硬斑病的治療進(jìn)展

岑俊杰, 賀明杰， 桂光霽， 馮臻, 林麗嫻， 陳琳, 郭慶

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院，廣東 廣州 510120

硬斑病(morphea)舊稱局限性硬皮病(localized scleroderma)，是一種以纖維化為特點(diǎn)的疾病，主要累及皮膚及皮膚周圍組織，如脂肪、筋膜、肌肉和骨骼等[1]。根據(jù)纖維化的范圍和深度不同可將硬斑病分為不同亞型，包括局限型、泛發(fā)型、線狀型、深在型、混合型和嗜酸性筋膜炎[2]。目前對(duì)于硬斑病的發(fā)病機(jī)制及病因研究尚未完全明確，因此治療上暫無針對(duì)病因的特效治療方法，不過近年來國內(nèi)外在硬斑病的治療研究方面取得一定進(jìn)展，主要包括局部治療、系統(tǒng)治療、紫外線光療、激光治療和手術(shù)治療。不同的治療方法適用于不同類型的硬斑病，如局限型硬斑病可以選擇局部治療、紫外線光療、激光治療和手術(shù)治療，而纖維化較廣較深的其他類型硬斑病則需要系統(tǒng)治療[3-4]。本文將對(duì)這些進(jìn)展進(jìn)行全面系統(tǒng)的梳理和總結(jié)，為硬斑病的相關(guān)研究提供參考。

1 局部治療

局限型硬斑病一般采取局部治療，對(duì)處于炎性活動(dòng)期的局限型硬斑病患者，每天1次中效或強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素局部治療是其一線治療方案[5]。若選用中效糖皮質(zhì)激素，累計(jì)不超過3個(gè)月；若選用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素，累計(jì)不超過4周；若要行更長時(shí)間的局部治療，應(yīng)采取間隔用藥[2-3]。

此外，還可每天1～2次0.005%鈣泊三醇或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑局部治療。0.005%鈣泊三醇和糖皮質(zhì)激素一樣，主要適用于硬化程度較低、處于炎性活動(dòng)期的局限型硬斑病。相關(guān)研究以聯(lián)合治療為主，有病例報(bào)道2例硬斑病患者外用0.005%鈣泊三醇聯(lián)合丙酸倍他米松治療后真皮厚度明顯降低，皮損評(píng)分改善[6]。而外用0.1%他克莫司軟膏不僅對(duì)活動(dòng)期局限型硬斑病有效，對(duì)硬化期皮損或泛發(fā)型硬斑病也有一定效果，有1例外用0.1%他克莫司軟膏成功治療泛發(fā)型硬斑病的病例報(bào)道[7]。

2 系統(tǒng)治療

對(duì)于纖維化較廣較深的其他類型硬斑病患者，建議采取系統(tǒng)藥物治療。其中系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是治療炎性活動(dòng)期硬斑病的常用藥物，目前認(rèn)為硬斑病對(duì)激素的治療反應(yīng)良好，且病重患者也有一定療效，但停藥后容易復(fù)發(fā)，因此建議與其他藥物聯(lián)用降低復(fù)發(fā)率[4]。眾多激素聯(lián)用藥物中，甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)是近年來相關(guān)研究報(bào)道最多的[8-11]。研究表明MTX可長期、有效地改善硬斑病癥狀，且MTX的使用時(shí)長與病情復(fù)發(fā)、組織損傷程度之間存在顯著相關(guān)關(guān)系[8]，MTX甚至對(duì)附屬器受累也有一定的可逆作用，可促進(jìn)皮損區(qū)毛發(fā)再生[9]。

阿巴西普是一種選擇性T細(xì)胞共刺激調(diào)節(jié)劑，可結(jié)合CD80、CD86進(jìn)而抑制T細(xì)胞的活化。近年來有研究發(fā)現(xiàn)硬斑病患者皮損中的CD4+記憶T細(xì)胞較健康人群顯著增多，并且應(yīng)用阿巴西普成功治療1例對(duì)激素、MTX、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)治療無效的線狀硬斑病患者，提示阿巴西普可能是治療硬斑病的新方法[12]。一項(xiàng)前瞻性研究表明3例深在型硬斑病患者在接受阿巴西普治療18個(gè)月后，皮損表現(xiàn)、皮損評(píng)分及全身MRI評(píng)估均較前明顯改善[13]。另一項(xiàng)回顧性研究也指出，13例硬斑病患者在接受阿巴西普治療后，皮損評(píng)分及關(guān)節(jié)受累程度較前好轉(zhuǎn)[14]。此外，有針對(duì)青少年難治性硬斑病的回顧性研究顯示，18例患者既往應(yīng)用激素、MTX、MMF治療無效，在接受阿巴西普治療12個(gè)月后，有15例患者的皮損及關(guān)節(jié)活動(dòng)度較前改善[15]，以及8例兒童硬斑病患者在接受阿巴西普聯(lián)合激素、MTX或MMF治療后皮損評(píng)分較前下降[16]。

托法替尼是一種非選擇性JAK抑制劑，可有效抑制JAK1和JAK3的活性，從而阻斷多種炎性細(xì)胞因子信號(hào)通路[17]。TGF-β作為經(jīng)典的促纖維化細(xì)胞因子，可通過JAK-STAT通路誘導(dǎo)纖維化，其中STAT3整合了多種促纖維化信號(hào)，是纖維化的核心介質(zhì)[18]。此外，IL-4/IL-13、IL-12和IFN-γ等信號(hào)通路也與自身免疫性纖維化有關(guān)[19]。因此，利用JAK抑制劑阻斷上述信號(hào)通路，可能是靶向治療硬斑病等纖維化疾病的有效方法。不過關(guān)于托法替尼治療硬斑病的研究以病例報(bào)道為主，如4例泛發(fā)型硬斑病患者在接受托法替尼治療后皮膚硬度及活動(dòng)度改善[20]，以及1例硬斑病患者在治療后紅斑完全消退、膠原沉積改善[21]。目前對(duì)托法替尼治療硬斑病的有效性及安全性仍需更多的討論以及研究支持。

3 紫外線光療

紫外線光療是目前最有前景的硬斑病治療方法，紫外線的波長不同，穿透達(dá)到的皮膚深度不同，如UVB的波長為290～320 nm，只能達(dá)到表皮，近年來已較少用于治療硬皮病；UVA和PUVA的波長為320～400 nm，能穿透得更深，可達(dá)到真皮，其中UVA1波長為340～400 nm，不僅能達(dá)到真皮中深層影響真皮血管，而且不使用光敏劑不良反應(yīng)更少[22]，因此近年對(duì)紫外線光療治療硬斑病的研究以UVA1為主。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，UVA1光療可使博萊霉素誘導(dǎo)的硬皮病小鼠模型的間質(zhì)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)表達(dá)增加、膠原表達(dá)減少，實(shí)現(xiàn)抗纖維化，降低皮損厚度[23-24]。不少臨床研究與病例報(bào)道也證實(shí)了UVA1治療硬斑病的作用，根據(jù)UVA1照射劑量可大致分為低劑量組(10～29 J/cm2)、中劑量組(30～59 J/cm2)和高劑量組(60～130 J/cm2)。不同劑量之間存在一定的療效差異。既往研究表明高、中劑量UVA1的療效優(yōu)于低劑量UVA1[25]。近年來以中劑量UVA1治療硬斑病的研究居多，如12例硬斑病患者接受30 J/cm2UVA1治療后有10例完全緩解，2例部分改善[26]，以及19例硬斑病患者接受30～40 J/cm2UVA1治療后皮損較前軟化[27]，18例硬斑病患者在接受50～59 J/cm2UVA1治療后臨床皮損評(píng)分改善，超聲提示皮膚厚度及密度下降[28]。至于高劑量UVA1治療硬斑病，有報(bào)道3例硬斑病患者在接受60 J/cm2UVA1治療后皮損軟化，彈性成像提示皮膚硬度下降，組織病理提示膠原束減少、變細(xì)[29]。

PUVA(光化學(xué)療法)即補(bǔ)骨脂素聯(lián)合UVA光療，為了避免補(bǔ)骨脂素口服引起的副作用，目前以沐浴光化學(xué)療法和涂抹光化學(xué)療法為主。一項(xiàng)針對(duì)41例硬斑病患者的前瞻性研究表明，硬斑病患者的皮損評(píng)分與血清中的可溶性腫瘤壞死因子-α受體1(sTNFαR1)濃度存在相關(guān)關(guān)系，且患者在接受PUVA治療后，皮損評(píng)分及血清sTNFαR1濃度均顯著下降[30]。

4 激光治療

激光治療硬斑病是一種新穎的硬斑病治療方法，目前的研究報(bào)道以點(diǎn)陣激光和脈沖染料激光(PDL)治療纖維化皮膚病的研究較多。一項(xiàng)關(guān)于二氧化碳點(diǎn)陣與小劑量UVA-1治療硬斑病的隨機(jī)對(duì)照研究表明，二氧化碳點(diǎn)陣不僅可顯著改善硬斑病的臨床表現(xiàn)、超聲指標(biāo)、病理表現(xiàn)及免疫組化結(jié)果，而且其治療效果比傳統(tǒng)的小劑量UVA-1療效更佳[31]。除二氧化碳點(diǎn)陣外，餌激光點(diǎn)陣也有相關(guān)病例報(bào)道，1例進(jìn)行性面偏側(cè)萎縮癥患者(ParryRomberg綜合征)在接受餌激光點(diǎn)陣治療后，皮損的硬度、顏色及光滑度較前顯著改善[32]。

PDL主要靶向氧合血紅蛋白，用于治療皮膚血管病變較多，但近年來也有研究表明PDL可用于治療增生性瘢痕或硬斑病，可改善纖維化皮損的厚度與質(zhì)地[33-34]。一項(xiàng)前瞻性研究表明，30例硬斑病患者進(jìn)行PDL治療后，皮損出現(xiàn)不同程度的好轉(zhuǎn)，皮膚病理及免疫組化提示膠原沉積與炎細(xì)胞浸潤較前改善，真皮下層CD34+細(xì)胞(可調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞活化與膠原蛋白產(chǎn)生)數(shù)量增加[35]。此外，1例早期被誤診為葡萄酒色斑的硬斑病患者在接受PDL治療后，面部紅斑暫時(shí)消退，且在后續(xù)皮損逐漸硬化、病情進(jìn)展的過程中，接受激光治療區(qū)域比未接受激光區(qū)域的皮膚硬化程度較輕[36]。

5 手術(shù)治療

手術(shù)治療硬斑病主要適用于皮損局限、穩(wěn)定的患者，以自體脂肪移植為主。近年來以治療頭面部線狀硬斑病的研究較多，可有效改善患者皮膚的輪廓與質(zhì)量，獲得形態(tài)學(xué)與美學(xué)上的長期效果[37]。為了減少移植脂肪的吸收，提高脂肪存留率，可以進(jìn)行多次移植或超量移植[37]。此外，還可應(yīng)用脂肪源性干細(xì)胞(ADSCs)輔助自體脂肪移植，如一項(xiàng)前瞻性研究將18例硬斑病患者隨機(jī)分為3組：常規(guī)自體脂肪移植組、基質(zhì)血管成分(SVF)輔助組以及ADSCs輔助組，移植6個(gè)月后隨訪發(fā)現(xiàn)ADSCs輔助組的脂肪存留率顯著高于SVF輔助組和常規(guī)組[38]。另一項(xiàng)針對(duì)4例面部線狀硬斑病的回顧性研究表明，脂肪移植聯(lián)合脫鈣骨基質(zhì)治療可使患者的皮損評(píng)分顯著改善，且CT顯示骨缺損區(qū)有新骨痂形成，提示該方法可促進(jìn)硬斑病患者的骨與皮下組織缺損恢復(fù)[39]。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，局限型硬斑病可選擇外用藥物、光療、激光、手術(shù)等多種治療方法，而纖維化較廣較深的其他類型硬斑病則需要系統(tǒng)治療。局部治療中一線治療為糖皮質(zhì)激素，但連續(xù)使用不得超過3個(gè)月；系統(tǒng)治療中糖皮質(zhì)激素和MTX為一線治療，目前有越來越多的生物制劑及小分子靶向藥用于硬斑病的治療，但仍需更多的證據(jù)支持；紫外線光療中UVA1療效較好，且不良反應(yīng)更少；激光治療是一種新穎的治療方法，以點(diǎn)陣激光或PDL治療為主，仍需更多的證據(jù)支持；手術(shù)治療以自體脂肪移植為主，主要適合穩(wěn)定期頭面部硬斑病患者。本文對(duì)硬斑病的進(jìn)展進(jìn)行了全面系統(tǒng)的梳理和總結(jié)，為硬斑病的相關(guān)研究提供一定的參考作用，期待未來能進(jìn)一步明確硬斑病的發(fā)病機(jī)制，并研發(fā)出高效、靶向病因的治療方法。