• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    基于5-羥色胺治療腸易激綜合征的中西醫(yī)研究進(jìn)展

    2022-04-02 10:21:06吳澎濘熊帥蔣曉涵張怡梁超陳敏
    中國全科醫(yī)學(xué) 2022年15期
    關(guān)鍵詞:中醫(yī)藥研究

    吳澎濘,熊帥,蔣曉涵,張怡,梁超,陳敏*

    腸易激綜合征(IBS)對(duì)患者生活質(zhì)量和社會(huì)功能有重大影響[1-2]。截至2021年,全球約11%人口的生活受到IBS的影響[3]。據(jù)估計(jì),中國每年與IBS相關(guān)的直接和間接成本高達(dá)1 238.3億元[4]。常規(guī)藥物治療不能改善較嚴(yán)重IBS患者的癥狀,尤其是心理及軀體共病[5],如何解決IBS成為當(dāng)代胃腸病研究的重點(diǎn)問題。近幾年,中醫(yī)藥如方劑痛瀉要方及其加減方、針灸、穴位貼敷或注射與耳穴貼壓等治療IBS的研究不斷增多,且顯示治療對(duì)IBS癥狀改善具有良好作用。關(guān)于中醫(yī)藥治療IBS機(jī)制方面的研究多著手于5-羥色胺(5-HT)信號(hào)通路的研究,故本文將中醫(yī)藥基于5-HT治療IBS的機(jī)制及效果綜述如下,為后續(xù)研究提供參考。

    1 5-HT調(diào)節(jié)IBS

    1.1 5-HT的合成、分布與作用發(fā)揮途徑 5-HT即血清素(serotonin),作為自體活性物質(zhì),約90%合成于腸嗜鉻細(xì)胞(ECs),作為神經(jīng)遞質(zhì),其主要分布于松果體和下丘腦,可參與痛覺、睡眠和體溫等生理功能的調(diào)節(jié)[6]。ECs分布于整個(gè)消化道黏膜,95% 5-HT來源于胃腸道,其余分布于中樞5-HT能神經(jīng)元[7]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT含量和功能異常可能與精神病和偏頭痛等多種疾病的發(fā)病有關(guān),但發(fā)病機(jī)制不在于神經(jīng)遞質(zhì)缺乏,而在于其受體數(shù)量及靈敏度是否足以正常結(jié)合并處理神經(jīng)遞質(zhì)。當(dāng)受體活性不足,信息無法傳遞,則游離神經(jīng)遞質(zhì)無法發(fā)揮作用。5-HT必須通過相應(yīng)受體的介導(dǎo)才能產(chǎn)生作用,其受體分型復(fù)雜,已發(fā)現(xiàn)7個(gè)亞家族14個(gè)亞型的5-HT受體,5-HT通過激動(dòng)不同的受體亞型,可具有不同的藥理作用[6],因此5-HT受體是多種藥物的靶標(biāo),包括抗抑郁藥、抗精神病藥、抑制食欲藥、止吐藥、胃動(dòng)力藥和抗偏頭痛藥。胃腸道存在5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT7 受體亞型[7],其中與IBS相關(guān)的受體亞型主要是5-HT3受體和5-HT4受體。

    1.2 5-HT通過腸-腦軸、應(yīng)激、內(nèi)臟超敏反應(yīng)和胃腸運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)IBS IBS的病理生理學(xué)機(jī)制尚不完全清楚,其已被證實(shí)的傳統(tǒng)機(jī)制包括腸-腦軸、應(yīng)激、內(nèi)臟超敏反應(yīng)和胃腸運(yùn)動(dòng)改變[8]。腸-腦軸的作用是將腸道功能與情緒中心緊密聯(lián)系,該過程主要通過腦腸肽實(shí)現(xiàn)[9]。而5-HT是腦腸肽發(fā)揮作用所需的重要神經(jīng)遞質(zhì),與腹瀉型腸易激綜合征(IBS-D)發(fā)病密切相關(guān)。5-HT可調(diào)節(jié)腸道蠕動(dòng)和分泌,影響腸道內(nèi)臟敏感性。當(dāng)中樞系統(tǒng)及胃腸道5-HT水平改變時(shí),可導(dǎo)致IBS-D內(nèi)臟高敏性[10],引起腸道動(dòng)力紊亂。5-HT過量損傷迷走神經(jīng)調(diào)控功能會(huì)導(dǎo)致應(yīng)激強(qiáng)烈時(shí)腸道順應(yīng)性增加,腸蠕動(dòng)增強(qiáng)[11];此外,當(dāng)5-HT的重?cái)z取環(huán)節(jié)發(fā)生異常,導(dǎo)致重?cái)z取5-HT降低后也會(huì)造成內(nèi)臟感覺異常[12]。綜合而言,5-HT信號(hào)通路通過腸-腦軸、改變腸道內(nèi)臟敏感性、應(yīng)激反應(yīng)及影響胃腸蠕動(dòng)等多種機(jī)制,導(dǎo)致腹痛、腹瀉、便秘、腹脹等IBS臨床癥狀(5-HT作用途徑詳見圖1)。

    圖1 5-HT多途徑導(dǎo)致IBSFigure 1 5-HT leads to IBS in multiple pathways

    2 西醫(yī)基于5-HT治療IBS的現(xiàn)狀

    IBS的西醫(yī)一線治療包括瀉藥、抗腹瀉藥和抗痙攣藥等,但關(guān)于這些藥物的多數(shù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較陳舊,并且由于方法不理想和患者選擇不一致等因素,其療效不確定。盡管滲透性瀉藥和刺激性瀉藥可促進(jìn)慢性便秘患者腸道蠕動(dòng)[13],但很少有在IBS中使用的證據(jù)[8],且對(duì)患者腹痛癥狀改善不明顯[14]??汞d攣藥治療IBS-D比安慰劑有效,但不良反應(yīng)更多。

    二線藥物包括抗抑郁藥物、選擇性5-HT再攝取抑制劑、5-HT4受體激動(dòng)劑、腸道分泌劑等?;谀c-腦軸使用二線抗抑郁藥物針對(duì)IBS腹瀉及疼痛癥狀有明顯緩解,但存在試驗(yàn)質(zhì)量低、不良事件發(fā)生率高等問題。5-HT4受體激動(dòng)劑和腸道分泌劑均可加速胃腸道運(yùn)輸,從而用于治療便秘型腸易激綜合征(IBS-C),但也可能出現(xiàn)腹瀉等不良反應(yīng)。而選擇性5-HT再攝取抑制劑的療效證據(jù)不太令人信服[15]。

    5-HT3受體拮抗劑通過減緩胃腸道運(yùn)輸并降低內(nèi)臟超敏反應(yīng)、改變直腸順應(yīng)性等方式改善IBS-D整體癥狀及緩解腹痛、腹瀉等[16],但比安慰劑更易引起便秘[17-18]。5-HT3受體拮抗劑如阿洛司瓊主要適用于以腹瀉為主的女性嚴(yán)重IBS,對(duì)男性療效尚不確切[19]。大數(shù)5-HT受體拮抗劑、激動(dòng)劑及5-HT再攝取抑制劑的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)只進(jìn)行了12周,其長期療效未知??傮w來說,多數(shù)作用于5-HT的藥物可用于治療腹瀉或便秘,但緩解疼痛的臨床需求仍未得到滿足。心理療法在對(duì)照試驗(yàn)中顯示出良好療效,但在我國的應(yīng)用存在開展經(jīng)驗(yàn)不足、患者認(rèn)識(shí)不足、不適用于普通IBS患者治療等問題。

    3 中醫(yī)基于5-HT治療IBS的現(xiàn)狀

    中醫(yī)藥以辨證論治和整體觀作為指導(dǎo),在改善胃腸道癥狀和提高生活質(zhì)量方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。IBS中的主要亞型是腹瀉型與便秘型,IBS-D屬于中醫(yī)“泄瀉”“腹痛”“腸郁”等范疇,肝郁脾虛是IBS-D的基本病機(jī)[20]。IBS-C屬于“便秘”范疇。腹瀉型中醫(yī)證型主要包括肝郁脾虛和脾胃虛弱,便秘型中醫(yī)證型主要為肝郁氣滯。中醫(yī)治療方式豐富,包括中醫(yī)湯劑、針灸、穴位埋線、穴位貼敷及耳穴壓丸等,通過5-HT信號(hào)通路的不同方面對(duì)IBS產(chǎn)生積極作用。

    3.1 中醫(yī)湯劑 內(nèi)臟高敏感性被認(rèn)為是IBS的核心發(fā)病機(jī)制,當(dāng)中樞系統(tǒng)及胃腸道5-HT水平改變時(shí),可導(dǎo)致IBS-D內(nèi)臟高敏感性[10]。研究發(fā)現(xiàn),肝郁脾虛證為IBS-D患者的主要證型。中醫(yī)認(rèn)為肝主疏泄,調(diào)暢氣機(jī),氣機(jī)升降失常,不通則痛,所以肝氣是否條達(dá)通暢與IBS-D患者疼痛發(fā)生密不可分[21]。痛瀉要方是針對(duì)肝郁脾虛泄瀉的著名方劑。研究證明,痛瀉要方及其加減方,如痛瀉安脾湯、腸安方加減等可能通過調(diào)節(jié)5-HT信號(hào)通路緩解IBS-D的內(nèi)臟高敏感狀態(tài),從而有效緩解IBS-D患者的腹痛、腹瀉和焦慮抑郁狀態(tài)[12,22-27]。對(duì)痛瀉要方進(jìn)行進(jìn)一步拆分后發(fā)現(xiàn),白芍、防風(fēng)是其降低血清5-HT的主要組分,其中防風(fēng)是痛瀉要方引經(jīng)藥,倍用防風(fēng)可降低大鼠下丘腦與結(jié)腸中的5-HT含量、5-HT3受體蛋白表達(dá)、P物質(zhì)(SP)含量,證明防風(fēng)具有降低內(nèi)臟敏感性、調(diào)控5-HT信號(hào)系統(tǒng)多靶點(diǎn)的效應(yīng)[28-29]。但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果不能簡單推廣到人體,尚需更多嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)來驗(yàn)證痛瀉要方及其加減方、痛瀉要方不同藥物組分在IBS發(fā)病機(jī)制中的作用。

    基于5-HT治療IBS-C的研究較少,重點(diǎn)集中在調(diào)節(jié)5-HT水平對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)的影響作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明加味柴芍六君顆??赡芡ㄟ^降低結(jié)腸組織中5-HT的表達(dá),改善腸道敏感性及動(dòng)力異常,促進(jìn)IBS-C模型大鼠胃腸蠕動(dòng)功能的恢復(fù)[30];基于健脾理氣法,采用由生白術(shù)、黃芪健脾加理氣藥炒枳實(shí)、檳榔、藿香、炒萊菔等組成的理氣通便合劑與莫沙必利相比,可降低IBS-C大鼠結(jié)腸及下丘腦組織5-HT、血管活性腸肽(VIP)表達(dá)水平,調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)及分泌功能,改善便秘癥狀[31];有研究認(rèn)為“濁毒內(nèi)蘊(yùn),腑氣不通”是IBS-C反復(fù)發(fā)作、難以治愈的關(guān)鍵問題,使用“通腑降濁”法能降低大鼠5-HT的過高表達(dá),同時(shí)提高5-HT3受體的過低表達(dá),通過調(diào)控5-HT系統(tǒng)改善腸道敏感性及腸道動(dòng)力,其療效優(yōu)于西藥西沙必利片[32]。臨床試驗(yàn)也表明將六磨湯與馬來酸曲美布汀相結(jié)合,通過降低5-HT改善患者腹痛或腹部不適、腹脹、排便性狀,其效果優(yōu)于單用西藥[33]。此外,針對(duì)脾虛型IBS患者,四君子湯加減可同時(shí)降低5-HT3及5-HT4受體mRNA表達(dá)及炎癥指標(biāo),其臨床療效優(yōu)于對(duì)照組西藥馬來酸曲美布汀片[34]。

    3.2 中醫(yī)外治法 IBS的發(fā)病機(jī)制中胃腸道功能紊亂和心理因素起主導(dǎo)作用[35]。大量研究表明,針灸如電針能夠抑制5-HT在IBS-C大鼠腸道的異常表達(dá),增加結(jié)腸黏膜5-HT4受體表達(dá)[36],隔鹽灸、疏香灸、穴位埋線、貼敷等可通過5-HT信號(hào)系統(tǒng)調(diào)節(jié)胃腸道功能,對(duì)IBS-D和IBS-C均具有良好療效[37-41]。中醫(yī)上雖無關(guān)于IBS-C的記載,但中醫(yī)理論認(rèn)為,IBS-C與肝、脾、腎密切相關(guān),因情志傷肝,肝失疏泄,脾胃受制,氣機(jī)郁滯,致大腸傳導(dǎo)失司,糟粕內(nèi)停,故腹痛欲便不出。故IBS-C的常見證型為肝郁氣滯,治法以疏肝理氣、寬中排便為主。治療IBS-D和IBS-C的臨床研究雖在針灸方法的使用上略微存在差異,但二者在選經(jīng)上均多選為胃經(jīng)-任脈-脾經(jīng),腧穴以足三里-天樞的配伍最為常見[42]。有學(xué)者分析應(yīng)是天樞與足三里聯(lián)用可共奏通腑氣、調(diào)臟氣的作用[43]。IBS是一類精神心理性疾病,腸-腦軸的功能紊亂是導(dǎo)致該病的重要病理基礎(chǔ),而5-HT是參與腸-腦軸功能調(diào)節(jié)的重要神經(jīng)遞質(zhì)之一,與抑郁情志密切相關(guān)[12]。電針百會(huì)配足三里穴能夠調(diào)節(jié)腸-腦軸中5-HT水平的失調(diào),進(jìn)而減輕IBS模型大鼠的疼痛癥狀,使焦慮狀態(tài)得到改善[36]。疏香灸使用調(diào)理臟氣的藥物進(jìn)行治療,可調(diào)節(jié)腸-腦軸以改善患者腹痛、便秘等癥狀,還可減輕患者心理應(yīng)激程度[44]。

    中醫(yī)藥不僅直接調(diào)節(jié)血清、結(jié)腸及下丘腦組織中的5-HT水平,也可與腸道菌群的代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸(SCFAs)相互作用降低內(nèi)臟高敏感性及調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力。IBS會(huì)導(dǎo)致患者腸道定植抗力下降,進(jìn)而發(fā)生腸道菌群失調(diào)并伴隨炎性因子水平與血清5-HT水平升高[45]。IBS患者SCFAs會(huì)出現(xiàn)異常,而SCFAs是調(diào)節(jié)腸道5-HT生成重要的影響因素。中醫(yī)藥可通過作用于腸道菌群改變SCFAs生成,進(jìn)而影響腸道5-HT的合成與釋放,降低內(nèi)臟高敏性,并誘發(fā)蠕動(dòng)反射,從而增強(qiáng)結(jié)腸收縮,加快結(jié)腸傳輸速度[45]。陳璐等[46]采用調(diào)神健脾針法(取穴除了必選的足三里、天樞外,選取百會(huì)、印堂、三陰交等具有調(diào)神作用的穴位)治療IBS-D患者,發(fā)現(xiàn)其可能存在SCFAs吸收障礙,經(jīng)針刺治療后患者腸道菌群失調(diào)得到改善,腸道菌群多樣性增加,同時(shí)減少腸道菌群代謝產(chǎn)物SCFAs的含量。

    中醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體觀念,針?biāo)幉⒂?,?nèi)外并治。方藥、針灸與穴位貼敷聯(lián)合運(yùn)用更能達(dá)到協(xié)調(diào)陰陽、調(diào)節(jié)臟腑功能、刺激腸道蠕動(dòng)的作用。研究表明,針刺配合隔鹽灸的治療方式可通過同時(shí)調(diào)節(jié)血清5-HT、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)水平緩解脾虛型IBS-D癥狀[38];此外,中藥內(nèi)服湯劑與穴位貼敷聯(lián)用治療IBS-D,可明顯改善患者腹部疼痛不適癥狀,提高胃腸功能,還可抑制不良情緒[47]。穴位貼敷及耳穴貼壓具有無創(chuàng)特點(diǎn),屬于治療各種慢性疾病外用療法。研究證明,穴位貼敷聯(lián)用耳穴貼壓可通過降低患者血清5-HT水平改善老年IBS-C,其臨床療效超過陽性藥物匹維溴銨[48]。眾多試驗(yàn)表明,辨證論治后的中醫(yī)藥聯(lián)合治療可通過調(diào)節(jié)血清5-HT水平系統(tǒng)性地改善IBS-D與IBS-C癥狀,可能是通過調(diào)節(jié)腸-腦軸、改善胃腸功能紊亂發(fā)揮作用,但具體機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

    4 結(jié)語

    中醫(yī)藥基于5-HT信號(hào)系統(tǒng)治療IBS方式主要包括湯劑、針灸、穴位貼敷及耳穴貼壓等,通過降低內(nèi)臟高敏感性、調(diào)節(jié)腦腸互動(dòng)、胃腸運(yùn)動(dòng)功能等途徑對(duì)IBS進(jìn)行治療,具有可聯(lián)合應(yīng)用、不良反應(yīng)少、安全性高等優(yōu)勢(shì)。

    盡管學(xué)者基于5-HT通路對(duì)中醫(yī)藥治療IBS進(jìn)行了一系列基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)與臨床試驗(yàn),但仍存在以下不足:(1)研究不均衡:IBS的中醫(yī)常見證型分為肝郁氣滯證、肝郁脾虛證和脾胃虛弱證等多種證型[49],但目前已有基于5-HT的中醫(yī)湯劑治療集中在肝郁脾虛導(dǎo)致的IBS-D,對(duì)脾胃虛弱型IBS-D及肝郁氣滯型IBS-C的研究相對(duì)較少,考慮原因?yàn)楦斡羝⑻撟C是臨床IBS-D最常見的證型,故研究相對(duì)集中;(2)陽性藥物缺乏:在改善腹痛、腹瀉、便秘等癥狀方面,對(duì)照藥物多選擇匹維溴銨、莫沙必利、馬來酸曲美布汀,針對(duì)5-HT通路的中醫(yī)藥臨床研究使用其他陽性藥物進(jìn)行對(duì)照較少,如5-HT受體拮抗劑阿洛司瓊、雷洛司瓊或5-HT受體激動(dòng)劑、選擇性5-HT再攝取抑制劑,且存在部分試驗(yàn)未采取陽性對(duì)照的問題;(3)單一治療效果不明確:觀察組中多為在陽性西藥基礎(chǔ)上施加中醫(yī)治療,難以明確中醫(yī)藥部分對(duì)5-HT調(diào)控的效果;(4)試驗(yàn)設(shè)計(jì)缺陷、研究例數(shù)少,時(shí)間短、單中心:基于5-HT信號(hào)系統(tǒng)的IBS相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)存在模型難以病癥結(jié)合、設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、觀察指標(biāo)不規(guī)范、研究質(zhì)量偏低、標(biāo)準(zhǔn)單一等情況;而臨床試驗(yàn)無論中西醫(yī)治療,均存在樣本量小、研究療程短的問題,大多數(shù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)只進(jìn)行了12周,長期療效未知。尚未發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥基于5-HT信號(hào)系統(tǒng)治療IBS的大樣本、多中心、長期治療隨訪的觀察性比較研究。

    綜上,可增加中醫(yī)藥基于5-HT對(duì)脾胃虛弱型IBS-D及肝郁氣滯型IBS-C的研究;動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中將中醫(yī)證型的特征引入動(dòng)物模型評(píng)價(jià);臨床試驗(yàn)開展更多與控制5-HT途徑相關(guān)的陽性藥物的比較研究;嚴(yán)格隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)有利于獲得確切療效的結(jié)論,但多無法適應(yīng)真實(shí)世界患者需求,故從比較醫(yī)學(xué)角度,開展隊(duì)列研究或橫斷面研究,開展多中心、大樣本的臨床實(shí)驗(yàn)是必要的。在創(chuàng)新性方面,可增加中醫(yī)藥影響5-HT1受體、5-HT3受體及5-HT4受體表達(dá)的研究,或?qū)⒒?-HT信號(hào)系統(tǒng)的療法與調(diào)節(jié)腸道菌群、心理治療等相結(jié)合,豐富中醫(yī)藥治療IBS方法的多樣性,以更好地指導(dǎo)臨床治療,提高IBS的療效。

    作者貢獻(xiàn):吳澎濘、陳敏提出文章寫作思路;熊帥進(jìn)行文獻(xiàn)/資料檢索、收集及撰寫中英文摘要;蔣曉涵進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理;吳澎濘撰寫論文主體;陳敏進(jìn)行論文修訂,對(duì)論文終稿進(jìn)行審校;張怡、梁超對(duì)文章整體負(fù)責(zé),監(jiān)督管理。

    本文無利益沖突。

    本文文獻(xiàn)檢索策略:

    以“腸易激綜合征”“5-羥色胺”“血清素”“痛瀉要方”“針刺”“中醫(yī)藥”為中文關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái);以“Irritable Bowel Syndrome”“Serotonin”“Traditional Chinese Medicine”“5-hydroxytryptamine”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed,檢索策略為主題詞加自由詞,檢索時(shí)間為建庫至2021年10月,主要納入與主題相關(guān)近5年的文獻(xiàn),側(cè)重基于5-羥色胺通路進(jìn)行的中醫(yī)藥治療研究。

    猜你喜歡
    中醫(yī)藥研究
    FMS與YBT相關(guān)性的實(shí)證研究
    2020年國內(nèi)翻譯研究述評(píng)
    遼代千人邑研究述論
    中醫(yī)藥在惡性腫瘤防治中的應(yīng)用
    中醫(yī)藥在治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用
    重視中醫(yī)藥發(fā)展,發(fā)揮中醫(yī)藥作用
    兩會(huì)聚焦:中醫(yī)藥戰(zhàn)“疫”收獲何種啟示
    視錯(cuò)覺在平面設(shè)計(jì)中的應(yīng)用與研究
    科技傳播(2019年22期)2020-01-14 03:06:54
    EMA伺服控制系統(tǒng)研究
    從《中醫(yī)藥法》看直銷
    久久欧美精品欧美久久欧美| 99热精品在线国产| 黄片wwwwww| 精品人妻1区二区| 国产男靠女视频免费网站| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 少妇的逼好多水| 欧美在线一区亚洲| 亚洲人成伊人成综合网2020| 亚洲人成网站高清观看| 国内精品一区二区在线观看| 日本与韩国留学比较| 免费高清视频大片| 久久久久国内视频| 免费黄网站久久成人精品| 赤兔流量卡办理| 欧美三级亚洲精品| 99久久精品热视频| 91久久精品国产一区二区成人| 亚洲欧美激情综合另类| 赤兔流量卡办理| 麻豆久久精品国产亚洲av| 国产高清激情床上av| 中文字幕熟女人妻在线| 我要看日韩黄色一级片| 欧美色视频一区免费| 最近在线观看免费完整版| 亚洲欧美精品综合久久99| 色综合婷婷激情| 国产精品一区二区性色av| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 色精品久久人妻99蜜桃| 极品教师在线视频| 免费看光身美女| 亚洲 国产 在线| 长腿黑丝高跟| 一本一本综合久久| 免费观看精品视频网站| 身体一侧抽搐| 哪里可以看免费的av片| 久久久国产成人免费| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 亚洲最大成人中文| 少妇丰满av| 狠狠狠狠99中文字幕| 久久99热6这里只有精品| 午夜视频国产福利| 精品人妻1区二区| 变态另类丝袜制服| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 白带黄色成豆腐渣| 国产一区二区在线观看日韩| 日韩欧美免费精品| 亚洲人成伊人成综合网2020| 国产在线男女| 亚洲精品亚洲一区二区| 久久久精品欧美日韩精品| 在线免费观看不下载黄p国产 | 亚洲欧美日韩无卡精品| 校园人妻丝袜中文字幕| 老司机福利观看| 免费看光身美女| 久久国产乱子免费精品| 久久久久久久精品吃奶| 内地一区二区视频在线| 国语自产精品视频在线第100页| 日韩中字成人| 免费搜索国产男女视频| 日韩欧美国产在线观看| 日本-黄色视频高清免费观看| 久久精品国产清高在天天线| 高清毛片免费观看视频网站| 久久久久久久亚洲中文字幕| ponron亚洲| 99在线人妻在线中文字幕| 欧美色视频一区免费| 国产探花在线观看一区二区| 日本免费一区二区三区高清不卡| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 亚洲欧美激情综合另类| 国产探花极品一区二区| 3wmmmm亚洲av在线观看| 欧美黑人巨大hd| 色尼玛亚洲综合影院| 国产乱人伦免费视频| 午夜a级毛片| 亚洲黑人精品在线| av黄色大香蕉| 日本-黄色视频高清免费观看| 国产精品免费一区二区三区在线| 国产精品嫩草影院av在线观看 | 一区福利在线观看| 春色校园在线视频观看| 成人欧美大片| 人人妻人人澡欧美一区二区| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 久99久视频精品免费| av专区在线播放| 嫩草影视91久久| 国产一区二区激情短视频| 无人区码免费观看不卡| 国产探花极品一区二区| 99久久精品热视频| 1024手机看黄色片| 18+在线观看网站| 大型黄色视频在线免费观看| 免费观看人在逋| 国产单亲对白刺激| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 国产高清激情床上av| 最后的刺客免费高清国语| 在线播放国产精品三级| 在线天堂最新版资源| 欧美黑人欧美精品刺激| 99热6这里只有精品| 国产伦精品一区二区三区四那| 久久久久久九九精品二区国产| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 欧美丝袜亚洲另类 | 99国产精品一区二区蜜桃av| 最近最新中文字幕大全电影3| 在线观看66精品国产| 国产私拍福利视频在线观看| 成人性生交大片免费视频hd| 91狼人影院| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 国产男人的电影天堂91| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 久久热精品热| 一个人看视频在线观看www免费| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 一a级毛片在线观看| 久久久久久久精品吃奶| 亚洲av成人精品一区久久| 国产高清视频在线播放一区| 免费看美女性在线毛片视频| 精品久久久久久久久久久久久| 亚洲电影在线观看av| 亚洲av成人av| 成年人黄色毛片网站| 最新在线观看一区二区三区| 两人在一起打扑克的视频| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 色综合婷婷激情| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 久久精品人妻少妇| 午夜a级毛片| 国产精品免费一区二区三区在线| 一级毛片久久久久久久久女| 日韩高清综合在线| 桃色一区二区三区在线观看| av在线老鸭窝| 欧美+日韩+精品| 成人av一区二区三区在线看| eeuss影院久久| 亚洲精品国产成人久久av| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 韩国av在线不卡| 国产 一区 欧美 日韩| 亚洲,欧美,日韩| 国产高清视频在线播放一区| www.色视频.com| 五月玫瑰六月丁香| 观看美女的网站| 成年人黄色毛片网站| 99久国产av精品| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 99视频精品全部免费 在线| 亚洲国产精品sss在线观看| 变态另类丝袜制服| 性色avwww在线观看| 亚洲成a人片在线一区二区| 亚洲成a人片在线一区二区| 国产在视频线在精品| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 亚洲av第一区精品v没综合| 国产成人av教育| 亚洲天堂国产精品一区在线| 伊人久久精品亚洲午夜| 成人国产一区最新在线观看| 婷婷六月久久综合丁香| 免费大片18禁| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 天堂影院成人在线观看| 日本熟妇午夜| 国产精品综合久久久久久久免费| 黄色女人牲交| 岛国在线免费视频观看| 国产视频内射| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 永久网站在线| 国产伦精品一区二区三区视频9| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 能在线免费观看的黄片| 国产大屁股一区二区在线视频| 欧美激情国产日韩精品一区| 亚洲国产高清在线一区二区三| 悠悠久久av| 久久久久久久久大av| а√天堂www在线а√下载| 国产成人av教育| 可以在线观看毛片的网站| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 91av网一区二区| 俄罗斯特黄特色一大片| 久99久视频精品免费| 欧美极品一区二区三区四区| 亚洲中文日韩欧美视频| 全区人妻精品视频| 在线观看美女被高潮喷水网站| 日韩欧美国产在线观看| 亚洲欧美日韩无卡精品| 麻豆国产av国片精品| 日本熟妇午夜| 欧美一区二区国产精品久久精品| 三级毛片av免费| 级片在线观看| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 成人毛片a级毛片在线播放| 制服丝袜大香蕉在线| 99热这里只有是精品50| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 婷婷色综合大香蕉| bbb黄色大片| 亚洲国产精品合色在线| a级毛片免费高清观看在线播放| 干丝袜人妻中文字幕| 色综合婷婷激情| 国内揄拍国产精品人妻在线| 免费搜索国产男女视频| 日韩亚洲欧美综合| 校园春色视频在线观看| 日日夜夜操网爽| 全区人妻精品视频| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 夜夜爽天天搞| 成人二区视频| 老司机深夜福利视频在线观看| 国产一区二区三区av在线 | 亚洲真实伦在线观看| 91久久精品国产一区二区三区| bbb黄色大片| 日韩欧美在线乱码| 精华霜和精华液先用哪个| 欧美日韩乱码在线| 成人二区视频| 色综合色国产| 99热网站在线观看| 亚洲欧美清纯卡通| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 波多野结衣巨乳人妻| 欧美最新免费一区二区三区| 久久久久久伊人网av| 国产亚洲精品久久久com| 精品一区二区三区av网在线观看| av在线蜜桃| 亚洲性夜色夜夜综合| 色视频www国产| 日韩国内少妇激情av| 午夜a级毛片| a在线观看视频网站| 精品久久久噜噜| 国产精品亚洲一级av第二区| 国产精品免费一区二区三区在线| 一本一本综合久久| 真人做人爱边吃奶动态| 国产一区二区三区av在线 | 精品一区二区三区视频在线观看免费| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 在线免费十八禁| 看黄色毛片网站| 日韩欧美国产一区二区入口| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 在线免费观看不下载黄p国产 | 国产精品日韩av在线免费观看| 成人av在线播放网站| 国产亚洲精品av在线| ponron亚洲| 露出奶头的视频| 老司机午夜福利在线观看视频| 国产免费男女视频| 搡老岳熟女国产| 观看美女的网站| 国产精品久久电影中文字幕| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 波多野结衣高清作品| 熟女人妻精品中文字幕| 中文字幕av在线有码专区| 2021天堂中文幕一二区在线观| 午夜亚洲福利在线播放| 欧美丝袜亚洲另类 | 中文字幕熟女人妻在线| 最新在线观看一区二区三区| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 男女视频在线观看网站免费| 99久久成人亚洲精品观看| 成年女人看的毛片在线观看| 十八禁网站免费在线| 可以在线观看的亚洲视频| 国产伦精品一区二区三区四那| 日韩人妻高清精品专区| 久久久久久大精品| 在线看三级毛片| 老司机深夜福利视频在线观看| 日韩中字成人| 国产精品久久视频播放| 精品久久久久久久久久免费视频| 午夜福利高清视频| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 午夜福利成人在线免费观看| 网址你懂的国产日韩在线| 免费电影在线观看免费观看| 一区二区三区免费毛片| 久久国产精品人妻蜜桃| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 亚洲av成人av| 99热这里只有是精品在线观看| 国产探花极品一区二区| 男人舔女人下体高潮全视频| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 最好的美女福利视频网| 国产男人的电影天堂91| 乱系列少妇在线播放| 亚洲精品456在线播放app | 欧美日韩精品成人综合77777| 深爱激情五月婷婷| 别揉我奶头 嗯啊视频| 亚洲,欧美,日韩| 97碰自拍视频| 日韩欧美三级三区| 亚洲成人久久爱视频| 国产久久久一区二区三区| 不卡视频在线观看欧美| 精品久久久久久,| 欧美日韩乱码在线| 成年免费大片在线观看| 欧美潮喷喷水| 国产熟女欧美一区二区| 99热网站在线观看| 国产亚洲av嫩草精品影院| 成人国产综合亚洲| 亚洲av第一区精品v没综合| 亚洲中文日韩欧美视频| 国产精品三级大全| 看片在线看免费视频| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 免费看日本二区| 免费看a级黄色片| 简卡轻食公司| 成人毛片a级毛片在线播放| 成年人黄色毛片网站| 国产视频一区二区在线看| 日韩av在线大香蕉| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 亚洲av熟女| 特级一级黄色大片| 我要搜黄色片| 中国美白少妇内射xxxbb| 色综合站精品国产| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 色综合亚洲欧美另类图片| 婷婷丁香在线五月| 一区福利在线观看| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 日日啪夜夜撸| 免费在线观看成人毛片| 午夜福利在线在线| 国产单亲对白刺激| 五月伊人婷婷丁香| 日本黄色片子视频| av天堂在线播放| 免费在线观看成人毛片| av在线观看视频网站免费| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 在线观看av片永久免费下载| 亚洲成人久久爱视频| 三级国产精品欧美在线观看| 男插女下体视频免费在线播放| 波野结衣二区三区在线| 一本久久中文字幕| 亚洲电影在线观看av| 久久久久九九精品影院| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 国产在线男女| 床上黄色一级片| 啦啦啦韩国在线观看视频| 亚洲自偷自拍三级| 国产av麻豆久久久久久久| 国产精品人妻久久久影院| 久久久精品大字幕| 色哟哟·www| 成人美女网站在线观看视频| 免费高清视频大片| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 啦啦啦韩国在线观看视频| 国产成人福利小说| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 88av欧美| 国产欧美日韩精品一区二区| 欧美一区二区国产精品久久精品| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 一个人免费在线观看电影| 久久久久免费精品人妻一区二区| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 日韩在线高清观看一区二区三区 | 日韩大尺度精品在线看网址| АⅤ资源中文在线天堂| 国产伦精品一区二区三区四那| 色综合站精品国产| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 床上黄色一级片| 日韩欧美在线乱码| 九九热线精品视视频播放| 亚洲美女搞黄在线观看 | 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 欧美成人免费av一区二区三区| 日本与韩国留学比较| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 少妇人妻一区二区三区视频| 欧美成人免费av一区二区三区| www日本黄色视频网| 亚洲精品456在线播放app | 亚洲三级黄色毛片| 国产精品日韩av在线免费观看| 日韩在线高清观看一区二区三区 | 黄色丝袜av网址大全| 99久久中文字幕三级久久日本| 中文字幕久久专区| 变态另类丝袜制服| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 两人在一起打扑克的视频| 亚洲欧美日韩无卡精品| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 久久久久久伊人网av| 亚洲人成网站高清观看| 久久久久久国产a免费观看| 波多野结衣巨乳人妻| 黄色视频,在线免费观看| 一个人看视频在线观看www免费| 成人午夜高清在线视频| 免费av不卡在线播放| 国产亚洲精品久久久com| 一进一出抽搐gif免费好疼| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 欧美日本亚洲视频在线播放| 午夜福利成人在线免费观看| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 欧美黑人巨大hd| 国产成人av教育| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 我要搜黄色片| 中文字幕久久专区| 日韩中字成人| 日韩 亚洲 欧美在线| 小说图片视频综合网站| 制服丝袜大香蕉在线| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 欧美日本亚洲视频在线播放| av女优亚洲男人天堂| 国产精品1区2区在线观看.| 免费看美女性在线毛片视频| 精品一区二区三区av网在线观看| 最新中文字幕久久久久| 又爽又黄a免费视频| 波多野结衣高清作品| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 偷拍熟女少妇极品色| 亚洲av五月六月丁香网| 久久国内精品自在自线图片| 亚洲专区中文字幕在线| 色av中文字幕| 我的女老师完整版在线观看| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 很黄的视频免费| 精品久久久久久,| 九九爱精品视频在线观看| 88av欧美| 中文资源天堂在线| 亚洲黑人精品在线| 成年女人看的毛片在线观看| 国内精品久久久久久久电影| 日韩中字成人| 亚洲人成网站高清观看| 国产精品爽爽va在线观看网站| 亚洲,欧美,日韩| 最近最新免费中文字幕在线| 一区二区三区高清视频在线| 国产视频内射| 国产伦精品一区二区三区视频9| 啦啦啦韩国在线观看视频| 亚洲最大成人av| 婷婷亚洲欧美| 国产精华一区二区三区| 欧美+亚洲+日韩+国产| 极品教师在线视频| 亚洲av免费在线观看| 成人一区二区视频在线观看| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 一级黄色大片毛片| 精品人妻熟女av久视频| 3wmmmm亚洲av在线观看| 联通29元200g的流量卡| 校园人妻丝袜中文字幕| 成人特级黄色片久久久久久久| 一级黄片播放器| 成人三级黄色视频| 亚洲天堂国产精品一区在线| 日韩强制内射视频| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 99久久精品国产国产毛片| 日日啪夜夜撸| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 亚洲av美国av| 免费人成在线观看视频色| 91在线精品国自产拍蜜月| 国产视频一区二区在线看| 国产成人av教育| 国产伦精品一区二区三区视频9| 欧美一级a爱片免费观看看| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 国语自产精品视频在线第100页| 午夜精品在线福利| 日韩欧美精品v在线| 国产综合懂色| 亚洲最大成人av| 国产高清不卡午夜福利| 国产成人av教育| www日本黄色视频网| 亚洲av成人精品一区久久| 日韩欧美免费精品| 精品不卡国产一区二区三区| 国产成人av教育| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 中文字幕久久专区| 免费人成视频x8x8入口观看| 国产高清视频在线播放一区| 免费看av在线观看网站| 亚洲精品色激情综合| 欧美日韩国产亚洲二区| 午夜老司机福利剧场| 亚洲 国产 在线| 午夜福利成人在线免费观看| 亚洲熟妇熟女久久| 免费无遮挡裸体视频| 国产淫片久久久久久久久| 五月伊人婷婷丁香| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 69av精品久久久久久| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 国产一区二区亚洲精品在线观看| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 免费观看的影片在线观看| 精品人妻1区二区| 亚洲图色成人| 色综合站精品国产| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 成人性生交大片免费视频hd| 日韩中字成人| 美女被艹到高潮喷水动态| 亚洲av熟女| 久久久久久九九精品二区国产| 免费av毛片视频| 99久久精品一区二区三区| 天美传媒精品一区二区| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 又爽又黄无遮挡网站| 亚洲av.av天堂| 久久久久免费精品人妻一区二区| 久久九九热精品免费| av在线观看视频网站免费| 老女人水多毛片| 日本免费a在线| 久久精品91蜜桃| 精品日产1卡2卡| 国产精品,欧美在线| 国产成人一区二区在线| 欧美色视频一区免费| 一级a爱片免费观看的视频| 中文字幕久久专区| 亚洲精品影视一区二区三区av| 久久热精品热| 国产大屁股一区二区在线视频| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 999久久久精品免费观看国产| 老司机午夜福利在线观看视频| АⅤ资源中文在线天堂| 日韩精品中文字幕看吧| 国产麻豆成人av免费视频| avwww免费| 人人妻人人看人人澡| 99riav亚洲国产免费| 亚洲美女黄片视频| 老司机福利观看| 久久精品国产清高在天天线| 国产综合懂色| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 久久人妻av系列| 97超视频在线观看视频| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 亚洲av.av天堂| 精品久久久久久久久久免费视频| 深夜精品福利| 亚洲人成网站高清观看| 九色成人免费人妻av| 十八禁国产超污无遮挡网站| 男女下面进入的视频免费午夜| 国产精品永久免费网站| 国产免费av片在线观看野外av| 午夜精品一区二区三区免费看| 久久久久久大精品|