基于5-羥色胺治療腸易激綜合征的中西醫(yī)研究進(jìn)展

吳澎濘，熊帥，蔣曉涵，張怡，梁超，陳敏*

腸易激綜合征（IBS）對(duì)患者生活質(zhì)量和社會(huì)功能有重大影響[1-2]。截至2021年，全球約11%人口的生活受到IBS的影響[3]。據(jù)估計(jì)，中國每年與IBS相關(guān)的直接和間接成本高達(dá)1 238.3億元[4]。常規(guī)藥物治療不能改善較嚴(yán)重IBS患者的癥狀，尤其是心理及軀體共病[5]，如何解決IBS成為當(dāng)代胃腸病研究的重點(diǎn)問題。近幾年，中醫(yī)藥如方劑痛瀉要方及其加減方、針灸、穴位貼敷或注射與耳穴貼壓等治療IBS的研究不斷增多，且顯示治療對(duì)IBS癥狀改善具有良好作用。關(guān)于中醫(yī)藥治療IBS機(jī)制方面的研究多著手于5-羥色胺（5-HT）信號(hào)通路的研究，故本文將中醫(yī)藥基于5-HT治療IBS的機(jī)制及效果綜述如下，為后續(xù)研究提供參考。

1 5-HT調(diào)節(jié)IBS

1.1 5-HT的合成、分布與作用發(fā)揮途徑 5-HT即血清素（serotonin），作為自體活性物質(zhì)，約90%合成于腸嗜鉻細(xì)胞（ECs），作為神經(jīng)遞質(zhì)，其主要分布于松果體和下丘腦，可參與痛覺、睡眠和體溫等生理功能的調(diào)節(jié)[6]。ECs分布于整個(gè)消化道黏膜，95% 5-HT來源于胃腸道，其余分布于中樞5-HT能神經(jīng)元[7]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT含量和功能異常可能與精神病和偏頭痛等多種疾病的發(fā)病有關(guān)，但發(fā)病機(jī)制不在于神經(jīng)遞質(zhì)缺乏，而在于其受體數(shù)量及靈敏度是否足以正常結(jié)合并處理神經(jīng)遞質(zhì)。當(dāng)受體活性不足，信息無法傳遞，則游離神經(jīng)遞質(zhì)無法發(fā)揮作用。5-HT必須通過相應(yīng)受體的介導(dǎo)才能產(chǎn)生作用，其受體分型復(fù)雜，已發(fā)現(xiàn)7個(gè)亞家族14個(gè)亞型的5-HT受體，5-HT通過激動(dòng)不同的受體亞型，可具有不同的藥理作用[6]，因此5-HT受體是多種藥物的靶標(biāo)，包括抗抑郁藥、抗精神病藥、抑制食欲藥、止吐藥、胃動(dòng)力藥和抗偏頭痛藥。胃腸道存在5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT7 受體亞型[7]，其中與IBS相關(guān)的受體亞型主要是5-HT3受體和5-HT4受體。

1.2 5-HT通過腸-腦軸、應(yīng)激、內(nèi)臟超敏反應(yīng)和胃腸運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)IBS IBS的病理生理學(xué)機(jī)制尚不完全清楚，其已被證實(shí)的傳統(tǒng)機(jī)制包括腸-腦軸、應(yīng)激、內(nèi)臟超敏反應(yīng)和胃腸運(yùn)動(dòng)改變[8]。腸-腦軸的作用是將腸道功能與情緒中心緊密聯(lián)系，該過程主要通過腦腸肽實(shí)現(xiàn)[9]。而5-HT是腦腸肽發(fā)揮作用所需的重要神經(jīng)遞質(zhì)，與腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）發(fā)病密切相關(guān)。5-HT可調(diào)節(jié)腸道蠕動(dòng)和分泌，影響腸道內(nèi)臟敏感性。當(dāng)中樞系統(tǒng)及胃腸道5-HT水平改變時(shí)，可導(dǎo)致IBS-D內(nèi)臟高敏性[10]，引起腸道動(dòng)力紊亂。5-HT過量損傷迷走神經(jīng)調(diào)控功能會(huì)導(dǎo)致應(yīng)激強(qiáng)烈時(shí)腸道順應(yīng)性增加，腸蠕動(dòng)增強(qiáng)[11]；此外，當(dāng)5-HT的重?cái)z取環(huán)節(jié)發(fā)生異常，導(dǎo)致重?cái)z取5-HT降低后也會(huì)造成內(nèi)臟感覺異常[12]。綜合而言，5-HT信號(hào)通路通過腸-腦軸、改變腸道內(nèi)臟敏感性、應(yīng)激反應(yīng)及影響胃腸蠕動(dòng)等多種機(jī)制，導(dǎo)致腹痛、腹瀉、便秘、腹脹等IBS臨床癥狀（5-HT作用途徑詳見圖1）。

圖1 5-HT多途徑導(dǎo)致IBSFigure 1 5-HT leads to IBS in multiple pathways

2 西醫(yī)基于5-HT治療IBS的現(xiàn)狀

IBS的西醫(yī)一線治療包括瀉藥、抗腹瀉藥和抗痙攣藥等，但關(guān)于這些藥物的多數(shù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較陳舊，并且由于方法不理想和患者選擇不一致等因素，其療效不確定。盡管滲透性瀉藥和刺激性瀉藥可促進(jìn)慢性便秘患者腸道蠕動(dòng)[13]，但很少有在IBS中使用的證據(jù)[8]，且對(duì)患者腹痛癥狀改善不明顯[14]?？汞d攣藥治療IBS-D比安慰劑有效，但不良反應(yīng)更多。

二線藥物包括抗抑郁藥物、選擇性5-HT再攝取抑制劑、5-HT4受體激動(dòng)劑、腸道分泌劑等?；谀c-腦軸使用二線抗抑郁藥物針對(duì)IBS腹瀉及疼痛癥狀有明顯緩解，但存在試驗(yàn)質(zhì)量低、不良事件發(fā)生率高等問題。5-HT4受體激動(dòng)劑和腸道分泌劑均可加速胃腸道運(yùn)輸，從而用于治療便秘型腸易激綜合征（IBS-C），但也可能出現(xiàn)腹瀉等不良反應(yīng)。而選擇性5-HT再攝取抑制劑的療效證據(jù)不太令人信服[15]。

5-HT3受體拮抗劑通過減緩胃腸道運(yùn)輸并降低內(nèi)臟超敏反應(yīng)、改變直腸順應(yīng)性等方式改善IBS-D整體癥狀及緩解腹痛、腹瀉等[16]，但比安慰劑更易引起便秘[17-18]。5-HT3受體拮抗劑如阿洛司瓊主要適用于以腹瀉為主的女性嚴(yán)重IBS，對(duì)男性療效尚不確切[19]。大數(shù)5-HT受體拮抗劑、激動(dòng)劑及5-HT再攝取抑制劑的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)只進(jìn)行了12周，其長期療效未知?？傮w來說，多數(shù)作用于5-HT的藥物可用于治療腹瀉或便秘，但緩解疼痛的臨床需求仍未得到滿足。心理療法在對(duì)照試驗(yàn)中顯示出良好療效，但在我國的應(yīng)用存在開展經(jīng)驗(yàn)不足、患者認(rèn)識(shí)不足、不適用于普通IBS患者治療等問題。

3 中醫(yī)基于5-HT治療IBS的現(xiàn)狀

中醫(yī)藥以辨證論治和整體觀作為指導(dǎo)，在改善胃腸道癥狀和提高生活質(zhì)量方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。IBS中的主要亞型是腹瀉型與便秘型，IBS-D屬于中醫(yī)“泄瀉”“腹痛”“腸郁”等范疇，肝郁脾虛是IBS-D的基本病機(jī)[20]。IBS-C屬于“便秘”范疇。腹瀉型中醫(yī)證型主要包括肝郁脾虛和脾胃虛弱，便秘型中醫(yī)證型主要為肝郁氣滯。中醫(yī)治療方式豐富，包括中醫(yī)湯劑、針灸、穴位埋線、穴位貼敷及耳穴壓丸等，通過5-HT信號(hào)通路的不同方面對(duì)IBS產(chǎn)生積極作用。

3.1 中醫(yī)湯劑 內(nèi)臟高敏感性被認(rèn)為是IBS的核心發(fā)病機(jī)制，當(dāng)中樞系統(tǒng)及胃腸道5-HT水平改變時(shí)，可導(dǎo)致IBS-D內(nèi)臟高敏感性[10]。研究發(fā)現(xiàn)，肝郁脾虛證為IBS-D患者的主要證型。中醫(yī)認(rèn)為肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，氣機(jī)升降失常，不通則痛，所以肝氣是否條達(dá)通暢與IBS-D患者疼痛發(fā)生密不可分[21]。痛瀉要方是針對(duì)肝郁脾虛泄瀉的著名方劑。研究證明，痛瀉要方及其加減方，如痛瀉安脾湯、腸安方加減等可能通過調(diào)節(jié)5-HT信號(hào)通路緩解IBS-D的內(nèi)臟高敏感狀態(tài)，從而有效緩解IBS-D患者的腹痛、腹瀉和焦慮抑郁狀態(tài)[12，22-27]。對(duì)痛瀉要方進(jìn)行進(jìn)一步拆分后發(fā)現(xiàn)，白芍、防風(fēng)是其降低血清5-HT的主要組分，其中防風(fēng)是痛瀉要方引經(jīng)藥，倍用防風(fēng)可降低大鼠下丘腦與結(jié)腸中的5-HT含量、5-HT3受體蛋白表達(dá)、P物質(zhì)（SP）含量，證明防風(fēng)具有降低內(nèi)臟敏感性、調(diào)控5-HT信號(hào)系統(tǒng)多靶點(diǎn)的效應(yīng)[28-29]。但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果不能簡單推廣到人體，尚需更多嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)來驗(yàn)證痛瀉要方及其加減方、痛瀉要方不同藥物組分在IBS發(fā)病機(jī)制中的作用。

基于5-HT治療IBS-C的研究較少，重點(diǎn)集中在調(diào)節(jié)5-HT水平對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)的影響作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明加味柴芍六君顆?？赡芡ㄟ^降低結(jié)腸組織中5-HT的表達(dá)，改善腸道敏感性及動(dòng)力異常，促進(jìn)IBS-C模型大鼠胃腸蠕動(dòng)功能的恢復(fù)[30]；基于健脾理氣法，采用由生白術(shù)、黃芪健脾加理氣藥炒枳實(shí)、檳榔、藿香、炒萊菔等組成的理氣通便合劑與莫沙必利相比，可降低IBS-C大鼠結(jié)腸及下丘腦組織5-HT、血管活性腸肽（VIP）表達(dá)水平，調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)及分泌功能，改善便秘癥狀[31]；有研究認(rèn)為“濁毒內(nèi)蘊(yùn)，腑氣不通”是IBS-C反復(fù)發(fā)作、難以治愈的關(guān)鍵問題，使用“通腑降濁”法能降低大鼠5-HT的過高表達(dá)，同時(shí)提高5-HT3受體的過低表達(dá)，通過調(diào)控5-HT系統(tǒng)改善腸道敏感性及腸道動(dòng)力，其療效優(yōu)于西藥西沙必利片[32]。臨床試驗(yàn)也表明將六磨湯與馬來酸曲美布汀相結(jié)合，通過降低5-HT改善患者腹痛或腹部不適、腹脹、排便性狀，其效果優(yōu)于單用西藥[33]。此外，針對(duì)脾虛型IBS患者，四君子湯加減可同時(shí)降低5-HT3及5-HT4受體mRNA表達(dá)及炎癥指標(biāo)，其臨床療效優(yōu)于對(duì)照組西藥馬來酸曲美布汀片[34]。

3.2 中醫(yī)外治法 IBS的發(fā)病機(jī)制中胃腸道功能紊亂和心理因素起主導(dǎo)作用[35]。大量研究表明，針灸如電針能夠抑制5-HT在IBS-C大鼠腸道的異常表達(dá)，增加結(jié)腸黏膜5-HT4受體表達(dá)[36]，隔鹽灸、疏香灸、穴位埋線、貼敷等可通過5-HT信號(hào)系統(tǒng)調(diào)節(jié)胃腸道功能，對(duì)IBS-D和IBS-C均具有良好療效[37-41]。中醫(yī)上雖無關(guān)于IBS-C的記載，但中醫(yī)理論認(rèn)為，IBS-C與肝、脾、腎密切相關(guān)，因情志傷肝，肝失疏泄，脾胃受制，氣機(jī)郁滯，致大腸傳導(dǎo)失司，糟粕內(nèi)停，故腹痛欲便不出。故IBS-C的常見證型為肝郁氣滯，治法以疏肝理氣、寬中排便為主。治療IBS-D和IBS-C的臨床研究雖在針灸方法的使用上略微存在差異，但二者在選經(jīng)上均多選為胃經(jīng)-任脈-脾經(jīng)，腧穴以足三里-天樞的配伍最為常見[42]。有學(xué)者分析應(yīng)是天樞與足三里聯(lián)用可共奏通腑氣、調(diào)臟氣的作用[43]。IBS是一類精神心理性疾病，腸-腦軸的功能紊亂是導(dǎo)致該病的重要病理基礎(chǔ)，而5-HT是參與腸-腦軸功能調(diào)節(jié)的重要神經(jīng)遞質(zhì)之一，與抑郁情志密切相關(guān)[12]。電針百會(huì)配足三里穴能夠調(diào)節(jié)腸-腦軸中5-HT水平的失調(diào)，進(jìn)而減輕IBS模型大鼠的疼痛癥狀，使焦慮狀態(tài)得到改善[36]。疏香灸使用調(diào)理臟氣的藥物進(jìn)行治療，可調(diào)節(jié)腸-腦軸以改善患者腹痛、便秘等癥狀，還可減輕患者心理應(yīng)激程度[44]。

中醫(yī)藥不僅直接調(diào)節(jié)血清、結(jié)腸及下丘腦組織中的5-HT水平，也可與腸道菌群的代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸（SCFAs）相互作用降低內(nèi)臟高敏感性及調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力。IBS會(huì)導(dǎo)致患者腸道定植抗力下降，進(jìn)而發(fā)生腸道菌群失調(diào)并伴隨炎性因子水平與血清5-HT水平升高[45]。IBS患者SCFAs會(huì)出現(xiàn)異常，而SCFAs是調(diào)節(jié)腸道5-HT生成重要的影響因素。中醫(yī)藥可通過作用于腸道菌群改變SCFAs生成，進(jìn)而影響腸道5-HT的合成與釋放，降低內(nèi)臟高敏性，并誘發(fā)蠕動(dòng)反射，從而增強(qiáng)結(jié)腸收縮，加快結(jié)腸傳輸速度[45]。陳璐等[46]采用調(diào)神健脾針法（取穴除了必選的足三里、天樞外，選取百會(huì)、印堂、三陰交等具有調(diào)神作用的穴位）治療IBS-D患者，發(fā)現(xiàn)其可能存在SCFAs吸收障礙，經(jīng)針刺治療后患者腸道菌群失調(diào)得到改善，腸道菌群多樣性增加，同時(shí)減少腸道菌群代謝產(chǎn)物SCFAs的含量。

中醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體觀念，針?biāo)幉⒂?，?nèi)外并治。方藥、針灸與穴位貼敷聯(lián)合運(yùn)用更能達(dá)到協(xié)調(diào)陰陽、調(diào)節(jié)臟腑功能、刺激腸道蠕動(dòng)的作用。研究表明，針刺配合隔鹽灸的治療方式可通過同時(shí)調(diào)節(jié)血清5-HT、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）水平緩解脾虛型IBS-D癥狀[38]；此外，中藥內(nèi)服湯劑與穴位貼敷聯(lián)用治療IBS-D，可明顯改善患者腹部疼痛不適癥狀，提高胃腸功能，還可抑制不良情緒[47]。穴位貼敷及耳穴貼壓具有無創(chuàng)特點(diǎn)，屬于治療各種慢性疾病外用療法。研究證明，穴位貼敷聯(lián)用耳穴貼壓可通過降低患者血清5-HT水平改善老年IBS-C，其臨床療效超過陽性藥物匹維溴銨[48]。眾多試驗(yàn)表明，辨證論治后的中醫(yī)藥聯(lián)合治療可通過調(diào)節(jié)血清5-HT水平系統(tǒng)性地改善IBS-D與IBS-C癥狀，可能是通過調(diào)節(jié)腸-腦軸、改善胃腸功能紊亂發(fā)揮作用，但具體機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

4 結(jié)語

中醫(yī)藥基于5-HT信號(hào)系統(tǒng)治療IBS方式主要包括湯劑、針灸、穴位貼敷及耳穴貼壓等，通過降低內(nèi)臟高敏感性、調(diào)節(jié)腦腸互動(dòng)、胃腸運(yùn)動(dòng)功能等途徑對(duì)IBS進(jìn)行治療，具有可聯(lián)合應(yīng)用、不良反應(yīng)少、安全性高等優(yōu)勢(shì)。

盡管學(xué)者基于5-HT通路對(duì)中醫(yī)藥治療IBS進(jìn)行了一系列基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)與臨床試驗(yàn)，但仍存在以下不足：（1）研究不均衡：IBS的中醫(yī)常見證型分為肝郁氣滯證、肝郁脾虛證和脾胃虛弱證等多種證型[49]，但目前已有基于5-HT的中醫(yī)湯劑治療集中在肝郁脾虛導(dǎo)致的IBS-D，對(duì)脾胃虛弱型IBS-D及肝郁氣滯型IBS-C的研究相對(duì)較少，考慮原因?yàn)楦斡羝⑻撟C是臨床IBS-D最常見的證型，故研究相對(duì)集中；（2）陽性藥物缺乏：在改善腹痛、腹瀉、便秘等癥狀方面，對(duì)照藥物多選擇匹維溴銨、莫沙必利、馬來酸曲美布汀，針對(duì)5-HT通路的中醫(yī)藥臨床研究使用其他陽性藥物進(jìn)行對(duì)照較少，如5-HT受體拮抗劑阿洛司瓊、雷洛司瓊或5-HT受體激動(dòng)劑、選擇性5-HT再攝取抑制劑，且存在部分試驗(yàn)未采取陽性對(duì)照的問題；（3）單一治療效果不明確：觀察組中多為在陽性西藥基礎(chǔ)上施加中醫(yī)治療，難以明確中醫(yī)藥部分對(duì)5-HT調(diào)控的效果；（4）試驗(yàn)設(shè)計(jì)缺陷、研究例數(shù)少，時(shí)間短、單中心：基于5-HT信號(hào)系統(tǒng)的IBS相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)存在模型難以病癥結(jié)合、設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、觀察指標(biāo)不規(guī)范、研究質(zhì)量偏低、標(biāo)準(zhǔn)單一等情況；而臨床試驗(yàn)無論中西醫(yī)治療，均存在樣本量小、研究療程短的問題，大多數(shù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)只進(jìn)行了12周，長期療效未知。尚未發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥基于5-HT信號(hào)系統(tǒng)治療IBS的大樣本、多中心、長期治療隨訪的觀察性比較研究。

綜上，可增加中醫(yī)藥基于5-HT對(duì)脾胃虛弱型IBS-D及肝郁氣滯型IBS-C的研究；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中將中醫(yī)證型的特征引入動(dòng)物模型評(píng)價(jià)；臨床試驗(yàn)開展更多與控制5-HT途徑相關(guān)的陽性藥物的比較研究；嚴(yán)格隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)有利于獲得確切療效的結(jié)論，但多無法適應(yīng)真實(shí)世界患者需求，故從比較醫(yī)學(xué)角度，開展隊(duì)列研究或橫斷面研究，開展多中心、大樣本的臨床實(shí)驗(yàn)是必要的。在創(chuàng)新性方面，可增加中醫(yī)藥影響5-HT1受體、5-HT3受體及5-HT4受體表達(dá)的研究，或?qū)⒒?-HT信號(hào)系統(tǒng)的療法與調(diào)節(jié)腸道菌群、心理治療等相結(jié)合，豐富中醫(yī)藥治療IBS方法的多樣性，以更好地指導(dǎo)臨床治療，提高IBS的療效。

作者貢獻(xiàn)：吳澎濘、陳敏提出文章寫作思路；熊帥進(jìn)行文獻(xiàn)/資料檢索、收集及撰寫中英文摘要；蔣曉涵進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理；吳澎濘撰寫論文主體；陳敏進(jìn)行論文修訂，對(duì)論文終稿進(jìn)行審校；張怡、梁超對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

以“腸易激綜合征”“5-羥色胺”“血清素”“痛瀉要方”“針刺”“中醫(yī)藥”為中文關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)；以“Irritable Bowel Syndrome”“Serotonin”“Traditional Chinese Medicine”“5-hydroxytryptamine”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed，檢索策略為主題詞加自由詞，檢索時(shí)間為建庫至2021年10月，主要納入與主題相關(guān)近5年的文獻(xiàn)，側(cè)重基于5-羥色胺通路進(jìn)行的中醫(yī)藥治療研究。