內(nèi)鏡下全層切除術(shù)治療直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床療效

喬曉，吳翔宇，葉彬，朱倫，宗君，徐冬艷，劉樹青

[徐州醫(yī)科大學(xué)附屬淮安醫(yī)院1.消化內(nèi)科（江蘇省神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治中心蘇北分中心）；2.病理科，江蘇淮安 221002]

隨著人們對腫瘤預(yù)防意識的提高及結(jié)腸鏡檢查的普及，越來越多的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）被發(fā)現(xiàn)。1.0 cm以上的直腸NET，盆腔CT 和直腸MRI 檢查多有陽性表現(xiàn)，但較小的病灶需結(jié)腸鏡檢查結(jié)合病理活檢才能明確[1]。直徑大于2 cm的NET，腫瘤的增殖活性和轉(zhuǎn)移風(fēng)險約為60%～80%，需行Mason 術(shù)（經(jīng)腹骶直腸切除術(shù)）或腹會陰聯(lián)合直腸癌根治術(shù)[2]。分化較好的小于2.0 cm 直腸NET，既往大多采用經(jīng)肛、經(jīng)腹局部切除術(shù)[3]，但對于肛周病變，外科手術(shù)常因不能保肛導(dǎo)致患者生活不便。近年來，內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）在黏膜腫瘤的微創(chuàng)治療中廣泛應(yīng)用，但NET 并非局限于黏膜下層，可累及肌層，甚至漿膜層。盡管超聲內(nèi)鏡可判斷腫瘤深度，但仍有誤差[3-4]。內(nèi)鏡下全層切除術(shù)（endoscopic full-thickness resection，EFR）不受病灶層次及浸潤深度的影響，可主動切開漿膜層進(jìn)行全層切除，是一種能完整切除病灶的內(nèi)鏡手術(shù)方式。目前，對于胃內(nèi)累及層次深于固有肌層的病變，可用EFR 治療，應(yīng)用EFR 治療直腸NET卻鮮有報道。本研究分析了本院40 例直腸NET 患者的臨床資料，評估EFR 在直腸NET 內(nèi)鏡切除中的安全性和有效性，以期為臨床推廣提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年4月-2018年4月行內(nèi)鏡下切除的直腸NET 患者40 例，根據(jù)手術(shù)方法不同，將患者分為觀察組（EFR組，n=22）和對照組[內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection， ESD） 組，n=18]。EFR 組接受EFR 治療，對照組接受ESD 治療。EFR 組中，男12 例，女10 例，年齡24～69 歲，平均（50.3±14.6）歲；ESD組中，男8例，女10例，年齡29～71歲，平均（52.4±12.5）歲。兩組患者性別、年齡、腫瘤位置和超聲層次等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。所有患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.2 主要器械

高頻電刀裝置（ERBE VIO 300D），GIF-Q260 胃鏡（Olympus 公司），EU-M2000 超聲胃鏡（Olympus公司），HX-600-135鈦夾、CO2氣泵、一次性噴灑注射針（杭州安杰思醫(yī)學(xué)科技股份有限公司），改良圈套器（杭州安杰思醫(yī)學(xué)科技股份有限公司定制）（圖1），熱凝鉗（Olympus FD-410），IT 刀（Olympus KD-612L）。

圖1 改良圈套器Fig.1 Improved snare

1.3 術(shù)前準(zhǔn)備

所有患者術(shù)前均進(jìn)行全面評估，除腫瘤血行轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移外，術(shù)前均經(jīng)電子結(jié)腸鏡評估腫瘤的部位及相對于肛緣的距離，并用超聲胃鏡評估病變的大小、起源層次、病變邊界和內(nèi)部回聲。所有患者術(shù)前預(yù)防性使用抗生素治療。

1.4 操作步驟

1.4.1 EFR全身靜脈麻醉，術(shù)中持續(xù)監(jiān)測生命體征。①治療胃鏡透明帽輔助下確定病灶，改良的圈套器在病灶外0.5 cm 處標(biāo)記；②在病灶周邊擬切開處黏膜下注射；③改良的圈套器設(shè)置2 擋，沿病灶周邊C 型預(yù)切開；④切開同時再次判斷病灶深度，若與固有肌層關(guān)系密切時，應(yīng)用改良圈套器或IT 刀（IT 刀前端緣絕緣，不易損傷腸腔外臟器）沿病灶周圍主動人工穿孔，全層完整切除病灶；⑤處理黏膜面及漿膜面出血點和可見的血管；⑥應(yīng)用鈦夾沿創(chuàng)面兩側(cè)向中央封閉創(chuàng)面，或者采用尼龍圈荷包縫合技術(shù)完整封閉創(chuàng)面；⑦固定病理標(biāo)本并送檢。見圖2。

圖2 EFR切除過程Fig.2 EFR resection process

1.4.2 ESD全身靜脈麻醉并監(jiān)測生命體征。①透明帽輔助下確定病灶，改良的圈套器在病灶外0.5 cm 處標(biāo)記；②病灶外圍黏膜下注射，改良的圈套器在標(biāo)記點外0.5 cm 環(huán)周預(yù)切開病灶邊緣；③病灶黏膜下間斷注射，逐層分離并切除病灶；④處理創(chuàng)面，預(yù)防出血；⑤應(yīng)用鈦夾完整封閉創(chuàng)面；⑥固定病理標(biāo)本并送檢。見圖3。

圖3 ESD切除過程Fig.3 ESD resection process

1.5 術(shù)后處理

所有病例術(shù)后預(yù)防性使用抗生素治療，術(shù)后24 h內(nèi)行盆腔CT 觀察創(chuàng)口周圍情況；術(shù)后禁食72 h，并觀察出血、發(fā)熱和腹痛等癥狀。術(shù)后30 d和半年復(fù)查腸鏡，以后每年復(fù)查1 次電子結(jié)腸鏡及胸腹部增強(qiáng)CT。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

選用SPSS 20.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較行t檢驗，計數(shù)資料以例或百分率（%）表示，行χ2檢驗或Fisher 確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較

EFR 組均一次性行完整切除，手術(shù)時間22～45 min，平均為（32.8±12.4）min，短于ESD 組的（54.3±13.5） min，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.92，P=0.021）。ESD 組術(shù)后住院時間為（5.4±2.8）d，EFR組為（6.1±1.7）d，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。EFR 組術(shù)后標(biāo)本大小為1.8～3.2 cm，平均（2.4±0.7）cm，ESD 組術(shù)后標(biāo)本大小為2.1～3.4 cm，平均（2.8±0.5）cm，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較 （±s）Table 2 Comparison of operation related indexes between the two groups （±s）

表2 兩組患者手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較 （±s）Table 2 Comparison of operation related indexes between the two groups （±s）

組別ESD組（n=18）EFR組（n=22）t值P值術(shù)后住院時間/d 5.4±2.8 6.1±1.7 0.19 0.781標(biāo)本大小/cm 2.8±0.5 2.4±0.7 0.81 0.501手術(shù)時間/min 54.3±13.5 32.8±12.4 0.92 0.021腫瘤直徑/cm 1.2±0.6 1.4±0.1 2.56 0.103

2.2 兩組患者術(shù)后病理比較

EFR組局限在黏膜層6例（27.3%），侵犯黏膜下10例（45.4%），累及肌層6例（27.3%），與ESD組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。病理分級顯示：EFR組中G1級20例（90.9%），G2級2例（9.1%），與ESD組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組術(shù)后病理判定水平切緣均陰性。EFR組中基底切緣均為陰性，ESD 組2 例基底切緣陽性，還有2 例因手術(shù)時灼傷，基底切緣難以判定，兩組基底切緣陽性比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。1 例基底切緣陽性的G2級患者經(jīng)溝通后，自行選擇外科手術(shù)擴(kuò)大切除，2例基底切緣難以判定及另1例基底切緣陽性患者均為G1級，患者知曉病情后選擇隨訪觀察。EFR組術(shù)后病理顯示手術(shù)切緣陰性。ESD 組中2 例病灶累及肌層，術(shù)后病理提示基底切緣為陽性，另2例因術(shù)中血管豐富反復(fù)電凝燒灼止血，導(dǎo)致病灶基底切緣無法評估。見表3和圖4。

圖4 術(shù)后病理Fig.4 Postoperative pathology

表3 兩組患者術(shù)后病理比較 例Table 3 Comparison of postoperative pathology between the two groups n

2.3 兩組患者并發(fā)癥處理及術(shù)后隨訪情況

ESD 組中，2 例患者術(shù)后第2 天出現(xiàn)中下腹部持續(xù)性隱痛，伴發(fā)熱，最高達(dá)38.7 ℃，腹部CT 檢查提示：手術(shù)區(qū)域周圍有少量滲液，考慮有遲發(fā)性小穿孔可能，不排除為術(shù)中深挖病灶及電凝后遲發(fā)性透壁損傷導(dǎo)致，均通過內(nèi)鏡下創(chuàng)面補(bǔ)充封閉處理，并禁食、消炎，3 d 內(nèi)改善；ESD 組有1 例術(shù)后第2 天見＜20 mL 的暗紅色黏液血便，可能與術(shù)后創(chuàng)面水腫少量滲血有關(guān)，加用止血治療后2 d 內(nèi)好轉(zhuǎn)。EFR組2例術(shù)后3 d內(nèi)出現(xiàn)黏液血便，每天30 mL，對癥治療后明顯好轉(zhuǎn)。兩組患者并發(fā)癥比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.52，P=0.291）。見表4。ESD 組中，切除NET 病灶18 處，2 處基底切緣陽性，完整切除率88.9%；EFR 組中，切除NET 病灶23 處（其中1 例有兩處病灶），切除后病變完整，完整切除率為100.0%，術(shù)中均通過鈦夾及荷包完整縫合，縫合成功率為100.0%。兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。術(shù)后1個月隨訪時，內(nèi)鏡檢查創(chuàng)面均愈合良好。術(shù)后24個月隨訪時，EFR組患者未出現(xiàn)排便不適、腸道狹窄和復(fù)發(fā)。

表4 兩組患者并發(fā)癥比較 例Table 4 Comparison of complications between the two groups n

3 討論

NET是一種分化良好的上皮性腫瘤，患者常以腹痛、潮熱和腹瀉等不典型癥狀就診，以胃腸道特別是直腸多發(fā)[5]?，F(xiàn)有的治療方法包括：外科根治性手術(shù)、內(nèi)鏡下切除、免疫及靶向治療等。有文獻(xiàn)[6]報道，2.0 cm以下的直腸NET轉(zhuǎn)移風(fēng)險低于15%。直腸NET細(xì)胞異型性和增殖活性低，病變多局限，5年總生存率較高[7]。因此，腫瘤完整切除非常必要。有文獻(xiàn)[8]報道，76%的直徑小于2.0 cm 的直腸NET 可侵犯黏膜層及更深層，常規(guī)ESD 切除累及較深層的病變時，常因害怕穿孔導(dǎo)致切除不全或腫瘤殘留。本研究中，29例（72.5%）病變累及黏膜下層及肌層，這支持了直腸NET較多累及黏膜下層及更深層次的結(jié)論。常規(guī)ESD 因為切除層次的局限，不能保證完整切除，有可能遺留病灶導(dǎo)致復(fù)發(fā)。

本研究嘗試性將EFR技術(shù)應(yīng)用于直腸NET，觀察了包括病變起源于固有肌層的22 例患者，所有標(biāo)本手術(shù)切緣為陰性，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或復(fù)發(fā)，治愈率達(dá)100.0%，說明EFR技術(shù)有效率高。ESD組中2例病灶累及肌層，術(shù)后標(biāo)本基底切緣為陽性，另2例因術(shù)中血管豐富反復(fù)電燒灼止血導(dǎo)致病灶基底切緣無法評估。這4例患者中，除1例術(shù)后病理提示為G2級的患者選擇行外科手術(shù)外，其余3例G1級患者均選擇隨診觀察，未行補(bǔ)救性EFR。排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況下，直腸NET 行EFR 較傳統(tǒng)外科根治術(shù)創(chuàng)傷小，與傳統(tǒng)的內(nèi)鏡手術(shù)切除方式（EMR 和ESD）相比，手術(shù)風(fēng)險及花費(fèi)相當(dāng)，EFR既保證了完全切除，又提高了術(shù)后病理切緣的可評估性。

本科2016年4月-2018年4月完成內(nèi)鏡下切除直腸NET 40例，其中EFR術(shù)22例。術(shù)前充分與患者溝通，提供備選及補(bǔ)救方案，對部分病例使用了改良圈套器（杭州安杰思醫(yī)學(xué)科技股份有限公司定制），將原單股圈套器頭端的仿Dual 刀適當(dāng)延長，手柄加多種卡位方便固定，可精確保證1擋刀長0.5 mm，用于黏膜標(biāo)記，2 擋刀長1.5 mm，用于切除病變，3 擋刀全推出用于圈套；刀頭為鎢鋼材質(zhì)，導(dǎo)熱好，止血迅速，切割效率高。術(shù)中為避免切除的病灶掉入盆腔，筆者還采用了鈦夾輔助的棉繩牽引技術(shù)，完整切除病灶后直接牽引取出，并用金屬鈦夾直接或聯(lián)合尼龍繩行荷包縫合全層切開創(chuàng)面。EFR 組均順利完整切除病灶，較ESD 組手術(shù)耗時短。EFR 組中，2例術(shù)中遇到血管，出血量大，予以沖洗找到出血部位后，用熱活檢鉗輕柔電凝，固化血管止血。EFR中需重視漿膜面的血管，必要時需進(jìn)入腸外盆腔內(nèi)倒鏡進(jìn)行止血。

在治療直腸NET 方面，EFR 有較大優(yōu)勢：①微創(chuàng)：與傳統(tǒng)的經(jīng)腹骶直腸切除術(shù)（Mason術(shù)）及根治性手術(shù)相比，EFR恢復(fù)快，無手術(shù)切口，不影響術(shù)后直腸功能；②手術(shù)時間短：EFR術(shù)中不用精細(xì)分離管壁層次，手術(shù)時間明顯短于傳統(tǒng)ESD 組；③安全精準(zhǔn)：全層切除有利于完整切除腫瘤，確保了切緣的陰性率，較外科手術(shù)定位更加精準(zhǔn)，減少創(chuàng)傷；④經(jīng)濟(jì)高效：改良的圈套器價格只有常規(guī)Dual 刀的1/4，利于醫(yī)保控費(fèi)；無需重購設(shè)備，熟練掌握ESD的醫(yī)生均可開展，于外院切緣陽性的手術(shù)失敗者，同樣可再用EFR術(shù)進(jìn)行擴(kuò)大全層切除來補(bǔ)救，避免了患者再次經(jīng)腹大手術(shù)；⑤不受腫瘤部位的限制：對于直腸腫瘤的外科處理，需要綜合分析直腸、骨盆條件及肛門功能等，EFR術(shù)在直腸內(nèi)直接切除，可操作空間大，且不受腫瘤部位的限制，適應(yīng)證廣。

當(dāng)直腸NET 累及黏膜下層或更深層次時，常規(guī)ESD 不能完整切除病灶[9-10]。雖然有醫(yī)院嘗試腫瘤挖除術(shù)，但因病灶相對較小，深挖處病灶局部碳化，嚴(yán)重影響術(shù)后病理評估[11-12]，一旦不能完整切除，患者追加手術(shù)的風(fēng)險大。2016年至今，本中心共通過EFR 術(shù)切除累及黏膜下層及固有肌層的直腸NET 68例，均取得了良好效果。遇到可疑的直腸NET，對尚無活檢病理或不具備超聲等檢查設(shè)備的醫(yī)院，推薦EFR術(shù)，可在完整切除病變的同時明確診斷。

綜上所述，EFR 可完整切除NET 病灶，安全高效。對于最大徑小于2.0 cm、與固有肌層關(guān)系緊密、病理分級為G1級和G2級的直腸NET，EFR 術(shù)是首選的治療手段。