血管生成素樣蛋白4及其在糖尿病腎病的研究進展

蔣欣辰　王樹忠

【摘要】 血管生成素樣蛋白4（angiopoietin-like 4，Angptl4）是血管生成素蛋白家族中的一員，是一種分泌型蛋白，最初是在2000年由三個獨立的研究小組發(fā)現(xiàn)。最近的研究證實了Angptl4可調節(jié)腫瘤的發(fā)生、血管生成、血管通透性、葡萄糖穩(wěn)態(tài)、脂代謝、細胞分化、炎癥和氧化還原等過程。同時，鑒于Angptl4與糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）的關聯(lián)性，將對其生物作用以及對DKD的影響進行綜述。

【關鍵詞】 血管生成素樣蛋白4 脂質代謝 糖代謝 糖尿病腎病

Angiopoietin-like 4 and Its Research Progress in Diabetic Kidney Disease/JIANG Xinchen， WANG Shuzhong. //Medical Innovation of China， 2022， 19（07）： -179

[Abstract] Angiopoietin-like 4 （Angptl4），a secreted protein， is a member of the Angiopoietin-like family.It was first discovered by three independent research groups in 2000.Recent studies have confirmed that Angplt4 can regulate tumor genesis， angiogenesis， vascular permeability， glucose homeostasis， lipid metabolism， cell differentiation， inflammation， and redox.Meanwhile， in view of the association between Angptl4 and diabetic kidney disease （DKD）， the biological effects of Angptl4 and its influence on DKD will be reviewed.

[Key words] Angiopoietin-like 4 Lipid metabolism Glycometabolism Diabetic kidney disease

First-author’s address： Suizhou Hospital， Hubei University of Medicine， Suizhou 441300， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.07.041

血管生成素樣蛋白4（angiopoietin-like 4，Angptl4）是一種分泌性蛋白，屬于血管生成素超家族，在2000年由三個不同研究團隊發(fā)現(xiàn)[1-3]。關于Angptl4的研究相繼被報道，其可在脂肪組織、骨骼肌、心臟、胎盤、腎臟等部位表達，同時較多研究證實了其在糖脂代謝、葡萄糖穩(wěn)態(tài)、血管生成、血管通透性、炎癥、腫瘤等過程發(fā)揮作用[4-6]。因Angptl4多方面的生物作用，針對Angptl4的治療成為關注重點，其可能成為相關疾病治療的新靶點?，F(xiàn)如今糖尿病患者人數(shù)迅速增長，作為糖尿病較常見的微血管并發(fā)癥，DKD的患病人數(shù)也逐年增長，造成了沉重的社會和經(jīng)濟負擔。越來越多的研究表明，Angptl4在DKD的發(fā)生及進展過程中發(fā)揮重要作用，而以Angptl4為靶點治療DKD則可能是一種新型的治療途徑。鑒于此，本文將針對Angptl4的生物作用及對DKD的影響作一綜述。

1 Angptl4的結構及表達

Angptl4作為血管生成素超家族的一員，具有與其他成員相似的結構，并發(fā)揮相應作用，其分子結構包含C-末端纖維蛋白原樣結構域和N-末端卷曲螺旋結構域[7]，且與Angptl3和Angptl8具有高度序列同源性。研究發(fā)現(xiàn)人類的Angptl4基因由7個外顯子組成，編碼406個氨基酸糖蛋白，位于染色體19p13.3，相對分子量為45～65 kDa[8]。其分子上的差異可能是由于不同的糖基化、切割形式以及寡聚化的不同造成，并且，該蛋白具有一些O-和N-糖基化位點，并被證實在177可被N-糖基化。

以前，Angptl4被認為是孤立配體，因為它不與血管生成素受體酪氨酸激酶Tie1和Tie2結合，且關于其可能具有約束力的配體的信息尚不足。而現(xiàn)如今，新的證據(jù)表明Angptl4具有許多結合配偶體，如整合素β1、整合素β5、整合素αvβ3、鈣黏蛋白-5和鈣黏蛋白-11、脂蛋白脂酶（lipoprteinlipase，LPL）、多配體蛋白聚糖等[9-13]。

Angptl4在生理狀態(tài)下，可在肝細胞、脂肪細胞、心肌細胞、骨骼肌細胞、內皮細胞、腎臟等多種細胞中表達[14]，且因其具有3個可被唾液酸化的N-糖基化位點，所以表達形式不同，包括心肌細胞、脂肪細胞、骨骼肌細胞等分泌的正常唾液酸化的形式和腎臟足細胞特異性分泌的低唾液酸化的形式，不同的表達形式發(fā)揮著不同的生物作用。同時，研究證實了Angptl4的表達受到脂質感應過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptors，PPAR）及游離脂肪酸的刺激，因此，生理條件下如長期禁食條件、短期降溫、長期熱量限制、極低熱量飲食、高脂肪、高能量飲食、妊娠以及脂肪細胞分化等已被證實可導致循環(huán)中Angptl4水平上調[15];此外，有研究顯示，炎癥因子、糖皮質激素、血管緊張素受體拮抗劑等均可調節(jié)Angptl4的表達[16-17]。

2 Angptl4的生物作用

2.1 Angptl4與脂質代謝 高脂血癥包括高膽固醇血癥及高甘油三酯血癥，Dijk等[18]對于Angptl4在脂質代謝方面的研究表明，循環(huán)中升高的Angptl4，可導致高甘油三酯血癥，而作用機制可能是高表達的Angptl4抑制了LPL的活性，使得甘油三酯（triglyceride，TG）的水解受到抑制，進而導致高甘油三酯血癥。脂質代謝的動態(tài)平衡需要通過脂肪酶的干預來促進，而LPL是甘油三酯代謝過程的限速酶，它是由脂肪細胞等肝外實質細胞分泌的，進入血液后可水解血液中的極低密度脂蛋白及乳糜顆粒，從而生成甘油和脂肪酸。而這一過程是借助葡糖胺聚糖結合在毛細血管內皮上發(fā)揮作用的。

通過對轉基因小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，LPL單體與Angptl4蛋白的N端結構域相關聯(lián)，從而使LPL二聚體和單體之間的平衡向后者轉移，而只有二聚體形式的LPL才可分解甘油三酯，因此導致LPL受到抑制，進一步使血漿中TG的清除率降低，以及外周組織攝取游離脂肪酸減少，進而導致高甘油三酯血癥[19]。但最近有研究顯示，LPL作為單體的形式同樣具有活性，Angptl4對LPL活性的抑制本質上是非競爭性的，所以并不一定需要將二聚體轉化為單體發(fā)揮作用[20-21]。

另外，文獻[11，22-23]提出了Angptl4抑制LPL的另一個機制，他們發(fā)現(xiàn)Angptl4能夠與糖基化磷脂酰肌醇錨定高密度脂蛋白結合蛋白1（glycosylphosphatidylinositol-anchored high density lipoprotein-binding protein 1，GPIHBP1）結合并失活LPL，而GPIHBP1是在毛細血管內皮細胞上表達的蛋白質，能與LPL結合并將其轉運至毛細血管腔的作用部位，而Angptl4與GPIHBP1的結合導致LPL無法與其結合并到達作用部位發(fā)揮作用，從而使血管內TG水解受阻導致嚴重的高甘油三酯血癥。

因Angptl4主要在脂肪、肝臟和骨骼肌等組織中表達，短鏈脂肪酸可通過PPARγ受體激活而誘導Angptl4的合成，長鏈脂肪酸可通過激活PPARδ誘導骨骼肌細胞中Angptl4的產生和分泌[24]。有研究表明，腸道微生物群可抑制脂肪儲存中Angptl4表達，而Angptl4可以通過腸道微生物機制促進膽汁酸的吸收[25]。

然而，Angptl4并不是唯一參與維持能量代謝平衡的血管生成素家族成員。另外兩個成員，如Angptl3和Angptl8，可通過影響血漿TG水平抑制LPL活性。事實上，很多研究表明這些蛋白在小鼠和人類中過表達時，血漿TG水平升高。最近有一項研究提出了一個Angptl3-4-8分子模型來解釋TG在心臟和骨骼肌中的傳輸[26]，該模型表明高脂肪飼養(yǎng)可誘導Angptl8表達，從而激活Angptl3-8通路，這會導致LPL受到抑制和血漿TG水平的升高，TG可以儲存在白色脂肪組織中，而Angptl4的纖維蛋白原樣結構域能刺激在白色脂肪組織中儲存的TG的脂解作用[7]。在這種情況下，Angptl4濃度的降低使LPL活性增加，而相反的情況則會出現(xiàn)在禁食期間。Angptls對血脂水平的作用使得它們被認為是治療血脂異常的靶點[8]，同時Angptl4對血脂異常以及對冠狀動脈疾病的貢獻也得到了證實[27-28]。

2.2 Angptl4與糖代謝 研究發(fā)現(xiàn)，Angptl4與糖代謝密切相關，主要表現(xiàn)為調節(jié)糖耐量以及胰島素抵抗。在觀察腺病毒介導的Angptl4過表達的小鼠血糖水平的研究中發(fā)現(xiàn)，小鼠的血糖水平較前下降，肝糖原含量升高，且在進行糖耐量實驗時發(fā)現(xiàn)Angptl4可增強胰島素的敏感性、增加外周組織對葡萄糖的利用[5]。在臨床試驗中也發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者血清Angptl4水平較健康者低，且Angptl4水平與血糖濃度、穩(wěn)態(tài)模型-胰島素抵抗指數(shù)呈負相關。因Angptl4的表達能受到PPARγ的調節(jié)，而常用的降糖藥物吡格列酮是一種胰島素增敏劑，可以通過活化PPARγ發(fā)揮減輕胰島素抵抗、減少肝糖原分解的作用，在給予該藥物后，發(fā)現(xiàn)血清Angptl4水平較前明顯升高，提示它可能通過PPARγ的活化而增強Angptl4的表達，進而改善血糖水平及增強胰島素敏感性。

但亦有其他研究得出截然不同的結論，Angptl4轉基因小鼠在給予長期的高脂肪喂養(yǎng)后，血糖水平并未下降，反而出現(xiàn)了糖耐量減退[5]。這可能是由于Angptl4一方面提高了肝臟胰島素的敏感性，使得血糖降低，而另一方面，因長期的高脂肪飲食，使得血漿游離脂肪酸升高，從而導致外周胰島素敏感性減低，最終使糖耐量減退。因此，Angptl4對于糖代謝的作用需更深入的研究。

2.3 Angptl4與血管生成及血管通透性 大量研究證明，Angptl4無論在正常還是病理條件下均可調節(jié)血管內皮細胞的連接組織、控制血管通透性以及影響血管生成。目前，對于Angptl4在血管生成中的作用有較多報道，既有促進血管生成的研究結果，也有抗血管生成的結果，因此，其在血管生成方面的影響是具有爭議的[29]。最近，較多的研究表明Angptl4為促血管生成因子，文獻[30]發(fā)現(xiàn)重組人Angptl4可在生物體外以劑量依賴性的方式來刺激人真皮微血管內皮細胞小管的形成，并促進角膜新生血管的形成。但另一方面，Angptl4表現(xiàn)出抗血管生成的作用，Cazes等[31]的研究為此提供了證據(jù)，他們發(fā)現(xiàn)Angptl4可減少人臍靜脈內皮細胞的遷移，并可減少人真皮微血管內皮細胞小管的形成和生長。文獻[32]也證實了Angptl4可通過抑制ERK信號通路，抑制人臍靜脈內皮細胞的形成和增殖。同時文獻[33]也發(fā)現(xiàn)Angptl4的表達水平被兩種有效的血管生成負性調節(jié)劑過氧化物酶體增殖物激活受體γ和α激動劑所刺激。

目前為止，我們無法很好的解釋Angptl4這兩種截然相反的作用，可能是因為Angptl4所處的組織環(huán)境不同，所以發(fā)揮的作用有所差異，其過程可能還和Angptl4結合與釋放配偶體、蛋白的水解的不同有關。

2.4 Angptl4與腫瘤 研究發(fā)現(xiàn)Angptl4存在于各種腫瘤中，如乳腺癌、大腸癌、前列腺癌、肝癌和腎細胞癌[6]，它不僅影響內皮細胞的增殖和運動，而且還能刺激炎癥和腫瘤細胞。而炎癥過程在癌變過程中起著至關重要的作用，包括起始、生長、增殖、侵襲、血管生成和轉移等機制。Angptl4作為炎癥性癌變的中介物，在人類癌癥中起著多種作用，且在腫瘤的生長和發(fā)展、氧化還原調節(jié)、血管生成和轉移中發(fā)揮重要作用。

最近的發(fā)現(xiàn)揭示了它在腫瘤生長和進展、血管生成、代謝、轉移中的作用。Angptl4在人類腫瘤中的不同作用主要歸因于它所針對的細胞系統(tǒng)的不同，如癌癥微環(huán)境、內皮細胞或代謝細胞，就其廣泛的作用范圍而言，Angptl4在人類癌癥中的作用仍然存在爭議。一直以來，很多研究表明Angptl4的作用可能完全不同，這取決于它的蛋白裂解和翻譯后的修飾，其N-端結構域主要參與內分泌、脂質代謝、胰島素敏感性、葡萄糖穩(wěn)態(tài)的調節(jié)，C-端結構域的調節(jié)作用可能是腫瘤發(fā)生過程中復雜信號轉導的關鍵調節(jié)因子。

腫瘤微環(huán)境的不同成分及其相互作用的分析一直是許多分子實驗室研究的熱點，尤其是大量的研究表明腫瘤微環(huán)境在癌癥發(fā)展和進展中的關鍵作用。同時，Angptl4的促血管生成和抗血管生成的作用都是可靠的，這強烈依賴于相關的腫瘤微環(huán)境。且腫瘤微環(huán)境在腫瘤發(fā)生、發(fā)展的多個階段，包括耐藥、免疫逃逸、遠處轉移和血管生成中起著重要的作用。研究證實，缺氧條件是Angptl4與腫瘤發(fā)生的潛在聯(lián)系，也是腫瘤微環(huán)境的一個顯著特征，低氧狀態(tài)會導致細胞周期蛋白的過度表達，氧敏感轉錄調節(jié)劑缺氧誘導因子1介導前列腺素類化合物的合成，尤其是前列腺素E2的合成[34]。環(huán)氧化酶2在巨噬細胞中被上調，從而觸發(fā)其他參與抗腫瘤反應的免疫細胞的激活，而前列腺素E2水平的升高會刺激細胞內信號級聯(lián)，從而誘導Angptl4的表達和分泌。另外，Angptl4能與β-整合素相互作用，誘導一種基于氧化還原的生存機制，包括激活SRC激酶和MAPK信號通路進而促進癌細胞生長和存活。然而，Kubo等[35]的一項研究卻發(fā)現(xiàn)Angptl4對腫瘤起抑制作用，這與目前多數(shù)研究證實的促癌作用完全相反。由此看來，雖然目前對于Angptl4在腫瘤進展中的作用還沒有很好的界定，并且還存在一些爭議，但作為一種很有前途的腫瘤臨床干預手段，將有可能在臨床上得到應用。

2.5 Angptl4與炎癥反應 在糖尿病、動脈粥樣硬化、腎臟疾病、腫瘤等多種疾病的病程中，均有炎癥反應的參與，而在多數(shù)研究中發(fā)現(xiàn)在炎癥因子如轉化生長因子-β1、白細胞介素6、超敏C反應蛋白等升高的同時，Angptl4水平也較正常升高[36]。推斷Angptl4與炎癥因子存在一定的關聯(lián)，但是其是否直接影響炎癥反應尚不能肯定，仍待進一步的科學研究。

2.6 Angptl4與糖尿病腎?。―KD） 糖尿病是由于葡萄糖代謝異常所致的全身代謝性疾病，可導致多種微血管病發(fā)展，而糖尿病腎病就是其中較為重要的一種。DKD作為一種腎小球疾病，對世界范圍內的廣大人群有著極大的影響，現(xiàn)如今糖尿病患者的數(shù)量如日劇增，DKD的發(fā)病率也隨著大幅提高，且DKD現(xiàn)已成為終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）的主要原因之一[37-39]。國際糖尿病聯(lián)合會在2003年預測至2025年糖尿病的患病人數(shù)將達到3.33億，但2017年已有4.25億人患有糖尿病，同時，中國和其他發(fā)展中國家的糖尿病發(fā)病率仍在迅速地增長，DKD的患病率也越來越高，因DKD患者需長期用藥，可能合并多種并發(fā)癥，若發(fā)展至ESRD會有較大的治療代價，給社會和經(jīng)濟造成了沉重的負擔[40]。但是，對DKD患者而言，通過控制飲食、鍛煉、降血壓、降血糖、保護腎功能、糾正脂質代謝紊亂以及糖尿病宣教指導等常規(guī)的治療方法，并不能取得理想的治療效果[41]。因此積極探索科學、有效、安全、可靠的治療方法和藥物是當前需要解決的問題。DKD的發(fā)生發(fā)展與糖脂代謝異常、腎血流動力學改變、氧化應激、細胞因子、足細胞損害等多種因素密切相關[42]，且研究證實了足細胞的損傷在糖尿病腎病中起到重要作用，而Angptl4在足細胞的表達對于慢性腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展發(fā)揮重要作用[43-44]。

DKD的臨床特征主要包括尿蛋白排泄量的增加、腎功能的進行性下降，而微量白蛋白尿通常是DKD的第一臨床表現(xiàn)，并且會進一步促進臨床進展[45]。如果不采取有效的干預措施，蛋白尿水平將會進一步增加并最終導致腎衰竭[46-47]。最近，在人類和動物模型上進行的其他研究表明Angptl4參與了腎病綜合征的發(fā)生及發(fā)展，表明Angptl4可通過負反饋回路將蛋白尿和高甘油三酯聯(lián)系起來而發(fā)揮作用，同時，Angptl4也在腎小球基底膜的濾過屏障功能中發(fā)揮重要作用，并證實了足細胞分泌的Angptl4能導致腎小球基底膜的電荷屏障受損，這可能是蛋白尿形成的重要機制。另外，在微小病變性腎病的實驗模型中發(fā)現(xiàn)足細胞中Angptl4高表達，并與蛋白尿的發(fā)生及發(fā)展密切相關[48]。Clement[49]研究也發(fā)現(xiàn)，在其他腎臟疾病中，如微小病變性腎病、膜性腎病、局灶節(jié)段增生性腎病，患者血循環(huán)中Angptl4的水平是明顯升高的，且升高的Angptl4能導致出現(xiàn)高甘油三酯血癥。

在機體的正常生理狀態(tài)下，腎小球濾過膜具有分子屏障及電荷屏障，因濾過膜的通透性對腎小球濾過率起到重要作用，當濾過屏障作用受損時會嚴重影響腎小球濾過率，導致尿蛋白的排泄增多，當尿液中蛋白的含量增多明顯超過近端小管重吸收量時，就形成了大量的蛋白尿。研究已證實，足細胞結構和功能的改變同樣在2型糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展過程中起著關鍵作用[44]。因此，Angptl4對DKD是否有影響這一問題受到了較多的關注。

足細胞受損、高甘油三酯血癥均在DKD的病程中起到重要作用。同腎病綜合征相似，DKD患者足細胞損傷導致尿蛋白的增加，再進一步導致足細胞的損傷，形成了一個惡性的循環(huán)，最終會發(fā)展為ESRD[43]。另外，研究發(fā)現(xiàn)DKD患者血液中TG的水平較健康患者及單純糖尿病患者高，而足細胞損傷及高甘油三酯血癥又均可導致尿蛋白的排泄增加[50-51]。如前述，循環(huán)中高表達的Angptl4能使TG水平升高，而下調Angptl4表達或促進Angptl4的轉化則可降低微小病變性腎病和DN大鼠的蛋白尿。由此表明，無論是在血脂方面還是足細胞損傷方面，Angptl4均能影響DKD患者尿蛋白的排泄從而影響疾病的進展。

Ma等[52]研究同樣發(fā)現(xiàn)，腎組織中高表達的Angptl4并非同血循環(huán)中脂肪細胞、肝細胞等分泌的Angptl4一樣，而是由足細胞分泌的，且其分泌的Angptl4可在尿液中檢測到。因足細胞分泌的Angptl4可在尿液中檢測到，并且比尿蛋白出現(xiàn)的早，為DKD早期受損的足細胞分泌，并且隨著蛋白尿的增加，Angptl4的水平也會相應升高，尿液中Angptl4的高表達，可進入到腎小球基底膜，導致電荷屏障受損，最終導致尿蛋白的排泄增加。

因此，檢測尿液中Angptl4的水平可能對腎臟疾病的診斷起到提示作用。各種方法使DKD患者足細胞分泌的Angptl4水平的下調，可減少尿蛋白的排泄，從而起到腎臟保護作用并在一定程度上延緩疾病的進展。

3 基于Angptl4對DKD的治療

目前針對DKD的治療主要包括控制飲食、鍛煉、降糖、控制血壓、預防并發(fā)癥的發(fā)生等，但是療效不理想，因此需要進一步探索更加科學有效等治療藥物及方法?；谝酝难芯?，很多研究者把注意力集中在重組Angptl4上。Chugh等[53]研究出了幾種突變Angptl4，將他們注射到腎病小鼠模型靜脈中可觀察到，小鼠的蛋白尿降低。同時，他們在DKD大鼠模型中也觀察到，在注射突變Angptl4后，DKD大鼠的尿蛋白含量減少近50%。

如前述，血液中Angptl4與尿液中的Angptl4是兩種不同的形式，尿液中的Angptl4為足細胞分泌的低唾液酸形式，而目前有研究通過給微小病變性腎病大鼠給予唾液酸前體補充唾液酸，使唾液酸化得到改善后，他們發(fā)現(xiàn)大鼠蛋白尿的程度得到了一定程度的改善[50]，證明了低唾液酸化形式的Angptl4的過表達對尿蛋白的排泄起到促進作用。另外，他克莫司作為鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑，可以通過促進足細胞的修復、減少足細胞分泌Angptl4，使尿蛋白的排泄減少[54]。

另外，激活的腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）是DKD發(fā)病機制中重要的一環(huán)。血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blockers，ARB）及血管緊張素抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）類藥物作為糖尿病腎病患者常規(guī)的藥物治療，已被證實可以有效地減少DKD患者尿蛋白，延緩蛋白尿的進程。一項為期五年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，使用ACEI或ARB類藥物的治療的250名2型糖尿病和早期DKD患者的血壓、尿蛋白含量、腎小球濾過率的下降率均降低，證實了ACEI和ARB對蛋白尿及腎臟功能的保護作用[55]。鹽酸貝那普利（Benazepril Hydrochloride，BH）作為常用的ACEI藥物，已被用于治療高血壓和心力衰竭，且被證明可以產生強烈的血流介導的血管舒張反應，并顯著減低糖尿病患者C反應蛋白。同時，BH已廣泛用于慢性腎臟疾病，如腎性高血壓、腎功能衰竭和DKD[56-57]。且有動物研究表明，經(jīng)BH治療后DKD小鼠的尿蛋白、尿素、肌酐、甘油三酯、總膽固醇水平降低，同時，BH處理后足細胞中Angptl4的表達顯著降低，并伴隨著DKD小鼠蛋白尿的減少以及腎小球病理的改善，證明了BH可能通過降低Angptl4的表達來改善糖尿病腎病的尿蛋白[58]。目前，鹽酸貝那普利雖然在DKD患者的治療中發(fā)揮作用，但作用機制尚不完全明確，它是否可以調節(jié)人血清及尿液Angptl4水平發(fā)揮治療作用需要進一步研究。

綜上，Angptl4具有多種生物作用，而各種作用的機制仍需要進一步探索。且Angptl4的表達可影響DKD的發(fā)生發(fā)展，因此，針對Angptl4的治療可能為臨床診療提供新思路。

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（收稿日期：2021-07-15） （本文編輯：田婧）