急性缺血性腦卒中患者溶栓后早期應(yīng)用替羅非班的療效分析

閆慶寶 邵琦 杜慶 張海東 李慶峰 惠凱

【摘要】 目的：探討阿替普酶靜脈溶栓后早期應(yīng)用替羅非班治療急性缺血性腦卒中（AIS）患者的效果。方法：選2019年11月-2020年11月于大慶龍南醫(yī)院接受治療的AIS患者90例，收集其臨床資料開(kāi)展本研究。AIS患者均接受靜脈阿替普酶溶栓治療，依據(jù)溶栓后替羅非班用藥時(shí)間的差異分組，各45例。對(duì)照組在溶栓后7～12 h啟用替羅非班，研究組在溶栓后2～7 h啟用替羅非班。對(duì)比兩組臨床療效、不同時(shí)間點(diǎn)NIHSS評(píng)分、預(yù)后（mRS評(píng)分）、日常生活能力與運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分以及不良事件發(fā)生情況。結(jié)果：研究組治療有效率高于對(duì)照組（P<0.05）;溶栓前及溶栓后2 h時(shí)，兩組NIHSS評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;在替羅非班治療完畢及溶栓后1周時(shí)研究組NIHSS評(píng)分均明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。溶栓前兩組患者的mRS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后3個(gè)月兩組mRS評(píng)分均較溶栓前下降，研究組mRS評(píng)分低于對(duì)照組（P<0.05）。治療前兩組患者日常生活能力與運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后3個(gè)月，兩組日常生活能力與運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分均較治療前改善，且研究組日常生活能力與運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分均高于對(duì)照組（P<0.05）。研究組患者再閉塞、癥狀性顱內(nèi)出血、非癥狀性顱內(nèi)出血、其他部位出血的總發(fā)生率為6.7%，低于對(duì)照組的24.4%（P<0.05）。結(jié)論：對(duì)AIS患者使用阿替普酶靜脈溶栓后，實(shí)施早期（溶栓后2～7 h）應(yīng)用替羅非班治療，可促進(jìn)臨床療效提升，改善神經(jīng)功能缺損程度，提升患者日常生活能力與運(yùn)動(dòng)功能，降低兩組不良事件發(fā)生情況，值得應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 阿替普酶靜脈溶栓 早期應(yīng)用 替羅非班 急性缺血性腦卒中

Efficacy of Early Application of Tirofiban in Patients with Acute Ischemic Stroke after Thrombolysis/YAN Qingbao， SHAO Qi， DU Qing， ZHANG Haidong， LI Qingfeng， HUI Kai. //Medical Innovation of China， 2022， 19（06）： 00-005

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of early application of Tirofiban in the treatment of acute ischemic stroke （AIS） after intravenous thrombolysis with Alteplase. Method： A total of 90 patients with AIS admitted to Daqing Longnan Hospital from November 2019 to November 2020 were selected and their clinical data were collected to carry out this study. All patients with AIS received intravenous Alteplase thrombolytic therapy， and were divided into two groups according to the difference of Tirofiban administration time after thrombolysis， 45 cases in each group. The control group was given Tirofiban 7-12 hours after thrombolysis， and the study group was given Tirofiban 2-7 hours after thrombolysis. The clinical efficacy， NIHSS scores at different time points， prognosis （mRS score）， ability of daily living and motor function scores and adverse events of the two groups were compared. Result： The effective rate of the study group was higher than that of the control group （P<0.05）; there were no significant differences in NIHSS scores between the two groups before and 2 hours after thrombolysis （P>0.05）; NIHSS scores in the study group were significantly lower than those in the control group after Tirofiban treatment and 1 week after thrombolysis （P<0.05）. There was no significant difference in mRS scores between the two groups before thrombolysis （P>0.05）; mRS scores of the two groups decreased 3 months after treatment compared with those before thrombolysis， and the mRS scores of the study group was lower than that of the control group （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in activities of daily living and motor function scores between the two groups （P>0.05）; 3 months after treatment， the activities of daily living and motor function scores of the two groups were improved compared with those before treatment， and the scores of activities of daily living and motor function of the study group were higher than those of the control group （P<0.05）. The total incidence of re occlusion， symptomatic intracranial hemorrhage， asymptomatic intracranial hemorrhage and other parts of hemorrhage in the study group was 6.7%， which was lower than 24.4% in the control group （P<0.05）. Conclusion： For patients with AIS after intravenous thrombolysis with Alteplase， early application of Tirofiban （2-7 hours after thrombolysis） can promote the clinical efficacy， improve the degree of neurological deficit， improve the ability of daily living and motor function of patients， and reduce the occurrence of adverse events in the two groups， which is worthy of application.gzslib202204031050

[Key words] Intravenous thrombolysis with Alteplase Early application Tirofiban Acute ischemic stroke

First-authors address： Daqing Longnan Hospital， Heilongjiang Province， Daqing 163000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.06.001

腦血管疾病是對(duì)中老年人群健康及生命安全帶來(lái)威脅的主要病癥之一，給患者及其家庭、社會(huì)造成沉重的負(fù)擔(dān)[1]。急性缺血性腦卒中屬于腦血管疾病的主要類型，該病主要是腦動(dòng)脈發(fā)生閉塞，導(dǎo)致腦組織血氧缺失所引發(fā)，表現(xiàn)出發(fā)病率高、致殘率高、致死率高的特點(diǎn)。急性缺血性腦卒中的臨床治療主要目的是疏通血管、恢復(fù)灌注，使缺血帶來(lái)的一系列臨床癥狀得到明顯改善。目前臨床較為常用的血管再通治療方式多為溶栓治療，給予患者重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓越早治療，療效就越顯著。但是研究數(shù)據(jù)顯示，由于溶栓治療具有嚴(yán)格時(shí)間窗限制，因此多數(shù)患者就診時(shí)已經(jīng)錯(cuò)過(guò)最佳時(shí)機(jī)[2]。阿替普酶（rt-PA）屬于重組組織型纖溶酶原激活劑的一種，和血栓中的纖維蛋白原能夠形成復(fù)合體，溶栓效果顯著，而且阿替普酶靜脈溶栓治療是臨床急性缺血性腦卒中的首選方法。當(dāng)前臨床多給予rt-PA溶栓治療，雖然當(dāng)前醫(yī)療藥物在不斷研究進(jìn)步，已將溶栓時(shí)間延長(zhǎng)，但因溶栓藥物治療效果有限，致使患者發(fā)生腦損傷及血小板活化。相關(guān)研究表明，rt-PA溶栓治療后約11.8%的患者可能發(fā)生惡化，其中約有超過(guò)80%患者會(huì)再閉塞，且70%的患者會(huì)在溶栓24 h內(nèi)出現(xiàn)再閉塞[3]。但臨床指南不推薦在溶栓24 h內(nèi)給予阿司匹林等藥物，阿司匹林會(huì)對(duì)血小板進(jìn)行長(zhǎng)期抑制及非選擇性抑制，故不宜溶栓早期應(yīng)用，因此尋求更為安全的抗血小板聚集藥物極為關(guān)鍵[4]。中國(guó)卒中學(xué)會(huì)在2019年指出：對(duì)于發(fā)病時(shí)間處于溶栓時(shí)間窗內(nèi)的急性缺血性卒中患者，使用替羅非班作為靜脈溶栓的輔助治療較為合理[5]。替羅非班是一種非肽類、強(qiáng)選擇性、可逆性的小分子血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，通過(guò)抑制血小板聚集阻斷血小板生成，能顯著改善患者靜脈溶栓后的血流水平，增加血液灌注，降低不良事件發(fā)生率，改善腦神經(jīng)缺損。張幼林等[6]發(fā)現(xiàn)rt-PA會(huì)顯著提高癥狀性出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，增加由于出血轉(zhuǎn)化導(dǎo)致的急性期（7 d內(nèi)）病死率，所以即便在靜脈溶栓時(shí)間窗內(nèi)，出于對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的顧慮也會(huì)制約rt-PA的應(yīng)用，對(duì)此本研究針對(duì)急性缺血性腦卒中患者在阿替普酶靜脈溶栓后早期應(yīng)用替羅非班治療，并將其療效進(jìn)行以下探究?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選2019年11月-2020年11月于大慶龍南醫(yī)院接受治療的急性缺血性腦卒中患者90例，收集其臨床資料開(kāi)展本研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～80歲;（2）符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》，確診為急性缺血性腦卒中，且符合靜脈溶栓標(biāo)準(zhǔn);（3）患者均伴有神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）溶栓中及溶栓后出現(xiàn)病情加重查頭顱CT出血者或明顯低密度改變者;（2）需血管介入治療者;（3）有嚴(yán)重凝血功能異常、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈瘤等高危出血風(fēng)險(xiǎn)者，經(jīng)研究判定不宜參加此研究者;（4）存在凝血障礙、血小板異常（血小板減少或增多）等病史者;（5）有過(guò)敏史及對(duì)該研究使用藥物過(guò)敏者;（6）心源性栓塞及不明原因性腦梗死?；颊呔邮莒o脈阿替普酶溶栓治療，依據(jù)溶栓后替羅非班用藥時(shí)間的差異分組。本研究患者或其家屬表示悉知，并簽署知情同意書(shū)，此次研究經(jīng)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 方法 兩組患者入院后均緊急接受注射用阿替普酶（生產(chǎn)廠家：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)S20110052，規(guī)格：50 mg/支）靜脈溶栓治療。阿替普酶根據(jù)患者體重給藥，即0.9 mg/kg，最大不超過(guò)90 mg，總量的10%先從靜脈推入，剩余劑量在隨后60 min持續(xù)靜脈滴注[7-8]。對(duì)照組：阿替普酶溶栓后7～12 h啟用鹽酸替羅非班注射液（生產(chǎn)廠家：魯南貝特制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20090328，規(guī)格：50 mL︰12.5 mg）治療。方法：給予替羅非班劑量0.4 μg/（kg·min）持續(xù)靜脈泵入30 min，后靜脈泵入0.1 μg/（kg·min）維持至替羅非班用藥24 h。24 h后給藥阿司匹林（生產(chǎn)廠家：四川太平洋藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H51021475，規(guī)格：0.5 g），口服，劑量0.1 g/次，1次/d。研究組：阿替普酶溶栓后2～7 h啟用替羅非班治療，給藥劑量、方法同對(duì)照組。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）治療后3個(gè)月對(duì)比兩組臨床療效，療效參照《中國(guó)腦血管疾病防治指南》進(jìn)行評(píng)價(jià)，依據(jù)神經(jīng)功能缺損狀況，基本治愈：神經(jīng)功能缺損得分下降不少于90%，癥狀體征完全消失;顯著進(jìn)步：患病癥狀明顯改善，神經(jīng)功能缺損評(píng)分下降46%～89%;好轉(zhuǎn)：癥狀有所改善，神經(jīng)功能缺損評(píng)分下降18%～45%;無(wú)效：臨床癥狀無(wú)改變甚至加重，神經(jīng)功能缺損評(píng)分下降≤17%或升高。有效=基本治愈+顯著進(jìn)步+好轉(zhuǎn)。（2）對(duì)比兩組患者不同治療時(shí)間點(diǎn)的神經(jīng)功能缺損狀況，神經(jīng)功能缺損程度通過(guò)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS）評(píng)價(jià)。分別在患者溶栓前、溶栓后2 h、替羅非班治療完畢及溶栓后1周進(jìn)行NIHSS評(píng)分測(cè)評(píng)。此量表滿分42分，患者得分?jǐn)?shù)越低神經(jīng)功能改善越顯著。（3）對(duì)比兩組預(yù)后，通過(guò)改良Rankin量表（mRS）評(píng)價(jià)，于患者治療前及治療3個(gè)月進(jìn)行mRS評(píng)分測(cè)評(píng)。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為0～

5分，得分越高患者殘疾程度越嚴(yán)重，生活能力越差。（4）對(duì)比治療后3個(gè)月兩組患者日常生活能力與運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分，運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分量表（FMA）評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)功能，量表指標(biāo)包含上肢、下肢共50條目，每條計(jì)0～2分，0～100分，得分越高表示運(yùn)動(dòng)功能越強(qiáng)。日常生活能力通過(guò)ADL量表評(píng)測(cè)，指標(biāo)包括進(jìn)餐、沐浴、洗漱、穿脫衣物、大小便、上下樓梯等方面，總分100分，得分越高患者日常生活能力越強(qiáng)。（5）對(duì)比兩組不良事件發(fā)生情況，統(tǒng)計(jì)患者治療后再閉塞、癥狀性顱內(nèi)出血、非癥狀性顱內(nèi)出血、其他部位出血的發(fā)生狀況。gzslib202204031050

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 18.0進(jìn)行分析，其中計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用（x±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.05提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料對(duì)比 對(duì)照組患者45例，男26例，女19例;年齡37～66歲，平均（53.6±2.1）歲;前循環(huán)梗死者23例，后循環(huán)梗死者22例;發(fā)病至就診時(shí)間1～4.5h，平均（2.8±0.3）h。研究組患者45例，男25例，女20例;年齡35～68歲，平均（53.9±2.3）歲;前循環(huán)梗死者21例，后循環(huán)梗死者24例;發(fā)病至就診時(shí)間1～4h，平均（2.7±0.2）h。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效對(duì)比 研究組治療有效率高于對(duì)照組（字2=4.444，P<0.05=0.035），見(jiàn)表1。

2.3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)NIHSS評(píng)分對(duì)比 溶栓前及溶栓后2 h，兩組NIHSS評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;在替羅非班治療完畢及溶栓后1周時(shí)，研究組NIHSS評(píng)分均明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組預(yù)后情況對(duì)比 溶栓前兩組患者的mRS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后3個(gè)月兩組mRS評(píng)分均較溶栓前下降，研究組mRS評(píng)分低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 兩組日常生活能力與運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分對(duì)比 治療前兩組患者日常生活能力與運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組日常生活能力與運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分均較治療前改善，研究組日常生活能力與運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分均高于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.6 兩組不良事件發(fā)生情況對(duì)比 研究組患者再閉塞、癥狀性顱內(nèi)出血、非癥狀性顱內(nèi)出血、其他部位出血的總發(fā)生率為6.7%，低于對(duì)照組的24.4%（字2=5.414，P=0.020），見(jiàn)表5。

3 討論

早期靜脈溶栓干預(yù)是當(dāng)前臨床急性缺血性腦卒中治療的有效手段，經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓后，雖可將閉塞的血管快速開(kāi)通，但臨床上再通率不高，主要是靜脈溶栓后會(huì)有血栓遺留，以及存在的內(nèi)皮破損等均會(huì)使再通的血管發(fā)生二次閉塞，所以有效提升療效，降低再閉塞率，已成為當(dāng)前臨床亟待解決的難題[9]。多數(shù)狀況下血小板聚集是引發(fā)血管閉塞的主要原因，阿替普酶作為溶栓藥物，糖蛋白是其主要成分，糖蛋白能夠通過(guò)賴氨酸殘基與纖維蛋白進(jìn)行結(jié)合，但此過(guò)程會(huì)引起纖維蛋白沉積，導(dǎo)致血小板積聚[10]。而替羅非班屬于血小板糖蛋白受體拮抗劑，能夠?qū)ρ“宓木奂e累進(jìn)行抑制。相關(guān)研究指出，替羅非班可有效改善動(dòng)脈血栓閉塞，且不會(huì)對(duì)凝血功能造成影響[11]。此外有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，替羅非班產(chǎn)生的治療效果與給藥時(shí)間存在密切的關(guān)系，對(duì)重癥患者越早應(yīng)用治療效果越顯著。靜脈溶栓后給予替羅非班抗血小板治療，成為急性缺血性腦卒中治療的新的研究方向[12-13]。

替羅非班在其化學(xué)本質(zhì)上屬于血小板表面受體，可跟血小板表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體發(fā)揮拮抗作用，對(duì)患者用藥后能使纖維蛋白、血小板GPⅡb/Ⅲa受體之間的結(jié)合能力快速降低，發(fā)揮抑制血小板聚集的作用，進(jìn)而使閉塞的血管疏通[14]。此外，在患者動(dòng)脈溶栓后早期應(yīng)用替羅非班靜脈滴注，能及早發(fā)揮藥效[15]。正常狀況下，血小板不存在活性，內(nèi)管內(nèi)一旦發(fā)生皮損，會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)膜下蛋白基質(zhì)暴露，使血小板激活，并在損傷部位黏附，在血漿凝血酶、血栓素A2（General Thromboxane A2，TXA2）及二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）等作用下使血小板聚集。替羅非班能有效抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa與纖維蛋白原進(jìn)行結(jié)合，抑制血小板積聚并阻斷血小板交聯(lián)[16]。靜脈注射替羅非班5 min內(nèi)即能抑制血小板聚集，由于該藥半衰期較短，為1.4～1.8 h，因此須持續(xù)性給藥，約有50%的患者停止用藥4 h后開(kāi)始恢復(fù)血小板聚集。所以，替羅非班能夠在給藥后快速起效，發(fā)揮抵抗血小板聚集，且在停藥后可快速恢復(fù)血小板功能，實(shí)現(xiàn)預(yù)防血栓的同時(shí)，不會(huì)升高出血事件概率。本研究中，研究組患者再閉塞、癥狀性顱內(nèi)出血、非癥狀性顱內(nèi)出血、其他部位出血的總發(fā)生率低于對(duì)照組（P<0.05），進(jìn)一步證實(shí)了研究組早期用藥，對(duì)降低出血事件的積極作用。且近些年大量的研究數(shù)據(jù)支持替羅非班作為GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，可為溶栓后治療提供更多選擇[17-18]。

本研究中，研究組治療有效率高于對(duì)照組（P<0.05），溶栓前兩組NIHSS評(píng)分無(wú)明顯差異（P>0.05），在替羅非班治療完畢及溶栓后1周時(shí)研究組NIHSS評(píng)分均明顯低于對(duì)照組（P<0.05），提示，溶栓后早期應(yīng)用替羅非班，利于臨床療效提升，且能有效改善患者神經(jīng)功能缺損，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。這是由于靜脈溶栓后早期輸注替羅非班，能在早期高效、快速的阻滯血小板聚集通道，有效促進(jìn)纖維蛋白和血小板分離，對(duì)血小板的聚集進(jìn)行抑制，避免血栓形成，繼而降低腦動(dòng)脈血管再閉塞概率，加速神經(jīng)功能恢復(fù)。

急性缺血性腦卒中的靜脈溶栓治療需要一定的時(shí)間窗，患者多在當(dāng)?shù)乜h市級(jí)醫(yī)院接受靜脈溶栓治療，且尿激酶價(jià)格經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，所以尿激酶在縣市級(jí)醫(yī)院對(duì)患者超早期靜脈溶栓具有重要意義[19]。但是尿激酶在機(jī)體內(nèi)的代謝速度較快，可被快速清除、藥效作用時(shí)間較短，對(duì)機(jī)體血栓缺乏特異性，同時(shí)還存在激活全身纖溶酶原誘發(fā)出血的缺點(diǎn)。有15%的急性腦卒中患者在經(jīng)尿激酶靜脈溶栓后會(huì)出現(xiàn)肢體無(wú)力一過(guò)性，而且約有75%的患者會(huì)在短時(shí)間內(nèi)再次發(fā)生肢體無(wú)力的情況[20]?；颊呓邮苣蚣っ胳o脈溶栓后，其體內(nèi)纖溶酶的活性會(huì)逐漸降低，凝血酶活性反增強(qiáng)，誘發(fā)形成新血栓[21]。所以在尿激酶靜脈溶栓后及早干預(yù)尤為重要。gzslib202204031050

綜上所述，對(duì)急性缺血性腦卒中患者阿替普酶靜脈溶栓后，實(shí)施早期（溶栓后2～7 h）應(yīng)用替羅非班治療，可促進(jìn)臨床療效提升，改善神經(jīng)功能缺損程度，還可降低出血率及死亡率，更利于患者運(yùn)動(dòng)功能及日常生活能力的提升，值得應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1]溫盈業(yè)，張佩蘭.rt-PA治療合并缺血性腦白質(zhì)病變的急性缺血性卒中患者的療效評(píng)價(jià)[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2020，37（8）：725-728.

[2]劉強(qiáng)，王永利，王征宇，等.動(dòng)靜脈聯(lián)合灌注替羅非班在非大血管閉塞急性缺血性腦卒中患者中的應(yīng)用[J].介入放射學(xué)雜志，2019，28（12）：15-19.

[3]楊曉偉，陳燕，薛強(qiáng)，等.不同年齡急性缺血性腦卒中患者阿替普酶靜脈溶栓的風(fēng)險(xiǎn)獲益分析[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2020，40（21）：59-62.

[4] LIU Jin，SHI Qiuyan，SUN Yuan，et al.Efficacy of Tirofiban Administered at Different Time Points after Intravenous Thrombolytic Therapy with Alteplase in Patients with Acute Ischemic Stroke[J].Journal of stroke and Cerebrovascular Diseases：the Official Journal of National Stroke Association，2019，28（4）：1126-1132.

[5] HUHTAKANGAS J K，SAARESRANTA T，BODE M K，et al.

Stroke Volume Predicts Nocturnal Hypoxemia in the Acute Ischemic Stroke after Intravenous Thrombolysis[J].Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases， 2019，28（9）：2481-2487.

[6]張幼林，崔穎，蔡力進(jìn)，等.阿替普酶對(duì)靜脈溶栓患者24h內(nèi)凝血系統(tǒng)的影響[J].山西醫(yī)藥雜志，2015，44（14）：1591-1594.

[7]劉彬，王榮，屈洪黨，等.尿激酶靜脈溶栓后早期應(yīng)用替羅非班對(duì)缺血性腦卒中患者安全性及預(yù)后的影響研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2020，648（21）：52-57.

[8]孫洋洋，周李婭，葛曉利，等.急性缺血性腦卒中靜脈溶栓預(yù)后預(yù)警指標(biāo)研究[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2019，28（2）：214-218.

[9] DAHIYA A K ，ICHAPORIA N R，PAWAR S，et al.Successful intravenous thrombolysis in a patient with ischemic stroke， after reversal of Dabigatran with Idarucizumab–A case report[J].IP Indian Journal of Neurosciences，2020，6（4）：327-329.

[10] ZHAO Guangjian，LIN Fanzhen，WANG Ziran，et al.Dual Antiplatelet Therapy after Intravenous Thrombolysis for Acute Minor Ischemic Stroke[J].European Neurology，2019，82（4-6）：93-98.

[11]鄧一鳴，張凈瑜，高峰，等.高齡老年急性缺血性腦卒中患者橋接治療與直接介入治療的對(duì)比分析[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2020，39（10）：1137-1141.

[12]馮海霞，丘紅燕，任力杰，等.輕型急性缺血性卒中rt-PA靜脈溶栓的療效和安全性研究[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2019，36（3）：223-228.

[13] WATSON A K，YOUNG A.Thrombolysis with alteplase 3–4.5 hours after acute ischaemic stroke： trial reanalysis adjusted for baseline imbalances[J].The Journal of Emergency Medicine，2020，59（4）：623-624.

[14]張紹夫，王飛，李航，等.急性缺血性腦卒中患者溶栓后血漿miR-146a、miR-21表達(dá)變化及意義[J].山東醫(yī)藥，2019，59（1）：67-69.

[15]陳亮，劉梅，陳潔，等.急性缺血性腦卒中患者血管內(nèi)皮鈣黏蛋白水平與神經(jīng)功能缺損程度的相關(guān)性研究[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2020，33（4）：13-15.

[16]楊勇濤，鮑娟，曹毅，等.急性缺血性腦卒中血管內(nèi)治療21例臨床分析[J].國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2020，47（2）：15-20.

[17]崔云霞，梁文昭，徐忠信.替羅非班在缺血性腦血管病治療中的應(yīng)用[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2019，36（1）：92-94.

[18]呂洋，郝立鵬，袁超，等.替羅非班治療阿替普酶靜脈溶栓后再閉塞腦梗死患者的有效性和安全性分析[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2021，20（4）：350-355.

[19]劉雪云，李坦，王濯，等.腦小血管病總體負(fù)荷與急性缺血性卒中靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的關(guān)系[J].中華神經(jīng)科雜志，2019，52（3）：209-215.

[20]嚴(yán)洪新，羅建華，余練.急性缺血性卒中尿激酶靜脈溶栓治療病人早期神經(jīng)功能惡化的危險(xiǎn)因素分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15（22）：2906-2909.

[21]王歡，顏曉敏，陳英，等.致殘性小卒中靜脈溶栓后使用替羅非班抗血小板治療的安全性和有效性[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2020，45（1）：132-135.