地氯雷他定聯(lián)合奧馬珠單抗治療慢性自發(fā)性蕁麻疹的臨床觀察

尚智偉, 馮海瑕, 趙冰潔, 夏麗曄

河南科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，河南 洛陽 471003

慢性自發(fā)性蕁麻疹(chronic spontaneous urticaria，CSU)是指無明顯誘因出現(xiàn)的伴有瘙癢的風(fēng)團(tuán)或者血管性水腫，且病程超過6周[1]。CSU的病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多種免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)均參與CSU的發(fā)病過程。目前CSU的治療以第二代抗組胺藥為主，如地氯雷他定、左西替利嗪等。但約半數(shù)的CSU患者對正常劑量的抗組胺藥物療效不佳，即使升高到4倍劑量，仍有30%左右的患者有臨床癥狀[2]。單純增加抗組胺藥劑量也會使得其不良反應(yīng)加重，患者難以耐受。奧馬珠單抗為重組人源化免疫球蛋白E(IgE)單克隆抗體，可抑制IgE與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞結(jié)合，從而抑制效應(yīng)細(xì)胞的活化，減少多種炎癥介質(zhì)的釋放。2018年EAACI /GA2LEN/EDF/WAO 指南已將奧馬珠單抗列為CSU的三線治療藥物[3]。目前國內(nèi)關(guān)于抗組胺藥聯(lián)合奧馬珠單抗治療CSU的臨床報道較少。本研究采用口服地氯雷他定片聯(lián)合皮下注射奧馬珠單抗注射液治療30例CSU，取得良好臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 一般資料

研究對象來源于2020年5月—2021年5月就診于河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科的60例CSU患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合CSU的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，病程≥3個月；②3 d內(nèi)未服用、1個月內(nèi)未外用抗組胺藥物、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①膽堿能性、寒冷性、日光性、人工性等誘導(dǎo)性蕁麻疹者；②合并自身免疫性疾病、肝腎疾病，心腦血管、糖尿病、精神性疾病者；③妊娠、哺乳期者；④對奧馬珠單抗藥物成分過敏及禁忌者。隨機(jī)分為觀察組和對照組。觀察組30例，其中男14例、女16例；年齡18～55歲，平均(31.63±6.40)歲；病程6～60個月，平均(19.40±11.00)個月；伴發(fā)血管性水腫者20例，其中男8例、女12例。對照組30例，其中男15例，女15例；年齡18～58歲，平均(34.20±6.52)歲；病程6～72個月，平均(16.80±10.10)個月；伴發(fā)血管性水腫者共18例，其中男7例、女11例。兩組患者性別(2=0.07，P=0.129)、年齡(t=1.54，P=0.129)、病程(t=0.97,P=0.338)等無統(tǒng)計學(xué)差異。所有患者均簽署知情同意書。研究經(jīng)河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號：2022-03-B015)。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 觀察組30例口服地氯雷他定片(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20020092)5 mg，1次/日，共12周，并分別于第0、4、8、12周時上臂外側(cè)皮下注射奧馬珠單抗(諾華制藥有限公司生產(chǎn)，注冊證號S20170043)300 mg/次。對照組30例僅口服地氯雷他定片5 mg，1次/日，共12周，治療期間如控制不佳，可增加劑量至10 mg/日。

1.2.2 療效評估 治療后第12周時評估臨床療效。療效評判標(biāo)準(zhǔn)為連續(xù)蕁麻疹活動度評分(urticaria activity score，UAS)[4]。UAS計算方法為：風(fēng)團(tuán)評分為無(0個/24 h)、輕(<20個/24 h)、中(20～50個/24 h)、重(>50個/24 h)4個等級，分別記為0～3分；瘙癢程度為無、輕(有瘙癢，不明顯)、中(明顯瘙癢，但尚不影響日常生活或睡眠)、重(嚴(yán)重瘙癢，不能忍受，嚴(yán)重困擾日常生活或睡眠)4個等級，分別記為0～3分。每日記錄風(fēng)團(tuán)與瘙癢總分即為當(dāng)日UAS評分，范圍為0～6分。連續(xù)記錄28 d的UAS評分之和即為UAS28，得分越高，患者的疾病活動度越高。UAS28得分≤10分、11～35 分、36～70分和≥71分的患者分別為治愈、顯效、有效、無效。有效率為治愈和顯效百分?jǐn)?shù)之和。

1.2.3 不良反應(yīng)及安全性評估 治療結(jié)束后隨訪3個月，觀察不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況。復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)為療程結(jié)束后隨訪3個月內(nèi)癥狀已經(jīng)消失的患者重新出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)和瘙癢，或者癥狀已明顯減輕的患者出現(xiàn)癥狀加重且UAS28得分≥36分。復(fù)發(fā)率為復(fù)發(fā)例數(shù)/(治愈+顯效)例數(shù)×100%。

1.2.4 血清總IgE檢測 所有患者于治療前、治療結(jié)束后清晨空腹抽取外周血，采用散射比濁法檢測血清總IgE水平，試劑盒購自德國西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司，具體操作依據(jù)說明書進(jìn)行。正常參考值為0～100 IU/mL。

1.2.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0 進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。兩組間有效率、復(fù)發(fā)率的比較采用卡方檢驗(yàn)，治療前后血清IgE水平比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 有效率比較

表1 兩組療效比較 [例(%)]Table 1 Comparison of efficacy between the two groups [Case(%)]

圖1 觀察組患者治療前后臨床表現(xiàn)

2.2 復(fù)發(fā)率比較

2.3 總IgE水平變化情況

觀察組治療后血清總IgE水平比治療前升高約2.5倍，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),而對照組治療前后血清總IgE水平無明顯變化(表2)。

表2 兩組患者治療前后血清IgE水平 變化 (mean±SD,IU/mL)Table 2 Levels of serum IgE before and after intervention between the two groups (mean±SD,IU/mL)

2.4 不良反應(yīng)情況

所有患者治療中和治療后隨訪3個月均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。觀察組1例出現(xiàn)注射部位瘙癢，1例出現(xiàn)短暫性頭暈、嗜睡;對照組2例出現(xiàn)短暫性頭暈、嗜睡，均在數(shù)天后癥狀自行消失。

3 討論

CSU發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，目前認(rèn)為主要有兩種自身免疫反應(yīng)參與CSU的發(fā)病[5]：①Ⅰ型自身免疫反應(yīng)：患者體內(nèi)存在抗甲狀腺過氧化物酶(TPO)、抗 dsDNA 及抗IL-24的自身抗原特異性IgE。 IgE 可結(jié)合 FcεRⅠ受體，從而活化肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞；②Ⅱb型自身免疫反應(yīng)：患者體內(nèi)存在抗IgE和IgE受體的自身抗體IgG,這些IgG抗體可活化肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞[6-7]，合成并釋放多種炎癥因子如IL-1、TNF-α、組胺、肝素、血清素、白三烯、前列腺素和激肽原酶等，導(dǎo)致血管通透性升高、毛細(xì)血管擴(kuò)張、炎癥細(xì)胞趨化聚集以及刺激皮膚感覺神經(jīng)元，從而形成風(fēng)團(tuán)、水腫和引起瘙癢，誘導(dǎo)蕁麻疹的發(fā)生[8-9]。 因此，CSU的發(fā)病既存在組胺依賴性炎癥反應(yīng)，也存在非組胺依賴性炎癥反應(yīng)?？菇M胺藥物僅作用于免疫反應(yīng)的下游環(huán)節(jié)和抑制組胺依賴性炎癥反應(yīng)，無法作用于免疫反應(yīng)的上游環(huán)節(jié)和非組胺依賴性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致部分CSU患者對抗組胺藥物應(yīng)答不佳。CSU的治療已成為困擾廣大皮膚科醫(yī)生和患者的臨床難題。

奧馬珠單抗是IgE拮抗劑，可特異性結(jié)合游離IgE，使后者無法結(jié)合肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞，從而減少下游炎癥因子如組胺、白三烯、前列腺素等物質(zhì)的釋放，抑制蕁麻疹的發(fā)生和發(fā)展[10]。奧馬珠單抗與IgE的親和力高于后者與受體FcεRⅠ的親和力[11]，導(dǎo)致IgE與受體解離，IgE受體表達(dá)隨之減少，從而進(jìn)一步降低抗IgE受體的IgG導(dǎo)致的相關(guān)免疫反應(yīng)過程。除此之外，奧馬珠單抗還可減少嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的趨化作用[8]。因此，奧馬珠單抗可抑制多種細(xì)胞級聯(lián)變態(tài)反應(yīng)過程，從而有效地控制和減輕過敏癥狀。奧馬珠單抗已廣泛應(yīng)用于過敏性哮喘的治療。美國及歐洲分別于2014年和2017年批準(zhǔn)奧馬珠單抗用于治療抗組胺藥不能控制病情的12歲及以上青少年及成人CSU患者[12]。國外有研究顯示，奧馬珠單抗對89%的CSU患者有效，47%的CSU患者可以完全緩解[13]。另外一項(xiàng)meta分析顯示，奧馬珠單抗的完全緩解率為72.2%，部分緩解率為17.8%，總體緩解率為90%，平均不良事件發(fā)生率約為4.0%[14]。由于國內(nèi)CSU尚未被列入奧馬珠單抗的適應(yīng)癥，因此使用奧馬珠單抗治療CSU的臨床報道較少。

本研究顯示，采用地氯雷他定片聯(lián)合奧馬珠單抗注射液治療30例CSU，總有效率為90.00%，優(yōu)于對照組單用地氯雷他定的有效率63.33%(P<0.05)；觀察組復(fù)發(fā)率為14.81%，低于對照組的57.89%(P<0.05)，說明抗組胺藥聯(lián)合奧馬珠單抗治療CSU具有更好的療效，大部分患者1周左右起效，少數(shù)患者2～4周后起效。有研究發(fā)現(xiàn)，70%的CSU患者以Ⅰ型自身免疫反應(yīng)為主，屬快反應(yīng)型；30%的CSU患者以Ⅱb型自身免疫反應(yīng)為主，屬慢反應(yīng)型。快反應(yīng)型患者注射奧馬珠單抗數(shù)天內(nèi)癥狀即可得到有效控制，而慢反應(yīng)型患者往往需要更長的時間才能有效控制，慢反應(yīng)型患者的自體血清試驗(yàn)多呈陽性[15]。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組所有注射奧馬珠單抗注射液的患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，這可能與奧馬珠單抗基本無免疫原性和具有較高的安全性有關(guān)。鑒于奧馬珠單抗良好的臨床療效和安全性，2021年9月EAACI /GA2LEN/EDF/WAO 指南已將奧馬珠單抗列為CSU的二線治療藥物[16]。奧馬珠單抗特異性結(jié)合血清游離IgE，所以血清游離IgE是監(jiān)測療效最理想的指標(biāo)。但目前尚無儀器能將奧馬珠單抗-IgE復(fù)合物與游離IgE 區(qū)分開來，因此國內(nèi)采用的還是總IgE檢測。研究顯示，奧馬珠單抗治療后血清總IgE水平不降反升，可能是奧馬珠單抗-IgE復(fù)合物體內(nèi)半衰期較長,約10～14 d,比游離IgE的半衰期長5～15倍,體內(nèi)新合成的游離IgE不斷與奧馬珠單抗結(jié)合,導(dǎo)致血液中奧馬珠單抗-IgE復(fù)合物不斷沉積，數(shù)量增加[17]。因此奧馬珠單抗使用后總IgE升高不代表過敏反應(yīng)的加重，反而說明奧馬珠單抗與游離IgE的有效結(jié)合。有研究顯示治療前總IgE水平較高(≥100 IU/mL)的患者IgE合成速度快，停藥后血清IgE水平會更快恢復(fù)[18]。因此，治療前檢測血清總IgE水平有助于預(yù)測患者是否需要進(jìn)行長期的維持治療。

綜上所述，地氯雷他定片聯(lián)合奧馬珠單抗注射液治療CSU，療效顯著、安全性好、復(fù)發(fā)率低，為眾多CSU患者提供了新的藥物選擇。