PI3K/AKT通路在口腔鱗癌中的研究進(jìn)展

王姝涵　王岳　王玉良

【摘要】 口腔鱗狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）作為常見的頭頸部惡性腫瘤，死亡率較高。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信號(hào)通路作為分子傳導(dǎo)機(jī)制直接參與了多種惡性腫瘤（包括OSCC）的發(fā)生發(fā)展過程。降低磷酸化PI3K和AKT的表達(dá)可以抑制OSCC細(xì)胞的進(jìn)展。因此，本文對(duì)PI3K/AKT通路的組成及其對(duì)OSCC細(xì)胞周期、凋亡、自噬、侵襲與轉(zhuǎn)移，糖酵解以及血管生成等的調(diào)節(jié)作用，特別是該通路作為靶向抑制劑在OSCC中的使用與發(fā)展做一總結(jié)。

【關(guān)鍵詞】 口腔鱗狀細(xì)胞癌 磷脂酰肌醇3-激酶 蛋白激酶B

Research Progress of PI3K/AKT Pathway in Oral Squamous Cell Carcinoma/WANG Shuhan， WANG Yue， WANG Yuliang. //Medical Innovation of China， 2022， 19（05）： -184

[Abstract] As a common head and neck malignant tumor， oral squamous cell carcinoma （OSCC） has a high mortality rate. Phosphatidyl inositol 3 kinase/protein kinase B （PI3K/AKT） signal pathway as a molecular conduction mechanism directly involved in a variety of malignant tumors （including OSCC） development process. Decreased expression of phosphorylated PI3K and AKT could inhibit OSCC cell progression. Therefore， this article reviews the composition of PI3K/AKT pathway and its regulatory effects on OSCC cell cycle， apoptosis， autophagy， invasion and metastasis， glycolysis and angiogenesis， especially the use and development of PI3K/AKT pathway as a targeted inhibitor in OSCC， aiming to provide a new target for the diagnosis and treatment of OSCC.

[Key words] Oral squamous cell carcinoma Phosphatidylinositol 3-kinase Protein kinase B

First-author’s address： School of Stomatology， Binzhou Medical University， Yantai 264003， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.05.045

口腔鱗狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）是常見的頭頸部惡性腫瘤，占口腔癌的90%以上[1]。近年來，口腔鱗狀細(xì)胞癌呈上升趨勢(shì)，據(jù)統(tǒng)計(jì)每年新增病例超過30萬，死亡率高達(dá)50%[2]。因此，仍需要探索新的治療方法，而靶向信號(hào)通路的調(diào)節(jié)是治療癌癥的有效方法之一[3]。PI3K/AKT通路的激活可以啟動(dòng)多種細(xì)胞功能，包括細(xì)胞增殖、凋亡、血管生成、蛋白質(zhì)合成等。據(jù)報(bào)道，PI3K/AKT信號(hào)通路是與OSCC患者生存最密切相關(guān)的分子機(jī)制之一[4]，PI3K/AKT通路的高表達(dá)誘導(dǎo)OSCC腫瘤細(xì)胞生長，因此，抑制PI3K/AKT通路的表達(dá)是治療OSCC的方法之一[5]。本文旨在為OSCC的治療提供新思路。

1 PI3K/AKT信號(hào)通路的組成及調(diào)節(jié)作用

PI3K/AKT信號(hào)通路由上游的PI3K活化后激活下游的AKT。PI3K具有絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）激酶及磷脂酰肌醇激酶的活性。主要分為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型，其功能分別為：（1）Ⅰ型主要與細(xì)胞的分化、存活相關(guān);（2）Ⅱ型與鈣離子通道密切相關(guān);（3）Ⅲ型主要與細(xì)胞的自噬相關(guān)。目前相關(guān)腫瘤機(jī)制的研究以PI3KⅠ型為主，Ⅰ型PI3K又分為ⅠA型（調(diào)節(jié)亞基p85+催化亞基p110組成）和ⅠB型（催化亞基p110γ+調(diào)節(jié)亞基p101/p87組成）。其中ⅠA型PI3K與PI3K/AKT途徑的激活最相關(guān)，AKT作為PI3K主要的下游激酶，它的激活主要取決于ⅠA型PI3K催化磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸（PIP2）生成的磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（PIP3）[6-7]。

AKT絲氨酸/蘇氨酸激酶，也稱為蛋白激酶B（PKB），是一種致癌蛋白，AKT是PI3K重要的下游分子。AKT的激活主要取決于PI3K或磷酸肌醇依賴性激酶（PDK）以及生長因子、炎癥和DNA損傷，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、生長、周期、凋亡以及糖原代謝等[8]。AKT主要包括3種亞型（AKT1、AKT2和AKT3），它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上相似，在大多數(shù)組織中表達(dá)。AKT的活化：一是磷酸化結(jié)構(gòu)域中的腺苷三磷酸結(jié)合位點(diǎn)（Thr308）。AKT的Thr308磷酸化位點(diǎn)在PIP3的脂質(zhì)頭基與AKT的PH域的相互作用下暴露，從而使PDK1對(duì)激酶結(jié)構(gòu)域中暴露的AKTThr308磷酸化位點(diǎn)啟動(dòng)了激活程序;二是調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域中絲氨酸473（S473）的磷酸化，通過由PI3K依賴性機(jī)制激活的雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物2（mTORC2）羧基末端調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域中絲氨酸473（Ser473）位點(diǎn)，使其活化，進(jìn)而完全激活A(yù)KT[9-10]。

PI3K/AKT通路是細(xì)胞表面產(chǎn)生各種刺激的匯聚點(diǎn)，它直接參與了腫瘤發(fā)生發(fā)展的多個(gè)過程，調(diào)節(jié)了細(xì)胞增殖、代謝、遷移、自噬、凋亡、周期和血管生成等功能，成了抗癌治療的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)[8-9]。

2 PI3K/AKT信號(hào)通路調(diào)節(jié)OSCC

2.1 PI3K/AKT信號(hào)通路調(diào)節(jié)OSCC細(xì)胞凋

亡 PI3K/AKT途徑是一種細(xì)胞存活信號(hào)途徑（PI3K/AKT的激活），可阻斷多種細(xì)胞類型的凋亡[11]。已有研究表明PI3K/AKT的激活抑制凋亡蛋白促進(jìn)細(xì)胞存活。Yang等[12]將冬凌草甲素作用于OSCC細(xì)胞后，促凋亡蛋白Bax明顯增加;接著測(cè)定的磷酸化PI3K和AKT的蛋白水平明顯降低。體外小鼠實(shí)驗(yàn)中冬凌草甲素治療組的腫瘤重量明顯低于對(duì)照組，根據(jù)這些驗(yàn)結(jié)果得出結(jié)論冬凌草甲素能夠抑制PI3K/AKT通路的激活從而誘導(dǎo)OSCC細(xì)胞凋亡以降低異種移植小鼠的腫瘤生長[12]。此外，王玉潔等[13]證實(shí)不同濃度的PI3K抑制劑Buparlisib作用于OSCC細(xì)胞系SCC131細(xì)胞后，Buparlisib通過抑制PI3K/AKT信號(hào)通路的激活誘導(dǎo)SCC131細(xì)胞凋亡。

2.2 PI3K/AKT信號(hào)通路調(diào)節(jié)OSCC細(xì)胞周期 據(jù)報(bào)道PI3K和AKT是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程上游因子[14]。某些癌基因的表達(dá)或特定腫瘤抑制基因的缺失可導(dǎo)致PI3K/AKT信號(hào)通路的激活，從而加速周期進(jìn)程。Wang等[15]研究表明，鋅指蛋白703（ZNF703）激活PI3K/AKT/GSK-3β信號(hào)通路從而調(diào)節(jié)OSCC細(xì)胞周期。Wang等[15]用shRNAs特異性穩(wěn)定敲除Tca-8113和KB細(xì)胞中ZNF703的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)低表達(dá)的ZNF703阻斷了細(xì)胞周期從G1期向S期的轉(zhuǎn)變。ZNF703的低表達(dá)降低了p-PI3K（Tyr458）、p-AKT（Ser473）和p-GSK-3β（Ser9）的表達(dá)，從而抑制了OSCC細(xì)胞周期進(jìn)程。

2.3 PI3K/AKT信號(hào)通路調(diào)節(jié)OSCC細(xì)胞自噬 自噬作為一種重要的細(xì)胞分子機(jī)制，可調(diào)控細(xì)胞生理過程，如（1）清除長壽命、聚集和錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì);（2）清除受損的細(xì)胞器。與癌癥的發(fā)展密切相關(guān)[16]。Wei等[17]檢測(cè)了自噬相關(guān)蛋白在SCC-25和SCC-9細(xì)胞中的表達(dá)，結(jié)果顯示京尼平顯著下調(diào)p62的表達(dá)，上調(diào)了Beclin 1和LC3Ⅱ/LC3Ⅰ的表達(dá)。經(jīng)京尼平處理后，細(xì)胞內(nèi)LC3（LC3Ⅱ）+點(diǎn)狀細(xì)胞顯著增加。由京尼平處理自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤（3-MA）后，PI3K、AKT和mTOR的磷酸化水平下調(diào)。PI3K活化劑740Y-P上調(diào)了p-PI3K、p-AKT和p-mTOR以及LC3Ⅱ的表達(dá)。3-MA能顯著抑制LC3+的表達(dá)，京尼平與3-MA聯(lián)合治療后減弱了這一趨勢(shì)。在與京尼平和740Y-P共同治療后，京尼平減弱了740Y-P對(duì)該途徑的激活。京尼平通過抑制PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路抑制OSCC細(xì)胞生長并改善自噬[17]。李芳等[18]實(shí)驗(yàn)證實(shí)沒食子酸通過抑制PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路上調(diào)自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)SCC15細(xì)胞自噬。

2.4 PI3K/AKT信號(hào)通路調(diào)節(jié)OSCC細(xì)胞侵襲與遷移 抑制侵襲與遷移，可以抑制腫瘤的發(fā)展并保證一個(gè)較好的預(yù)后。史雪聰?shù)萚19]證實(shí)上調(diào)SCC15細(xì)胞中miR-29a的表達(dá)可以抑制PI3K/AKT通路的激活，從而降低細(xì)胞的侵襲與遷移能力。Fan等[20]利用敲除率較高的Si-RNA沉默HO1-N-1和SCC-9細(xì)胞中的整合素-α5（ITGA5），利用定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)和蛋白質(zhì)印跡實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Si-RNA處理后的HO1-N-1和SCC-9細(xì)胞株中的ITGA5的表達(dá)在基因和蛋白質(zhì)水平上顯著下調(diào)。敲除ITGA5后HO1-N-1細(xì)胞的遷移和侵襲數(shù)量大大減少，與si-con組相比，敲除ITGA5顯著降低了p-PI3K、p-AKT（Thr308）和p-AKT（Ser473）的表達(dá)水平。這些結(jié)果表明ITGA5可能是通過PI3K/AKT信號(hào)通路促進(jìn)口腔癌細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移[20]。

2.5 PI3K/AKT信號(hào)通路調(diào)節(jié)OSCC細(xì)胞糖酵

解 葡萄糖代謝異常是癌細(xì)胞最常見的生化特征。與正常細(xì)胞相比，即使在有足夠氧氣的情況下，癌細(xì)胞依然通過糖酵解途徑增加葡萄糖攝取和乳酸鹽產(chǎn)生，從而促進(jìn)組裝新細(xì)胞所需的大分子和細(xì)胞器的生物合成，支持癌細(xì)胞的快速增殖和存活，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生和發(fā)展、遷移和侵襲[21]。Li等[22]研究發(fā)現(xiàn)，B7-H3（又稱CD276，屬于B7免疫共刺激和共抑制家族）過度表達(dá)上調(diào)了p-PI3K、p-AKT和p-mTOR的表達(dá)，證明了B7-H3通過PI3K/AKT/mTOR途徑調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）的表達(dá)來增強(qiáng)OSCC的糖酵解，進(jìn)而加快OSCC的進(jìn)程，促進(jìn)其增殖、遷移和侵襲。Long等[23]利用建立穩(wěn)定過表達(dá)和沉默表達(dá)的Per2（Period2，一種抑癌基因）OSCC細(xì)胞進(jìn)行試驗(yàn)后證實(shí)，Per2可以通過PI3K/AKT途徑調(diào)節(jié)OSCC細(xì)胞的糖酵解。

2.6 PI3K/AKT信號(hào)通路參與調(diào)節(jié)OSCC的血管生成 在腫瘤發(fā)展過程中，腫瘤血管生成是一個(gè)關(guān)鍵而復(fù)雜的過程。腫瘤血管的分布與腫瘤分期、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)和總生存率密切相關(guān)[24]。抗血管生成被認(rèn)為是對(duì)抗腫瘤的有效策略。有研究表明OSCC的外泌體能夠上調(diào)miR210-3p的表達(dá)，靶向并下調(diào)ephrinA3的表達(dá)，可能增加PI3K/AKT信號(hào)通路中AKT的磷酸化速率，以增強(qiáng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，促進(jìn)口腔鱗癌的血管生成[25]。

2.7 PI3K/AKT信號(hào)通路作為OSCC的靶向抑制劑 PI3K/AKT信號(hào)通路一直被認(rèn)為是癌癥治療和預(yù)防的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)，通過開發(fā)直接針對(duì)PI3K/AKT單一或雙重抑制劑的合成或天然化合物來高效治療和預(yù)防癌癥。研究發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)腎上腺素3（EphrinA3）的表達(dá)可以調(diào)節(jié)PI3K/AKT途徑促以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），抑制EphrinA3的表達(dá)可以抑制腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移以及降低耐藥性。因此，EphrinA3作為OSCC治療的靶點(diǎn)，有望成為OSCC進(jìn)展的抑制劑[26]。Tang等[27]發(fā)現(xiàn)PAR-2的高表達(dá)通過PI3K/AKT通路促進(jìn)OSCC細(xì)胞SCC-25的進(jìn)展。然而，將PI3K特異性抑制劑LY294002加入過度激活的PAR-2中，抑制了SCC-25細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。LY294002逆轉(zhuǎn)了由在SCC-25細(xì)胞中激活PAR-2引起的致癌功能。雙PI3K/mTOR抑制劑BEZ235已被FDA批準(zhǔn)用于治療各種癌癥[28]，PI3K抑制劑Buparlisib已被證實(shí)能夠抑制OSCC的進(jìn)程且已進(jìn)入臨床二期研究[13]。

2.8 PI3K/AKT信號(hào)通路靶向藥物作為OSCC放化療的增敏劑 放化療目前是OSCC患者的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方法。放化療治療失敗的主要原因歸結(jié)于放化療抗性的產(chǎn)生。Yu等[29]通過建立體外和體內(nèi)模型來檢測(cè)單一和雙重PI3K/AKT/mTOR抑制劑的放射增敏作用，結(jié)果證實(shí)PI3K/mTOR抑制劑BEZ235聯(lián)合胰島素抵抗能夠顯著抑制OSCC細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和自噬。文獻(xiàn)[30]證實(shí)在OSCC中PI3K抑制劑LY294002能夠提高TPF化療藥物的化學(xué)敏感性。靶向PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的藥物的治療，有望取代順鉑這一毒性較大的藥物，成為放射治療中放射增敏的新候選藥物。

3 總結(jié)與展望

PI3K/AKT信號(hào)通路一直被認(rèn)為是治療和預(yù)防癌癥的關(guān)鍵。綜上所述，是PI3K/AKT信號(hào)通路在OSCC中的影響，雖然涉及廣泛，但是對(duì)該通路認(rèn)識(shí)還不夠透徹。靶向藥物治療的研究一直是學(xué)者研究的熱點(diǎn)，通過研究以PI3K/AKT信號(hào)為靶點(diǎn)合成和天然化合物，特別是PI3K/AKT單一或多重抑制劑，將會(huì)為腫瘤的治療提供新希望。

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（收稿日期：2022-01-20） （本文編輯：張爽）