痛或腹部不適、腹脹、排便性狀,其效果優(yōu)于單用西藥[33]。此外,針對脾虛型IBS患者,四君子湯加減可同時(shí)降低5-HT3及5-HT4受體mRNA表達(dá)及炎癥指標(biāo),其臨床療效優(yōu)于對照組西藥馬來酸曲美布汀片[34]。

    3.2 中醫(yī)外治法 IBS的發(fā)病機(jī)制中胃腸道功能紊亂和心理因素起主導(dǎo)作用[35]。大量研究表明,針灸如電針能夠抑制5-HT在IBS-C大鼠腸道的異常表達(dá),增加結(jié)腸黏膜5-HT4受體表達(dá)[36],隔鹽灸、疏香灸、穴位埋線、貼敷等可通過5-HT信號系統(tǒng)調(diào)節(jié)胃腸道功能,對IBS-D和IBS-C均具有良好療效[37-41]。中醫(yī)上雖無關(guān)于IBS-C的記載,但中醫(yī)理論認(rèn)為,IBS-C與肝、脾、腎密切相關(guān),因情志傷肝,肝失疏泄,脾胃受制,氣機(jī)郁滯,致大腸傳導(dǎo)失司,糟粕內(nèi)停,故腹痛欲便不出。故IBS-C的常見證型為肝郁氣滯,治法以疏肝理氣、寬中排便為主。治療IBS-D和IBS-C的臨床研究雖在針灸方法的使用上略微存在差異,但二者在選經(jīng)上均多選為胃經(jīng)-任脈-脾經(jīng),腧穴以足三里-天樞的配伍最為常見[42]。有學(xué)者分析應(yīng)是天樞與足三里聯(lián)用可共奏通腑氣、調(diào)臟氣的作用[43]。IBS是一類精神心理性疾病,腸-腦軸的功能紊亂是導(dǎo)致該病的重要病理基礎(chǔ),而5-HT是參與腸-腦軸功能調(diào)節(jié)的重要神經(jīng)遞質(zhì)之一,與抑郁情志密切相關(guān)[12]。電針百會配足三里穴能夠調(diào)節(jié)腸-腦軸中5-HT水平的失調(diào),進(jìn)而減輕IBS模型大鼠的疼痛癥狀,使焦慮狀態(tài)得到改善[36]。疏香灸使用調(diào)理臟氣的藥物進(jìn)行治療,可調(diào)節(jié)腸-腦軸以改善患者腹痛、便秘等癥狀,還可減輕患者心理應(yīng)激程度[44]。

    中醫(yī)藥不僅直接調(diào)節(jié)血清、結(jié)腸及下丘腦組織中的5-HT水平,也可與腸道菌群的代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸(SCFAs)相互作用降低內(nèi)臟高敏感性及調(diào)節(jié)胃腸動力。IBS會導(dǎo)致患者腸道定植抗力下降,進(jìn)而發(fā)生腸道菌群失調(diào)并伴隨炎性因子水平與血清5-HT水平升高[45]。IBS患者SCFAs會出現(xiàn)異常,而SCFAs是調(diào)節(jié)腸道5-HT生成重要的影響因素。中醫(yī)藥可通過作用于腸道菌群改變SCFAs生成,進(jìn)而影響腸道5-HT的合成與釋放,降低內(nèi)臟高敏性,并誘發(fā)蠕動反射,從而增強(qiáng)結(jié)腸收縮,加快結(jié)腸傳輸速度[45]。陳璐等[46]采用調(diào)神健脾針法(取穴除了必選的足三里、天樞外,選取百會、印堂、三陰交等具有調(diào)神作用的穴位)治療IBS-D患者,發(fā)現(xiàn)其可能存在SCFAs吸收障礙,經(jīng)針刺治療后患者腸道菌群失調(diào)得到改善,腸道菌群多樣性增加,同時(shí)減少腸道菌群代謝產(chǎn)物SCFAs的含量。

    中醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體觀念,針?biāo)幉⒂?,?nèi)外并治。方藥、針灸與穴位貼敷聯(lián)合運(yùn)用更能達(dá)到協(xié)調(diào)陰陽、調(diào)節(jié)臟腑功能、刺激腸道蠕動的作用。研究表明,針刺配合隔鹽灸的治療方式可通過同時(shí)調(diào)節(jié)血清5-HT、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)水平緩解脾虛型IBS-D癥狀[38];此外,中藥內(nèi)服湯劑與穴位貼敷聯(lián)用治療IBS-D,可明顯改善患者腹部疼痛不適癥狀,提高胃腸功能,還可抑制不良情緒[47]。穴位貼敷及耳穴貼壓具有無創(chuàng)特點(diǎn),屬于治療各種慢性疾病外用療法。研究證明,穴位貼敷聯(lián)用耳穴貼壓可通過降低患者血清5-HT水平改善老年IBS-C,其臨床療效超過陽性藥物匹維溴銨[48]。眾多試驗(yàn)表明,辨證論治后的中醫(yī)藥聯(lián)合治療可通過調(diào)節(jié)血清5-HT水平系統(tǒng)性地改善IBS-D與IBS-C癥狀,可能是通過調(diào)節(jié)腸-腦軸、改善胃腸功能紊亂發(fā)揮作用,但具體機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

    4 結(jié)語

    中醫(yī)藥基于5-HT信號系統(tǒng)治療IBS方式主要包括湯劑、針灸、穴位貼敷及耳穴貼壓等,通過降低內(nèi)臟高敏感性、調(diào)節(jié)腦腸互動、胃腸運(yùn)動功能等途徑對IBS進(jìn)行治療,具有可聯(lián)合應(yīng)用、不良反應(yīng)少、安全性高等優(yōu)勢。

    盡管學(xué)者基于5-HT通路對中醫(yī)藥治療IBS進(jìn)行了一系列基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)與臨床試驗(yàn),但仍存在以下不足:(1)研究不均衡:IBS的中醫(yī)常見證型分為肝郁氣滯證、肝郁脾虛證和脾胃虛弱證等多種證型[49],但目前已有基于5-HT的中醫(yī)湯劑治療集中在肝郁脾虛導(dǎo)致的IBS-D,對脾胃虛弱型IBS-D及肝郁氣滯型IBS-C的研究相對較少,考慮原因?yàn)楦斡羝⑻撟C是臨床IBS-D最常見的證型,故研究相對集中;(2)陽性藥物缺乏:在改善腹痛、腹瀉、便秘等癥狀方面,對照藥物多選擇匹維溴銨、莫沙必利、馬來酸曲美布汀,針對5-HT通路的中醫(yī)藥臨床研究使用其他陽性藥物進(jìn)行對照較少,如5-HT受體拮抗劑阿洛司瓊、雷洛司瓊或5-HT受體激動劑、選擇性5-HT再攝取抑制劑,且存在部分試驗(yàn)未采取陽性對照的問題;(3)單一治療效果不明確:觀察組中多為在陽性西藥基礎(chǔ)上施加中醫(yī)治療,難以明確中醫(yī)藥部分對5-HT調(diào)控的效果;(4)試驗(yàn)設(shè)計(jì)缺陷、研究例數(shù)少,時(shí)間短、單中心:基于5-HT信號系統(tǒng)的IBS相關(guān)的動物實(shí)驗(yàn)存在模型難以病癥結(jié)合、設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、觀察指標(biāo)不規(guī)范、研究質(zhì)量偏低、標(biāo)準(zhǔn)單一等情況;而臨床試驗(yàn)無論中西醫(yī)治療,均存在樣本量小、研究療程短的問題,大多數(shù)隨機(jī)對照試驗(yàn)只進(jìn)行了12周,長期療效未知。尚未發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥基于5-HT信號系統(tǒng)治療IBS的大樣本、多中心、長期治療隨訪的觀察性比較研究。

    綜上,可增加中醫(yī)藥基于5-HT對脾胃虛弱型IBS-D及肝郁氣滯型IBS-C的研究;動物實(shí)驗(yàn)中將中醫(yī)證型的特征引入動物模型評價(jià);臨床試驗(yàn)開展更多與控制5-HT途徑相關(guān)的陽性藥物的比較研究;嚴(yán)格隨機(jī)對照試驗(yàn)有利于獲得確切療效的結(jié)論,但多無法適應(yīng)真實(shí)世界患者需求,故從比較醫(yī)學(xué)角度,開展隊(duì)列研究或橫斷面研究,開展多中心、大樣本的臨床實(shí)驗(yàn)是必要的。在創(chuàng)新性方面,可增加中醫(yī)藥影響5-HT1受體、5-HT3受體及5-HT4受體表達(dá)的研究,或?qū)⒒?-HT信號系統(tǒng)的療法與調(diào)節(jié)腸道菌群、心理治療等相結(jié)合,豐富中醫(yī)藥治療IBS方法的多樣性,以更好地指導(dǎo)臨床治療,提高IBS的療效。

    作者貢獻(xiàn):吳澎濘、陳敏提出文章寫作思路;熊帥進(jìn)行文獻(xiàn)/資料檢索、收集及撰寫中英文摘要;蔣曉涵進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理;吳澎濘撰寫論文主體;陳敏進(jìn)行論文修訂,對論文終稿進(jìn)行審校;張怡、梁超對文章整體負(fù)責(zé),監(jiān)督管理。

    本文無利益沖突。

    本文文獻(xiàn)檢索策略:

    以“腸易激綜合征”“5-羥色胺”“血清素”“痛瀉要方”“針刺”“中醫(yī)藥”為中文關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺;以“Irritable Bowel Syndrome”“Serotonin”“Traditional Chinese Medicine”“5-hydroxytryptamine”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed,檢索策略為主題詞加自由詞,檢索時(shí)間為建庫至2021年10月,主要納入與主題相關(guān)近5年的文獻(xiàn),側(cè)重基于5-羥色胺通路進(jìn)行的中醫(yī)藥治療研究。

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