子宮肌瘤合并不孕癥的治療研究進(jìn)展

陸麒羽　周建維

【摘要】 子宮肌瘤在育齡女性中是常見的生殖道疾病，對于合并不孕癥的女性，當(dāng)有明顯的肌瘤相關(guān)癥狀時，通常建議切除肌瘤。如果為無癥狀的子宮肌瘤，評估其他可能導(dǎo)致不孕的原因。治療方案的選擇應(yīng)根據(jù)患者年齡、肌瘤大小、數(shù)量、所在部位、分類采用個性化治療，包括藥物保守治療、手術(shù)治療以及介入治療。黏膜下肌瘤對生育有不良影響，建議宮腔鏡手術(shù)切除。漿膜下肌瘤對生育影響小，可不予處理。肌壁間肌瘤直徑>4 cm、影響宮腔形態(tài)或子宮肌瘤是引起不孕的唯一因素，建議手術(shù)治療，可選擇腹腔鏡子宮肌瘤切除術(shù)（laparoscopy myomectomy，LM）或開腹子宮肌瘤切除術(shù)（transabdominal myomectomy，TM）;肌瘤位于子宮頸、子宮體后壁、子宮體下段可選擇經(jīng)陰道子宮肌瘤切除術(shù)（transvaginal myomectomy，TVM），但對術(shù)者操作技術(shù)有一定要求;子宮動脈栓塞術(shù)（uterine artery embolization，UAE）、磁共振引導(dǎo)聚焦超聲（MR-guided focused ultrasound，MRgFUS）/高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）UAE及MRgFUS/HIFU不建議作為合并不孕癥患者的首選治療方式。

【關(guān)鍵詞】 子宮肌瘤 不孕 妊娠

Research Progress in the Treatment of Uterine Leiomyoma Complicated with Infertility/LU Qiyu， ZHOU Jianwei. //Medical Innovation of China， 2022， 19（07）： -172

[Abstract] Uterine fibroid is a common disease of the reproductive tract in women of childbearing age. For women with infertility， when there are obvious fibroid-related symptoms， it is usually recommended to remove fibroids. If it is asymptomatic uterine fibroids， evaluate other possible causes of infertility. The choice of treatment should be individualized according to the patient’s age， myoma size， number， location and classification， including drug conservative treatment， surgical treatment and interventional treatment. Submucosal fibroids have adverse effects on fertility， and transcervical resection is recommended. Subserosal fibroids have little effect on fertility and can be left untreated. If the diameter of Intramural myoma >4 cm，affecting the shape of uterine cavity or the uterine fibroid is the only factor causing infertility， surgical treatment was recommended， can choose laparoscopy myomectomy or transabdominal myomectomy. Leiomyoma located in the cervix， posterior and lower uterine segment can choose transvaginal myomectomy， but it is certain requirement for the operator’s operative skill. Uterine artery embolization and MR-guided focused ultrasound/high intensity focused ultrasound are not recommended as the first choice for patients with infertility.

[Key words] Uterine fibroids Infertility Pregnancy

First-author’s address： The Second Affiliated Hospital Zhejiang University School of Medicine， Hangzhou 310000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.07.040

子宮肌瘤（uterine fibroid）為常見的女性生殖道良性腫瘤。有25%～50%的育齡婦女被診斷出子宮肌瘤[1]。子宮肌瘤可能引起許多癥狀，包括月經(jīng)過多、經(jīng)期延長、盆腔壓迫及疼痛，也可導(dǎo)致不孕和產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生等，但大多數(shù)無癥狀[1]。不孕癥的女性中5%～10%合并子宮肌瘤，其中2%～3%的肌瘤是導(dǎo)致不孕的唯一原因[2]。因此子宮肌瘤合并不孕癥的治療已經(jīng)得到了越來越多的關(guān)注，患不孕癥的婦女檢查發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤，是否需要治療及治療方式都需要遵循個體化的原則。本文研習(xí)了國內(nèi)外眾多有關(guān)不孕癥治療的文獻(xiàn)，對子宮肌瘤合并不孕癥的治療研究進(jìn)展做如下綜述。

1 子宮肌瘤對生育的影響

肌瘤與不孕癥有關(guān)的機制因肌瘤類型和位置而異，包括解剖結(jié)構(gòu)變形，以及干擾子宮內(nèi)膜的生理變化，進(jìn)而影響子宮平滑肌收縮、精子和卵子的移動及受精卵著床[3]。FIGO分類描述了9種類型的肌瘤，其可用于幫助確定管理和預(yù)后。黏膜下肌瘤（0、Ⅰ、Ⅱ型）、肌壁間肌瘤（Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型）、漿膜下肌瘤（Ⅵ、Ⅶ型）對妊娠的影響依次降低[4]。黏膜下肌瘤可引起宮腔扭曲，對生育影響最大，建議行子宮肌瘤切除術(shù)。對影響宮腔的肌壁間肌瘤（Ⅲ、Ⅴ型）建議行肌瘤切除術(shù);對于不影響宮腔形態(tài)的肌壁間肌瘤，暫無統(tǒng)一結(jié)論，國內(nèi)多數(shù)學(xué)者及專家表示不孕癥患者肌瘤直徑>4 cm、距離內(nèi)膜<5 mm，沒有其他原因的反復(fù)著床失敗可以考慮手術(shù)治療[5]。漿膜下肌瘤影響相對最小，如有明顯癥狀，如盆腔壓迫癥狀、肌瘤可能扭轉(zhuǎn)造成急腹癥，則建議先行肌瘤挖除后再妊娠[6]。Ⅷ型為其他特殊類型或部位的肌瘤（如位于子宮頸、兩側(cè)子宮角、闊韌帶的肌瘤），較小的闊韌帶肌瘤沒有影響。大的闊韌帶肌瘤，造成宮腔變形及盆腔壓迫，可影響生育。子宮頸肌瘤可引起宮腔扭曲，子宮頸位置改變，如排除了其他引起不孕的原因，應(yīng)考慮切除，此類肌瘤的治療要充分評估子宮頸肌瘤切除造成的妊娠風(fēng)險[7]。

2 子宮肌瘤合并不孕癥的治療

應(yīng)根據(jù)患者年齡、肌瘤大小、數(shù)量、所在部位、分類或分布采用個性化治療，包括藥物保守治療、手術(shù)治療以及介入治療。

2.1 藥物治療 治療藥物有兩類：一類減少經(jīng)量但無法縮小瘤體，例如非甾體類抗炎藥、口服避孕藥、氨甲環(huán)酸、緩釋孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器等。第二類既能減少經(jīng)量又能縮小瘤體，例如促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）、選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑（SPRMs）等。藥物一定程度上會影響子宮內(nèi)膜，從而影響胚胎著床，所以，藥物治療對不孕癥合并子宮肌瘤患者的作用主要是術(shù)前輔助治療，以改善貧血，縮小肌瘤體積更利于手術(shù)進(jìn)行。常用藥物為GnRH-a及SPRMs等[8]。

GnRH-a常用于術(shù)前輔助治療。子宮肌瘤直徑>10 cm時，腹腔鏡子宮肌瘤切除術(shù)前使用GnRH-a可減少術(shù)中出血量，縮短手術(shù)時間[8]。較大的Ⅰ、Ⅱ型肌瘤行宮腔鏡下肌瘤切除術(shù)前使用GnRH-a可降低手術(shù)難度，減少宮腔鏡電切綜合征的發(fā)生[4，6]。

SPRMs通過降低孕酮對平滑肌瘤生長的影響而發(fā)揮作用。醋酸烏利司他（ulipristal acetate，UPA）是其中一種。UPA可以縮小瘤體、延長肌瘤體積恢復(fù)的時間，無低雌激素相關(guān)的癥狀，較GnRH-a類藥物效果更佳[9]。可用于術(shù)前輔助治療及單獨使用，以減小肌瘤體積，增加妊娠率。有報道稱有生育要求的子宮肌瘤患者單獨用UPA治療后妊娠率71%，活產(chǎn)率67%，且停藥后肌瘤于妊娠期間沒有增大[10]。

2.2 手術(shù)治療 目前，可用于子宮肌瘤切除術(shù)的手術(shù)方法包括宮腔鏡子宮肌瘤切除術(shù)（transcervical resection of myomas，TCRM），腹腔鏡子宮肌瘤切除術(shù)（laparoscopy myomectomy，LM），開腹子宮肌瘤切除術(shù)（transabdominal myomectomy，TM），經(jīng)陰道子宮肌瘤切除術(shù)（transvaginal myomectomy，TVM）。當(dāng)有明顯的肌瘤相關(guān)癥狀時，如月經(jīng)過多或盆腔壓迫癥狀，通常建議切除肌瘤以緩解癥狀。如果為無癥狀的子宮肌瘤，評估其他可能導(dǎo)致不孕的原因?？紤]到手術(shù)對生育結(jié)果的影響，應(yīng)根據(jù)患者年齡、卵巢功能以及肌瘤的情況行個體化治療。

2.2.1 宮腔鏡手術(shù) TCRM被更多的應(yīng)用于黏膜下肌瘤、影響宮腔的肌壁間肌瘤。對于黏膜下肌瘤而言，TCRM具有術(shù)中出血量小、手術(shù)時間短、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點[9]。多項研究結(jié)果均提示子宮黏膜下肌瘤合并不孕的患者行TCRM后，妊娠率、分娩率明顯提高[11-12]。同時TCRM還能維持漿膜層連續(xù)狀態(tài)，降低盆腔粘連發(fā)生率，有助于提高妊娠率，與LM相比較，術(shù)后首次妊娠時間較短[13-14]。有研究發(fā)現(xiàn)，子宮肌瘤TCRM術(shù)后82%的患者需2～3個月恢復(fù)子宮內(nèi)膜，由此提出術(shù)后避孕3個月[7]。但TCRM對于肌瘤數(shù)目、大小以及突出宮腔的寬度均有一定限制，適用于黏膜下肌瘤大小在5 cm以內(nèi)的情況。0型肌瘤最易切除，Ⅰ、Ⅱ型宮腔鏡切除難度增加，二次手術(shù)及術(shù)中并發(fā)癥的發(fā)生率增加[15]。朱蕾[16]對0、Ⅰ、Ⅱ型肌瘤行TCRM后患者生育能力的影響進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)0型肌瘤與Ⅰ、Ⅱ型肌瘤術(shù)后比較，足月生產(chǎn)率明顯更高，提示不同類型黏膜下肌瘤TCRM術(shù)后對生育能力的影響有較大差異。

宮腔鏡術(shù)后影響生育的因素，TCRM常見的并發(fā)癥包括子宮穿孔、宮腔鏡電切綜合征、出血、宮腔粘連。宮腔粘連將會影響術(shù)后生育功能，會引起經(jīng)量減少、流產(chǎn)、不孕、增加妊娠并發(fā)癥如胎盤植入的風(fēng)險。研究發(fā)現(xiàn)，TCRM術(shù)后有40%發(fā)生宮腔粘連，主要與熱損傷、內(nèi)膜損傷有關(guān)，因此操作者應(yīng)在術(shù)中避免損傷子宮內(nèi)膜，盡量包膜內(nèi)切除以減少術(shù)后宮腔粘連率[17]。此外也可以通過雌孕激素序貫治療、宮內(nèi)球囊放置、宮內(nèi)節(jié)育器放置、防粘連材料的使用等措施來預(yù)防宮腔粘連。

2.2.2 腹腔鏡手術(shù)及開腹手術(shù) 對于肌壁間和漿膜下肌瘤，可選擇LM或TM，LM和TM在并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后肌瘤復(fù)發(fā)率及妊娠率、妊娠結(jié)局等方面是相似的，且可同時在術(shù)中診治可導(dǎo)致不孕的其他問題，如子宮內(nèi)膜異位癥、輸卵管堵塞積水、盆腔粘連等[18]。而相比于TM，LM有術(shù)中失血少、術(shù)后恢復(fù)快、疼痛程度輕、住院時間少等優(yōu)點[18]。然而，LM可能受術(shù)者手術(shù)能力的限制，縫合難度大，術(shù)者不能觸及，不易發(fā)現(xiàn)肌壁間小肌瘤。LM較適合于大小中等的漿膜下、肌壁間肌瘤、闊韌帶肌瘤，對于多發(fā)性、深部壁內(nèi)肌瘤和位置不佳的肌瘤比如后壁肌瘤、子宮頸肌瘤及懷疑肌瘤惡變可能者，TM是首選方案[19]。故對于TM或LM術(shù)式的選擇，應(yīng)根據(jù)肌瘤的情況和術(shù)者的操作能力進(jìn)行個性化的選擇，條件合適時盡量選擇LM。

瘢痕子宮的妊娠風(fēng)險，子宮肌瘤切除術(shù)后有妊娠子宮破裂的風(fēng)險，與肌瘤創(chuàng)面大小、肌瘤位置、數(shù)量、類型、術(shù)后創(chuàng)面是否徹底縫合，手術(shù)者操作技巧及過度的電凝等有關(guān)。Cobellis等[20]對肌瘤切除術(shù)后的妊娠婦女研究發(fā)現(xiàn)，LM后子宮瘢痕薄于正常子宮肌層，而TM后子宮疤痕厚度與正常子宮肌層厚度相近，認(rèn)為這與LM術(shù)中電凝的使用有關(guān)，使子宮肌層產(chǎn)生熱損傷導(dǎo)致產(chǎn)生更多結(jié)締組織，而結(jié)締組織無法隨著妊娠子宮的肌層變厚而變厚，因此疤痕更薄，增加子宮破裂風(fēng)險。因此，術(shù)中應(yīng)注意逐層縫合，徹底封閉瘤腔，盡量減少不必要的電凝，減少肌層組織的損傷。中國專家共識認(rèn)為如肌瘤直徑較大、肌瘤數(shù)量較多、肌瘤位置特殊或合并盆腔粘連嚴(yán)重操作較困難等情況，術(shù)后子宮破裂風(fēng)險更大，可選擇行TM[6]。

術(shù)后盆腔粘連。盆腔粘連尤其是輸卵管、卵巢的粘連會影響輸卵管拾卵、運輸精子和卵子的功能及卵巢的排卵功能，改變盆腔內(nèi)環(huán)境，從而影響術(shù)后生育能力。研究顯示LM術(shù)后盆腔粘連發(fā)生率為22.6%，TM術(shù)后盆腔粘連發(fā)生率為28.1%[21]。子宮肌瘤切除的位置是粘連形成的重要因素。子宮后壁切口術(shù)后粘連發(fā)生率較子宮前壁及宮底部的高。此外還有子宮肌瘤切口的長度、最大肌瘤的直徑、摘除肌瘤的數(shù)量、縫合線的結(jié)數(shù)、倒刺縫合線的使用與術(shù)后粘連率成正相關(guān)[22]。因此，術(shù)中應(yīng)當(dāng)盡量減少腹膜損傷，減少節(jié)數(shù)，減少切口長度，使用標(biāo)準(zhǔn)縫線材料代替帶刺縫線材料，可能有助于減少粘連的發(fā)生。對于多發(fā)性肌瘤，盡量從一個切口切除，以減少切口總長度，從而減少粘連。

2.2.3 經(jīng)陰道子宮肌瘤切除術(shù) TVM利用人體的自然腔道實施，表面皮膚不留瘢痕，創(chuàng)傷小，術(shù)后康復(fù)快，疼痛程度輕，特別對伴有肥胖、高血壓、糖尿病、冠心病等內(nèi)科合并癥不能耐受開腹手術(shù)者是一種較為理想的術(shù)式。并且由于在術(shù)者直觀下進(jìn)行的操作，能更徹底縫合關(guān)閉瘤腔，發(fā)現(xiàn)肌壁間較深肌瘤，更直觀精確;尤其適用于肌瘤位于子宮頸、子宮頸峽部、子宮體后壁、子宮體下段的患者。對于考慮肌瘤引起不孕癥患者，經(jīng)陰道子宮肌瘤切除對盆腔干預(yù)小，術(shù)后盆腔粘連的發(fā)生率低，因此對生育功能的影響更小[23]。然而TVM視野暴露困難，如合并盆腔粘連，肌瘤體積大等情況會增加操作難度，增加組織損傷及感染等風(fēng)險，因此TVM對于術(shù)者操作技術(shù)有一定的要求。實際臨床操作中應(yīng)結(jié)合術(shù)者的經(jīng)驗以及患者的情況決定是否采用TVM術(shù)式。

TVM術(shù)后妊娠結(jié)局，目前對于有生育要求的患者經(jīng)歷TVM后的妊娠結(jié)局相關(guān)研究較少。葉瑞勉[24]對選擇接受TVM治療的89例有生育要求的患者進(jìn)行回顧性分析，在隨訪期間共有69例患者發(fā)生妊娠79次，其中自然受孕妊娠56次，人工輔助妊娠23次，不孕患者20例。共發(fā)生70次成功分娩，得到活產(chǎn)嬰兒70名，分娩過程未出現(xiàn)子宮破裂產(chǎn)婦。提示對有生育要求的子宮肌瘤患者采用TVM，有助于獲得良好的生育結(jié)果。Rovio等[25]對16例行TVM后的患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)術(shù)后的患者妊娠順利，在長期隨訪中未發(fā)現(xiàn)子宮破裂，且妊娠率似乎與LM或TM術(shù)后的結(jié)果相似。

2.3 介入治療 介入治療包括子宮動脈栓塞術(shù)（uterine artery embolization， UAE）、磁共振引導(dǎo)聚焦超聲（MR-guided focused ultrasound， MRgFUS）/高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound， HIFU）。

2.3.1 子宮動脈栓塞 UAE能有效縮小肌瘤和子宮體積，但操作會使卵巢暴露于放射環(huán)境下，同時因卵巢血供的30%～50%也來自子宮動脈卵巢支，有可能影響卵巢血供導(dǎo)致卵巢功能下降，子宮內(nèi)膜血管偶爾也會受到損害，從而導(dǎo)致子宮性閉經(jīng)[26]。有研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)UAE治療子宮肌瘤的育齡婦女長期卵巢儲備較LM治療組低[27]。Khaw等[28]比較UPA治療、肌瘤切除術(shù)和介入治療（UAE或熱消融術(shù)）對女性肌瘤的妊娠結(jié)局，發(fā)現(xiàn)UAE后妊娠的活產(chǎn)率最低，流產(chǎn)率最高。故對于不孕女性，不將UAE作為首選治療方式。

2.3.2 MRgFUS/HIFU MRgFUS/HIFU是利用超聲束可穿過軟組織后聚焦在靶點，通過高溫效應(yīng)、機械效應(yīng)、空化效應(yīng)使靶區(qū)產(chǎn)生瞬時高溫，使肌瘤組織凝固壞死，并通過MR/超聲實時監(jiān)控治療的位置、范圍及治療靶區(qū)內(nèi)溫度變化，從而達(dá)到治療目的的治療方法[29]?？捎糜冖颉鲂偷募×觯蜥槍︷つは录×鲞M(jìn)行MRgFUS治療存在損傷子宮內(nèi)膜可能，影響患者生育功能，在對黏膜下肌瘤治療中，應(yīng)注意對子宮內(nèi)膜的保護(hù)，建議將治療范圍邊界距內(nèi)膜劃定>5 mm，如有通過狹小的蒂與子宮相連的漿膜下肌瘤，蒂可能會于MRgFUS治療過程中斷裂導(dǎo)致肌瘤掉落于盆腔內(nèi)。如術(shù)前MRI顯示子宮肌瘤位于子宮角及輸卵管范圍為相對禁忌[30]。

MRgFUS/HIFU術(shù)后遠(yuǎn)期妊娠的結(jié)局尚不明確，術(shù)后靶區(qū)壞死組織的存在在妊娠期是否會導(dǎo)致子宮破裂，治療過程中的能量發(fā)散是否對卵巢功能及術(shù)后生育能力有影響尚未知，因此不能作為子宮肌瘤合并不孕患者的首選治療方式[31]。許溫馨等[32]對241例HIFU術(shù)后妊娠的子宮肌瘤患者行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)HIFU術(shù)后自然流產(chǎn)率顯著低于治療前。妊娠中及分娩時無子宮破裂發(fā)生，新生兒健康。德國第三屆放射及婦科專家大會指出目前尚無前瞻性研究針對有生育要求的子宮肌瘤患者行MRgFUS治療的效果，故暫不推薦MRgFUS用于該類患者的治療。在患者接受MRgFUS治療后建議間隔6個月妊娠[33]。因此，關(guān)于MRgFUS/HIFU，大樣本的研究及遠(yuǎn)期妊娠情況的隨訪有待進(jìn)一步完善。

綜上所述，子宮肌瘤合并不孕癥的治療應(yīng)遵循個體化的原則，有多種治療方法可供選擇，并應(yīng)結(jié)合患者具體病情及醫(yī)生的技術(shù)狀況選擇適合的治療方式。

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（收稿日期：2021-07-06） （本文編輯：張明瀾）