炔雌醇環(huán)丙孕酮片、二甲雙胍分別聯(lián)合枸櫞酸氯米芬膠囊治療多囊卵巢綜合征不孕患者療效對(duì)比研究

徐秋　蘇玉鳳

【摘要】 目的：對(duì)炔雌醇環(huán)丙孕酮片、二甲雙胍分別聯(lián)合枸櫞酸氯米芬膠囊治療多囊卵巢綜合征不孕患者的療效進(jìn)行對(duì)比研究。方法：選取2013年6月-2015年6月于本院婦科門診診斷為多囊卵巢綜合征患者126例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組：治療1組（炔雌醇環(huán)丙孕酮片+枸櫞酸氯米芬膠囊組）63例，先服用炔雌醇環(huán)丙孕酮片進(jìn)行治療，1片/d，連服21 d為一療程，每周檢測(cè)激素水平，前3個(gè)療程內(nèi)雄激素水平控制在正常范圍內(nèi)的患者，停用炔雌醇環(huán)丙孕酮片，于下一次月經(jīng)來(lái)潮的第5天開始服用枸櫞酸氯米芬膠囊，1次/d，50 mg/次，最多服用5個(gè)療程；治療2組（二甲雙胍+枸櫞酸氯米芬膠囊組）63例，先使用二甲雙胍治療，3次/d，500 mg/次，持續(xù)使用3個(gè)月經(jīng)周期，于下一次月經(jīng)來(lái)潮的第5天開始服用枸櫞酸氯米芬膠囊，1次/d，50 mg/次，最多服用5個(gè)療程。分別檢測(cè)兩組治療前后促卵泡激素（FSH）、促黃體激素（LH）、睪酮（T）、雌二醇（E2），對(duì)兩組排卵率、妊娠率進(jìn)行比較。結(jié)果：治療

1組周期排卵率、妊娠率與治療2組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（84.62%與73.02%，79.21%與50.79%，P<0.05）。治療2組與治療1組治療后FSH[（4.7±2.9）U/L與（6.3±1.3）U/L]、LH[（8.4±3.5）U/L與（4.3±2.2）U/L]、E2[（182.4±67.5）U/L與（195.7±16.6）U/L]、T[（1.8±1.2）U/L與（1.5±0.6）U/L]比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)合枸櫞酸氯米芬膠囊治療多囊卵巢綜合征的妊娠率比二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬膠囊組明顯較高，而二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬膠囊在改善性激素紊亂、糖代謝異常方面較炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)合枸櫞酸氯米芬膠囊組效果更好，臨床治療可根據(jù)主要治療目的而選擇相應(yīng)的解決方案。

【關(guān)鍵詞】 炔雌醇環(huán)丙孕酮片； 二甲雙胍； 枸櫞酸氯米芬膠囊； 多囊卵巢綜合征； 不孕

A Comparative Study of the Efficacy of Ethinylestradiol and Cyproterone Acetate Tablets，Metformin Hydrochloride Respectively Combined with Clomiphene Citrate Capsules in the Treatment of Polycystic Ovary Syndrome Infertile Patients/XU Qiu，SU Yu-feng.//Medical Innovation of China，2017，14（02）：058-062

【Abstract】 Objective：To comparative the efficacy of Ethinylestradiol and Cyproterone Acetate Tablets，Metformin Hydrochloride respectively combined with Clomiphene Citrate Capsules in the treatment of polycystic ovary syndrome infertile patients.Method： From June 2013 to June 2015 in our hospital gynecology clinic diagnosis 126 patients with polycystic ovary syndrome were selected，according to the digital form they were randomly divided into two groups：treatment group 1（Ethinylestradiol and Cyproterone Acetate Tablets+Clomiphene Citrate Capsules，n=63） before taking Ethinylestradiol and Cyproterone Acetate Tablets for treatment，1 tablet/d，

and even served 21 d as a course of treatment，weekly detect hormone levels，within the first three courses of control androgen levels within the normal range in patients with stop the first five days with Ethinylestradiol and Cyproterone Acetate Tablets，in the next menstrual cramps started taking Clomiphene Citrate Capsules，1 time/d，

50 mg/time，taking up to five treatment.Treatment group 2（Metformin Hydrochloride Combined with Clomiphene Citrate Capsules，n=63），the first use of Metformin Hydrochloride，3 times/d，500 mg/time，continued use of three menstrual cycles，in the next 5 days of the menstrual cramps started taking Clomiphene Citrate Capsules，

1 time/d，50 mg/time，taking up to five courses.Before and after treatment follicle-stimulating hormone（FSH），luteinizing hormone （LH），testosterone（T），estradiol（E2），ovulation and pregnancy rates of two groups were compared and measured.Result：The cycle ovulation rate and pregnancy rate of treatment group 1 compared with treatment group 2，there were statistical significance（84.62% and 73.02%，79.21% and 50.79%，P<0.05）.After treatment，F(xiàn)SH [（4.7±2.9）U/L and （6.3±1.3）U/L]，LH level[（8.4±3.5）U/L and （4.3±2.2）U/L]，E2 [（182.4±67.5）U/L and （195.7±16.6）U/L]，T [（1.8±1.2）U/L and （1.5±0.6）U/L]，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Ethinylestradiol and Cyproterone Acetate Tablets combined with Clomiphene Citrate Capsules in the treatment of polycystic ovary syndrome pregnancy rate is significantly higher than that of Metformin Hydrochloride combined with Clomiphene Citrate Capsules，Metformin Hydrochloride combined with Clomiphene Citrate Capsules in improving hormone disorders，glucose metabolism abnormalities compared with Ethinylestradiol and Cyproterone Acetate Tablets combined with Clomiphene Citrate Capsules performance better clinical treatment and can choose the appropriate solution according to the main therapeutic purposes.

【Key words】 Ethinylestradiol and Cyproterone Acetate Tablets； Metformin Hydrochloride； Clomiphene Citrate Capsules； Polycystic ovary syndrome； Infertility

First-authors address：The First Peoples Hospital of Qinzhou City，Qinzhou 535000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.02.015

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是由內(nèi)分泌紊亂而引起的一種疾病，是造成女性不孕的常見原因之一，高發(fā)人群集中在20～30歲的女性之間[1]。該病病因主要與機(jī)體糖脂代謝異常、內(nèi)分泌紊亂有關(guān)，主要特征為排卵稀少（或無(wú)排卵）、雄性激素分泌過(guò)高、胰島素抵抗、多囊卵巢[2]，臨床癥狀主要表現(xiàn)為肥胖、多毛，同時(shí)卵巢明顯增大、月經(jīng)周期紊亂、不孕等[3]。若沒(méi)有及時(shí)采取有效的治療措施，持續(xù)無(wú)排卵狀態(tài)會(huì)造成患者子宮內(nèi)膜過(guò)度增生，從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的患病幾率增加，因此面對(duì)該疾病應(yīng)當(dāng)給予高度重視。本文為對(duì)多囊卵巢綜合征的治療進(jìn)行進(jìn)一步探討，對(duì)炔雌醇環(huán)丙孕酮片、二甲雙胍分別聯(lián)合枸櫞酸氯米芬膠囊治療多囊卵巢綜合征不孕患者的療效進(jìn)行了比較研究?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年6月-2015年6月于本院婦科門診診斷為多囊卵巢綜合征并不孕患者126例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組：治療1組（炔雌醇環(huán)丙孕酮片+枸櫞酸氯米芬膠囊組）63例、治療2組（二甲雙胍+枸櫞酸氯米芬膠囊組）63例。治療1組中，年齡21～37歲，平均（27.1±3.2）歲，體重49～80 kg，平均（63.8±10.4）kg，不孕年限1～10年，平均（5.3±1.8）年；治療2組中，年齡20～39歲，平均（28.3±3.5）歲，體重43～84 kg，平均（63.8±12.3）kg，不孕年限2～10年，平均（5.6±1.6）年。兩組患者年齡、體重、不孕年限等基本資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。所有患者均簽署知情同意書自愿參與本實(shí)驗(yàn)，該研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合臨床關(guān)于多囊卵巢綜合征伴不孕的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為高雄激素血癥，或者具有相關(guān)臨床表現(xiàn)；（2）超聲檢查結(jié)果顯示為多囊性卵巢，一側(cè)或雙側(cè)卵泡數(shù)>10個(gè)，直徑<10 mm；（3）稀發(fā)排卵（月經(jīng)周期超過(guò)35 d）或無(wú)排卵（停經(jīng)超過(guò)6個(gè)月）[4]。上述3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中符合2項(xiàng)即可確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）精神異常的患者；（2）肝腎功能不全的患者；（3）對(duì)本次研究使用的藥物過(guò)敏者；（4）其他病因?qū)е碌牟辉?，如輸卵管堵塞、先天性生殖系統(tǒng)異常的患者；（5）在進(jìn)行治療前3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)激素類藥物或糖代謝藥物的患者[5]。

1.3 治療方法 在進(jìn)行治療前，均對(duì)兩組患者在月經(jīng)來(lái)潮的第2天早上8點(diǎn)左右采集空腹靜脈血，測(cè)定基礎(chǔ)性激素水平[促卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、空腹胰島素（FINS）、雌二醇（E2）、肇酮（T）]，觀察并統(tǒng)計(jì)兩組患者的卵泡成熟所需天數(shù)及成熟卵泡數(shù)、排卵率、妊娠率。

1.3.1 治療1組 在月經(jīng)來(lái)潮第5天開始服用炔雌醇環(huán)丙孕酮片（國(guó)藥準(zhǔn)字J20140114，拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司生產(chǎn)，藥物成分為每片醋酸環(huán)丙孕酮2 mg、炔雌醇0.035 mg）進(jìn)行治療，1片/d，連服21 d為一療程，治療3個(gè)療程后，于月經(jīng)來(lái)潮第2天抽取空腹血，測(cè)定血清FSH、LH、E2、FINS、T值及雄性激素水平，對(duì)于雄性激素已恢復(fù)至正常水平的患者，停用炔雌醇環(huán)丙孕酮片，于月經(jīng)來(lái)潮的第5天開始使用枸櫞酸氯米芬膠囊，1次/d，50 mg/次，連服5 d，促進(jìn)排卵，連用

2個(gè)療程無(wú)排卵者（依據(jù)患者基礎(chǔ)體溫監(jiān)測(cè)排卵），用藥劑量改為1次/d，100 mg/次，連用5 d，在用藥2～3療程后若患者仍然沒(méi)有排卵的情況，則將枸櫞酸氯米芬膠囊治療視為無(wú)效，枸櫞酸氯米芬膠囊治療周期需要限制在5個(gè)療程內(nèi)。

1.3.2 治療2組 在月經(jīng)來(lái)潮第3天服用鹽酸二甲雙胍（國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370，上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，每片含鹽酸二甲雙胍0.5 g）進(jìn)行治療，3次/d，500 mg/次，持續(xù)使用三個(gè)月經(jīng)周期，直到下個(gè)月的月經(jīng)來(lái)潮。月經(jīng)來(lái)潮第2天再次采集空腹血，測(cè)定血清FSH、LH、E2、FINS、T值，在月經(jīng)來(lái)潮的第5天開始服用枸櫞酸氯米芬膠囊，1次/d，50 mg/次，連用5 d，連用2個(gè)療程無(wú)排卵患者（依據(jù)患者基礎(chǔ)體溫監(jiān)測(cè)排卵），用藥劑量改為1次/d，100 mg/次，連用5 d，在用藥2～3個(gè)療程后若患者仍然沒(méi)有排卵的情況，則將枸櫞酸氯米芬膠囊治療視為無(wú)效，枸櫞酸氯米芬膠囊治療周期需要限制在5個(gè)療程內(nèi)。

自月經(jīng)來(lái)潮的第12天開始，兩組患者每天進(jìn)行陰道B超檢查，對(duì)子宮內(nèi)膜厚度及卵泡的數(shù)目、大小進(jìn)行觀察，每隔1 d觀察一次，當(dāng)卵泡直徑超過(guò)18 mm時(shí)，給予肌肉注射絨毛膜促性激素（hCG）10 000 IU，并指導(dǎo)患者夫妻雙方隔日同房，若沒(méi)有受孕成功，則繼續(xù)接受下療程治療。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療前后血清激素水平（FSH、LH、E2、T），同時(shí)統(tǒng)計(jì)排卵率（通過(guò)檢測(cè)患者的基礎(chǔ)體溫及排卵試紙進(jìn)行判定排卵情況）、妊娠率（以超聲檢測(cè)顯示有胎心搏動(dòng)為診斷妊娠標(biāo)準(zhǔn)）及月經(jīng)不調(diào)、肥胖、多毛的臨床癥狀的改善情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組治療前后臨床癥狀改善情況對(duì)比，見表1。兩組治療前后血清激素對(duì)比，見表2。兩組排卵率與妊娠率對(duì)比，見表3。兩組患者在治療過(guò)程中均未出現(xiàn)破裂卵泡黃素化綜合征和卵巢過(guò)度刺激綜合征，妊娠成功患者均未出現(xiàn)多胎妊娠。

3 討論

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種常見于婦科的代謝性及內(nèi)分泌性疾病，多發(fā)于女性青春期和育齡期，是一種糖代謝異常與生殖功能障礙高度相關(guān)聯(lián)的特殊性綜合性疾病[5]，該病的主要病理生理學(xué)特征是雄性激素分泌過(guò)高導(dǎo)致持續(xù)性無(wú)排卵不孕[6]，臨床特征表現(xiàn)為患者一側(cè)或雙側(cè)卵巢輕度地增大，經(jīng)B超檢測(cè)可見包膜下小卵泡間質(zhì)增生[7]。同時(shí)在多囊卵巢綜合征狀態(tài)下體內(nèi)促卵泡激素、促黃體激素、空腹胰島素、空腹血糖、睪酮均為為異常分泌[8]。當(dāng)促卵泡激素分泌減少，則調(diào)控卵巢顆粒細(xì)胞的功能減弱，從而引起月經(jīng)失調(diào)及不孕。當(dāng)促黃體激素水平升高，子宮內(nèi)膜的保護(hù)作用減弱，從而影響子宮內(nèi)膜不能正常生長(zhǎng)，進(jìn)而無(wú)法正常妊娠。多囊卵巢綜合征的發(fā)病機(jī)制目前尚不能確定，較為復(fù)雜，一般考慮幾個(gè)因素：（1）下丘腦-垂體-卵巢軸功能失常；（2）腎上腺內(nèi)分泌功能紊亂；（3）胰島素和高胰島素血癥抵抗；（4）代謝、遺傳等[9]。對(duì)于多囊卵巢綜合征這種復(fù)雜性疾病，至今還沒(méi)有找到非常理想的治療方法，傳統(tǒng)的治療方法主要是恢復(fù)正常排卵的月經(jīng)周期，促進(jìn)生育能力的恢復(fù)，消除多毛、肥胖等體征[10]。PCOS的臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)出高度的復(fù)雜性和異質(zhì)性，不僅對(duì)生殖系統(tǒng)內(nèi)分泌功能有嚴(yán)重的影響，而且伴有的胰島素抵抗及高胰島素血癥等異常代謝，對(duì)患者遠(yuǎn)期的健康狀況也有較嚴(yán)重的影響[11]，資料顯示患有多囊卵巢綜合征的患者容易出現(xiàn)高血壓、糖尿病、子宮內(nèi)膜癌、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等[12]。所以，即使患者已沒(méi)有對(duì)生育功能的需求，也需要對(duì)該疾病進(jìn)行積極的治療。

大部分情況下多囊卵巢綜合征的患者以不孕癥狀就診，對(duì)這類患者的治療則以促排卵、調(diào)節(jié)生育功能為主。目前公認(rèn)的治療PCOS的首選藥物為枸櫞酸氯米芬膠囊[13]，枸櫞酸氯米芬膠囊為非甾體制劑，屬于抗性激素藥，對(duì)雌激素有較強(qiáng)的拮抗與弱的激動(dòng)雙重作用[14]，最初拮抗作用明顯，競(jìng)爭(zhēng)下丘腦雌激素受體，對(duì)內(nèi)源性雌激素的負(fù)反饋進(jìn)行干擾[15]，促使促卵泡激素與促黃體激素的分泌，有效刺激卵泡生成，在卵泡成熟后血清雌激素濃度升高，又可通過(guò)正反饋刺激促性腺激素的大量分泌[16]，從而起到良好的促排卵作用，基于以上原因，臨床首選枸櫞酸氯米芬膠囊作為促排卵藥物使用。但是患者經(jīng)該藥物治療后的妊娠率并不高，這是由于枸櫞酸氯米芬膠囊有抗雌激素的作用，易引起子宮內(nèi)膜變薄，同時(shí)能減少宮頸黏液的分泌[17]，這些因素會(huì)減緩精子在女性生殖系統(tǒng)內(nèi)的游動(dòng)，同時(shí)也不利于受精卵著床，所以單獨(dú)應(yīng)用枸櫞酸氯米芬膠囊的治療不孕的效果并不顯著。

本研究結(jié)果顯示，枸櫞酸氯米芬膠囊在聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療多囊卵巢綜合征時(shí)，妊娠率遠(yuǎn)高于枸櫞酸氯米芬膠囊與二甲雙胍的聯(lián)合治療（P<0.05）。炔雌醇環(huán)丙孕酮片屬于一種避孕藥，主要成分為醋酸環(huán)丙孕酮與炔雌醇，其中醋酸環(huán)丙孕酮屬于孕激素，具有明顯的抗雄性激素的作用，同時(shí)能促進(jìn)子宮內(nèi)膜增厚[18]，為受精卵著床提供了良好的條件；炔雌醇屬于雌性激素，與醋酸環(huán)丙孕酮協(xié)同作用可以起到增強(qiáng)抗雄激素的效果，同時(shí)對(duì)性腺激素的分泌有良好的刺激促進(jìn)作用[19]，可以有效改善月經(jīng)失調(diào)，提高生育功能。所以炔雌醇環(huán)丙孕酮片可有效對(duì)抗多囊卵巢綜合征的高雄激素血癥，可有效治療月經(jīng)不調(diào)、多毛、肥胖等癥狀，能有效維持體內(nèi)代謝平衡。同時(shí)對(duì)CPOS高雄激素血癥引起的心血管疾病、糖尿病等并發(fā)癥炔雌醇環(huán)丙孕酮片能有效的降低其發(fā)生率。

高雄激素血癥作為多囊卵巢綜合征主要癥狀之一，可加速卵泡閉鎖并引起卵巢基質(zhì)增生[20]，引起葡萄糖代謝異常[21]，機(jī)體為了維持體內(nèi)糖代謝平衡，會(huì)調(diào)節(jié)胰島素的分泌量相對(duì)增加，進(jìn)而引起高胰島素血癥，誘發(fā)胰島素抵抗。雄激素水平過(guò)高可導(dǎo)致睪酮的分泌異常增高[22]，可使葡萄糖載體蛋白的數(shù)量和效能減少，同時(shí)高胰島素血癥可增加游離睪酮水平[23]，進(jìn)而對(duì)肝臟性激素與球蛋白的合成起到抑制作用[24]，同時(shí)大量分泌的睪酮還可作用于胰島素受體致使卵巢的卵泡膜細(xì)胞分泌功能異常[25]，導(dǎo)致雄激素水平顯著升高，從而導(dǎo)致高雄激素血癥與高胰島素血癥之間的惡性循環(huán)。二甲雙胍作為降血糖藥物，能有效提高胰島素的敏感性，促進(jìn)周圍組織對(duì)血糖的利用，降低血液中的胰島素水平，減輕胰島素抵抗，可有效打破高雄激素血癥與高胰島素血癥之間的惡性循環(huán)，已被證實(shí)對(duì)多囊卵巢綜合征有明確的治療效果[26]，在有效改善胰島素抵抗的同時(shí)，又能糾正高雄激素血癥[27]，從而降低雄激素水平。本試驗(yàn)結(jié)果顯示，二甲雙胍和枸櫞酸氯米芬膠囊聯(lián)合治療多囊卵巢綜合征，可以顯著對(duì)雌性激素的分泌起到調(diào)節(jié)作用，與炔雌醇環(huán)丙孕酮片與枸櫞酸氯米芬膠囊聯(lián)合相比，激素水平改善狀況更佳（P<0.05）。在治療不孕癥方面，二甲雙胍和枸櫞酸氯米芬膠囊聯(lián)合使用可以起到增加子宮內(nèi)膜厚度及妊娠率，只是該組合治療對(duì)排卵的影響并不大，可能是由于二甲雙胍藥物并不具有促進(jìn)排卵的功能的原因。不過(guò)在二甲雙胍和枸櫞酸氯米芬膠囊聯(lián)合治療后可使體內(nèi)激素水平趨于正常，為患者促進(jìn)排卵及重新建立月經(jīng)周期做好準(zhǔn)備，為人絨毛膜促性腺激素促排卵創(chuàng)造生理?xiàng)l件，對(duì)于多囊卵巢綜合征患者的不孕癥狀的改善仍具有顯著意義。

綜上所述，采用二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬膠囊對(duì)PCOS合并不孕癥進(jìn)行治療，能明顯提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，對(duì)PCOS的性激素紊亂、糖代謝異常具有顯著的調(diào)節(jié)改善作用，同時(shí)對(duì)提高患者妊娠率有一定效果；而炔雌醇環(huán)丙孕酮片與枸櫞酸氯米芬膠囊的組合在治療PCOS的不孕癥方面效果較突出，可有效提高患者的妊娠率，在對(duì)PCOS的性激素紊亂、糖代謝異常方面治療效果要略遜一籌，故在臨床用藥時(shí)，可根據(jù)患者的主要治療目的而選擇相應(yīng)的解決方案。

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（收稿日期：2016-11-11） （本文編輯：程旭然）