高原誘發(fā)急性大面積肺栓塞為首發(fā)癥狀的原發(fā)性抗磷脂綜合征

普布卓瑪 次旦卓嘎* 趙慧穎 程淵

（1.西藏自治區(qū)人民醫(yī)院保健特需部，西藏 拉薩 850000；2.北京大學(xué)人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科；3.北京大學(xué)第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 100034）

抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）是一種自身免疫性疾病，以動(dòng)脈和（或）靜脈血栓形成、妊娠丟失為臨床特征，伴持續(xù)陽(yáng)性的抗磷脂抗體（antiphospholipid antibodies，APL）。不伴有其他自身免疫性疾病的APS稱為原發(fā)性抗磷脂綜合征（primaryAPS,PAPS）。繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡或其他自身免疫性疾病，稱為繼發(fā)性抗磷脂綜合征（secondaryAPS,SAPS）。年輕人群中血栓事件最常見(jiàn)的病因?yàn)檠ㄐ訟PS[1]。目前血栓性APS的治療建議是長(zhǎng)期（通常是終生）維生素K 拮抗劑（華法林）抗凝，加或不加阿司匹林治療[2]。

1 病例資料

患者男，40歲，漢族，以“咳嗽20天，胸悶、呼吸困難3天”之主訴于2021年10月25日入院。既往否認(rèn)特殊病史?；颊哂谌朐呵?0天無(wú)明顯誘因出現(xiàn)干咳，當(dāng)時(shí)未就診，自服對(duì)癥止咳藥物，癥狀未完全緩解，無(wú)發(fā)熱。入院前8天乘機(jī)進(jìn)藏，入院前3天出現(xiàn)胸悶、呼吸困難，入院前2天自覺(jué)發(fā)熱，未測(cè)體溫，入院前1天夜間因發(fā)熱就診我院急診，行胸部CT 可見(jiàn)滲出性病變，予“左氧氟沙星、頭孢”抗感染治療。入院查體：T38.1℃，BP112/81mmH g，SPO2：77%（離氧約2分鐘），P120次/分，R24 次/分，神志清，精神欠佳，呼吸急促，輪椅推入病房，問(wèn)答切題。雙肺呼吸音低，未聞及明顯干濕啰音。心率120次/分，律齊，心音可，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹部觸軟，全腹部無(wú)明顯壓痛及反跳痛，腸鳴音正常。雙下肢無(wú)浮腫?；颊呷朐汉蠹痹\行胸痛三聯(lián)CTA，提示左肺主動(dòng)脈干、雙肺多發(fā)栓塞。給予達(dá)肝素6000單位皮下注射Q 12H；溶栓治療：阿替普酶50mg+生理鹽水50mL/前10分鐘入5mg，再將剩余劑量2小時(shí)泵完。泵結(jié)束后2小時(shí)開始查APTT，APTT 51.6s，以18U/kg/h劑量泵入普通肝素，予50mL 生理鹽水+1.6萬(wàn)U 肝素鈉，以4.5ml/h泵入。于10月27日停用普通肝素泵入。10月27日下午復(fù)查血凝：APTT 達(dá)到＜1.5倍正常值，予達(dá)肝素鈉8000U皮下注射q12h抗凝治療。10月28日中午患者喘憋、胸悶明顯，復(fù)查肺動(dòng)脈CTA 對(duì)比：雙側(cè)肺動(dòng)脈主干、雙肺多發(fā)段及亞段內(nèi)充盈缺損，考慮肺栓塞，血栓范圍較前增大；雙肺下葉滲出較前增多，雙側(cè)胸腔少量積液較前新增；右肺中葉及左肺上葉下舌段膨脹不全。行介入下導(dǎo)管內(nèi)溶栓、血栓抽吸及下肢靜脈濾網(wǎng)置入，術(shù)后予肝素治療，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血凝，根據(jù)APTT 值調(diào)整肝素劑量，10月31日復(fù)查雙下肢彩超：左側(cè)下肢靜脈血栓形成，右側(cè)下肢靜脈血流高凝狀態(tài)。停肝素，改為阿加曲班抗凝，復(fù)查雙下肢血管彩超未見(jiàn)新發(fā)血栓，APTT 維持在70～80s，11月9日患者出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫41℃，伴有畏寒，偶有咳嗽、咳痰，予莫西沙星0.4g靜滴。期間予新鮮冰凍血漿治療共6次。經(jīng)多科討論建議APTT 維持在80～90s之間，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血凝，阿加曲班根據(jù)APTT 調(diào)整。輸入冰凍血漿后D-D imer有所下降，逐漸維持在10～13mg/L 之間。阿加曲班調(diào)整至9.8mL/h（4.9mg/L）。復(fù)查雙下肢血管彩超未見(jiàn)新發(fā)血栓，雙下肢血管再通逐漸好轉(zhuǎn)。再次討論后，建議APTT 維持在70～80s?；颊卟∏橹饾u穩(wěn)定，生命體征平穩(wěn)，感染指標(biāo)逐漸下降，加華法林5mgqd，與阿加曲班重疊數(shù)日，INR 穩(wěn)定在2.5左右后，停用阿加曲班。繼續(xù)監(jiān)測(cè)血凝，INR 值穩(wěn)定在2.5左右。復(fù)查雙下肢血管彩超未見(jiàn)新發(fā)血栓，復(fù)查全腹部增強(qiáng)CT，肺動(dòng)脈完全正常下腔靜脈濾器以下仍可見(jiàn)血栓，但張力較前下降。

1.1 輔助檢查

入院后予積極溶栓及抗凝治療，入院三天后復(fù)查血栓加重，調(diào)整抗凝方案及介入取栓等治療后、血栓透消失。

表1 肺栓塞病例輔助檢查結(jié)果

1.2 APS相關(guān)檢驗(yàn)結(jié)果

患者在該院進(jìn)行抗磷脂相關(guān)檢驗(yàn)結(jié)果雖在正常范圍，蛋白S及狼瘡抗凝物質(zhì)篩查在正常值高限，外送抗磷脂酰絲氨酸/凝血酶原L g M抗體陽(yáng)性。

表2 抗磷脂相關(guān)檢驗(yàn)結(jié)果

2 討論

2020年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，APS每年在成人中發(fā)病率為2例/10萬(wàn)人，患病率約為50例/10萬(wàn)人，APS患者十年死亡率約為10%［4］?？沽字C合征（antiphospholipid syndrome，APS）是一種自身免疫性疾病，以動(dòng)脈和（或）靜脈血栓形成、病態(tài)妊娠為臨床特征，伴抗磷脂抗體（antiphospholipid antibodies，APL）持續(xù)陽(yáng)性。傳統(tǒng)抗磷脂綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)要求符合至少一項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)和一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)［6-7］。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括三項(xiàng)：至少間隔12周持續(xù)陽(yáng)性的狼瘡抗凝物（lupus anticoagulants，LAC）、中高滴度IgM和/或IgG 型抗心磷脂抗體（anti-cardiolipin antibody，aCL）陽(yáng)性以及IgG 和/或IgM抗β2-G PI抗體（anti-β2-glycoproteinantibody，aβ2-GPI）。為減少臨床診斷假陰性率，2003年HUGHs［3］提出血清陰性APS（seronegative APS，SNAPS）。盡管針對(duì)該疾病的相關(guān)共識(shí)在不斷更新，目前關(guān)于APS的診斷仍具有挑戰(zhàn)性。對(duì)于該病例，傳統(tǒng)診斷標(biāo)準(zhǔn)中的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均為陰性，但結(jié)合病例特點(diǎn)，具有明顯的抗磷脂綜合征特點(diǎn)（病態(tài)血栓事件發(fā)生），十分懷疑APS診斷，進(jìn)一步擴(kuò)展多項(xiàng)aPL 的檢測(cè)可減少臨床APS的漏診和延誤治療。抗磷脂酰絲氨酸/凝血酶原復(fù)合物抗體（antiphosphatidylserine/prothrombin antibody，aPS/PT）抗體陽(yáng)性越來(lái)越受到臨床關(guān)注。國(guó)外學(xué)者研究aPS/PT 具有APS診斷及血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估價(jià)值［8-10］。這些aPL 中aPS/PT 在APS患者的臨床評(píng)價(jià)中的作用備受關(guān)注［5］。2018年鞏惠蕓［11］等針對(duì)aPS/PT 對(duì)于血清陰性APS(SNAPS)的診斷價(jià)值得出結(jié)論，IgG/IgM型aPS/PT 和IgA 型aβ2-GPIS，在SNA PS實(shí)驗(yàn)室診斷中可作為潛在的補(bǔ)充指標(biāo)，IgG/IgM型aPS/PT 在臨床評(píng)估SNAPS患者血栓形成和病態(tài)妊娠的風(fēng)險(xiǎn)也有一定的應(yīng)用價(jià)值。

結(jié)合該病例，進(jìn)入高原環(huán)境后短期內(nèi)出現(xiàn)急性大面積肺栓塞，病因方面考慮抗磷脂綜合征（APS），進(jìn)入高原環(huán)境極可能為發(fā)病一項(xiàng)重要誘因。因高原相關(guān)檢驗(yàn)條件限制，外送標(biāo)本出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果，在積極溶栓聯(lián)合大劑量抗凝治療下出現(xiàn)肺栓塞“騎跨”的血栓進(jìn)展，同時(shí)伴雙下肢靜脈血栓，在進(jìn)行介入碎栓、抽栓、下腔靜脈濾器置入后，繼續(xù)大劑量抗凝序貫治療，肺動(dòng)脈血栓全部溶解，下腔及下肢靜脈血栓部分再通、機(jī)化。

整個(gè)治療過(guò)程中針對(duì)血凝指標(biāo)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，入院前急診血凝提示：APTT 44.2s,D-dimer 18.38mg/L，該患者基礎(chǔ)APTT 值較高，D-Dimer明顯升高，提示血栓可能性極大，入院后經(jīng)過(guò)積極抗凝、溶栓治療，10月28日肺主動(dòng)脈栓塞出現(xiàn)“騎跨”，當(dāng)日D-Dimer未出現(xiàn)明顯升高，到后期患者多次復(fù)查全腹部增強(qiáng)CT 及肺血管CT A，未見(jiàn)下腔靜脈、腸系膜血管及肺血管新發(fā)血栓，下肢血管彩超提示雙下肢血管再通情況逐漸好轉(zhuǎn)。但結(jié)合血凝指標(biāo)，D-Dimer未見(jiàn)明顯下降，甚至在病情穩(wěn)定，改為口服華法林后，D-dimer有升高，遂復(fù)查下肢血管彩超未見(jiàn)下肢靜脈血栓有惡化，經(jīng)遠(yuǎn)程會(huì)診協(xié)和專家，考慮可能為舊血栓溶解引起D-dimer有升高情況。APTT 值為溶栓治療后序貫抗凝的主要監(jiān)測(cè)指標(biāo)，開始APTT 目標(biāo)值為80～90s，調(diào)整阿加曲班泵入劑量，后期血栓無(wú)進(jìn)展后，APTT 控制在70～80s之間，同時(shí)仍關(guān)注D-Dimer值的變化，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)下肢血管彩超了解下肢血流情況，使患者在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)的情況下，血栓逐漸得到控制及溶解。因該患者血栓負(fù)荷重，對(duì)比常規(guī)血栓治療，APTT 控制指標(biāo)提高到較大范圍，才得以控制血栓的進(jìn)一步進(jìn)展及新發(fā)，結(jié)合患者高原環(huán)境、基礎(chǔ)血液粘稠度較高，逐步制定針對(duì)該患者的個(gè)體化治療，是治療的關(guān)鍵。

肺栓塞作為臨床中一種危重病癥，具有較高的死亡率。大面積肺動(dòng)脈主干栓塞，可出現(xiàn)急性右心功能衰竭，甚至危及生命，及時(shí)溶解血栓、預(yù)防血栓繼續(xù)形成，是確?；颊呱踩年P(guān)鍵［12］。有關(guān)APS治療，Vadgama TS等［2］于2019年提出：建議血栓性APS給予長(zhǎng)期（通常終生治療）使用維生素K 拮抗劑（主要是華法林）抗凝，聯(lián)合或不加阿司匹林。而目前針對(duì)長(zhǎng)期抗凝需要多久療程，以及是否需要聯(lián)合服用阿司匹林，仍無(wú)定論。吳迪等［1］認(rèn)為曾有血栓事件的APS患者，華法林可作為預(yù)防性治療的首選方法。而在該病例中，前期治療在大劑量靜脈抗凝基礎(chǔ)上，未能完全控制血栓的發(fā)展，進(jìn)一步在介入碎栓、抽栓等治療的支持下，甚至在前期增加APTT 控制范圍的前提下，再調(diào)高APTT 目標(biāo)值，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)APTT、D-Dimer的情況下，血栓雖未進(jìn)一步發(fā)展，但無(wú)明顯好轉(zhuǎn)趨勢(shì)，結(jié)合數(shù)次新鮮冰凍血漿輸入的治療下，D-Dimer出現(xiàn)階段性降低及APTT 的穩(wěn)定。同時(shí)進(jìn)一步維持靜脈抗凝藥物的治療，復(fù)查CTPA、全腹部增強(qiáng)CT及下肢彩超，肺部大栓塞未見(jiàn)進(jìn)一步發(fā)展，且最終肺動(dòng)脈血栓全部溶解，下肢血管部分再通、機(jī)化。對(duì)于APS的治療，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)有效的指南，仍需要在臨床實(shí)踐中不斷深入探索，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，跟蹤隨訪。