FMD2綜合征1例遺傳學(xué)與臨床特征

孫朝磊 馬 恒

1.濱州醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)影像學(xué)院 (山東 煙臺 264003)

2.煙臺毓璜頂醫(yī)院放射科 (山東 煙臺 264000)

FMD2是一種由MAP3K7常染色體顯性遺傳病，是FMD中的一種，主要臨床表現(xiàn)為骨骼系統(tǒng)及結(jié)締組織的發(fā)育異常，如眶上骨質(zhì)增生、骨骼畸形和關(guān)節(jié)攣縮，部分患者會伴隨耳聾，脊柱側(cè)彎，頸部融合，腭裂等其他特征。FMD2的發(fā)生與MAP3K7基因突變相關(guān)。Gorlin和Cohen在1969年首次報道了這種疾病[1]。FMD2發(fā)病率較低，多見于歐美地區(qū)，目前我國尚無該病的相關(guān)報道。本文報道一例8歲FMD2患者，基因測序證明該患者存在一雜合變異：NM145331.2:C1535 c＞T(P.P512L)。它有FMD2的共同特征，但也有一些從未報道過的特征，包括奇靜脈葉、胸廓畸形和肺動脈高壓，這些特征增加了FMD2的臨床表型。據(jù)知，全身CT評估FMD2的作用鮮見報道。就該患者的臨床表現(xiàn)及遺傳學(xué)特征，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)報道，對FMD2患者特征進(jìn)行詳細(xì)分析，以提高醫(yī)生對該疾病的認(rèn)識水平。

1 臨床資料

一名8歲男孩因持續(xù)咳嗽未見好轉(zhuǎn)前來就診。他是這個家庭的第一個孩子，出生于2012年底?；颊咧橇φ?，生長發(fā)育狀況與同齡兒童大致相仿：在3個月時就能抬頭看，4個月時能翻身，6個月時能坐，8個月時能爬，1歲時能走路和說話。身高108.4cm，體重17.6kg。沒有已知的重大病史，無吸煙及飲酒史，該家族無遺傳性疾病。

體格檢查：脈搏87次/分，血壓95mmHg/67mmHg，呼吸頻率16次/分。頭面部等骨骼畸形在他出生時就已經(jīng)出現(xiàn)并逐漸加重：眶上嵴突出、瞼裂向下傾斜、眼距增寬、寬鼻、小頜畸形、雙頰飽滿、眉弓突出、眼球突出、腭弓高。此外，還可觀察到胸廓畸形(圖1、圖2)。

圖1～2 患者，男，8歲。體征圖。

病情持續(xù)了20多天沒有好轉(zhuǎn)并逐漸加重為呼吸困難，他的家人帶他來我院治療?？人猿史钳d攣性，夜間及活動后加重。服用頭孢替辛、阿奇霉素治療無效。X線檢查結(jié)果如下：右肺奇葉、雙肺沿著支氣管血管束分布的斑片狀高密度影(圖3)。超聲心動圖顯示肺動脈高壓、二尖瓣二葉式畸形、主動脈瓣及二尖瓣輕度反流(圖4)。CT檢查和容積顯像(VR)可見明顯顱底骨質(zhì)增生，鼻梁寬，奇靜脈葉，胸部畸形，支氣管肺炎，手、足畸形，雙側(cè)膝關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)形態(tài)異常，肺動脈高壓(圖5)。

圖3 X線檢查結(jié)果圖。圖4 超聲心動圖。

圖5 CT檢查和容積顯像圖。圖6 Sanger測序結(jié)果。

1.1 基因檢測對該患者及其父母的基因組DNA第一代基因全外顯子組的捕獲、測序， 并對候選變異位點進(jìn)行Sanger測序驗證(圖6)?；颊吒改富驒z測結(jié)果均未見明顯異常，而患者的基因檢測結(jié)果顯示基因變異，變異基因位于10號染色體，NM_145331.2：C位點的1535位的堿基C突變?yōu)門(C.1535C＞T) ，導(dǎo)致512位氨基酸由脯氨酸變?yōu)榱涟彼?，為雜合突變， 該基因變異可導(dǎo)致FMD2。

1.2 診斷該患者出生時即表現(xiàn)出典型的眶上嵴突出、瞼裂向下傾斜、眼距增寬、寬鼻、小頜畸形、雙頰飽滿、眉弓突出、眼球突出等頭面部畸形，以及其他骨骼異常表現(xiàn)，手指尺偏、胸廓畸形、肘關(guān)節(jié)畸形、足外翻畸形、雙上肢彎曲、雙下肢脛骨彎曲畸形及大腳趾、大拇指粗大傾斜等畸形表現(xiàn)，基因檢測分析發(fā)現(xiàn)TAB2基因變異， 確診為FMD2。

2 結(jié) 果

經(jīng)基因分析證實臨床懷疑FMD2，對患者及家屬進(jìn)行保守治療。住院期間以對癥治療為主，如應(yīng)用埃普西林、阿奇霉素進(jìn)行抗感染治療；孟魯司特用于降低氣道高反應(yīng)性；維生素K1用于治療面部出血點。病人出院時情況穩(wěn)定，門診隨訪時，病人反復(fù)發(fā)作支氣管肺炎，經(jīng)及時有效治療，無嚴(yán)重并發(fā)癥，治療耐受。

3 討 論

FMD2是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，由于MAP3K7基因突變導(dǎo)致骨組織和結(jié)締組織的進(jìn)行性病變[1]。Gorlin和Cohen在1969年首次報道了這種疾病[1]。明顯的眶上嵴突出是FMD[1]的典型特征[2]。FMD有兩種類型：FMD1和FMD2[2]。FMD1是由FLAN基因突變引起，而FMD2是由MAP3K7突變引起[3-5]。2006年，首次報道FMD是在沒有FLAN突變的情況下引起的[5]。Ithychanda等[6]證明MAP3K7的錯義突變是FMD2的病因。Robertson等[4]證實了MAP3K7與FLAN突變之間存在共同的病理機(jī)制，這將導(dǎo)致FMD的發(fā)生。Wade等[7]在2016年將MAP3K7突變引起的FMD正式命名為FMD2。

在此，本文描述了一個7歲男孩因復(fù)發(fā)的c.1454C＞T MAP3K7突變引起的FMD2，通過全基因組測序確定為從頭變異。該患者是國內(nèi)關(guān)于FMD2的首例報道。本文對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了詳細(xì)的分析，包括目前的案例。

本文患者有許多與之前報道的患者相同的特征[3,8]，包括突出的眶上脊突出、眼距增寬、瞼裂向下傾斜、寬鼻梁、面頰飽滿、小頜畸形、胸部畸形、手尺側(cè)偏、手腕攣縮、手指長等。在本研究病例中，發(fā)現(xiàn)了上述FMD2的典型表現(xiàn)。然而，也觀察到一些新的特征，包括奇靜脈葉、和肺動脈高壓、二尖瓣二葉式畸形。這些結(jié)果增加了FMD2的臨床表型，具有重要的臨床價值。奇靜脈葉是一種普遍的改變，在本研究的病例中可能只是一個巧合。主動脈瓣畸形、主動脈瓣和二尖瓣返流與其他FMD患者的心臟畸形相似[9]。Masurel-Paulet等[10]在2011年報道了FMD1合并嚴(yán)重先天性肺疾病的臨床表型，包括肺動脈高壓。本研究的病例是第一個報告肺動脈高壓作為FMD2的臨床表型。支氣管肺炎在FMD2中鮮有報道。除氣管狹窄和肺發(fā)育不全外，呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)與FMD2無關(guān)。Masurel-Paulet等[11]報告了2011年患有嚴(yán)重先天性肺病的FMD1患者的臨床表型，包括肺囊腫、氣管支氣管軟化癥。該報告擴(kuò)大了FMD2的臨床范圍。本報告擴(kuò)大了FMD2的臨床范圍。

目前，F(xiàn)MD2的診斷仍然困難，全身基因檢測通常是診斷標(biāo)準(zhǔn)。通過回顧更多的FMD2病例，臨床體征及影像學(xué)檢查有助于提高FMD2的診斷效果。據(jù)知，該病例是第一例接受全身CT掃描和VR成像的病例。詳細(xì)描述FMD2的影像學(xué)表現(xiàn)，以提高FMD2的診斷。

本病例的CT表現(xiàn)及病史與文獻(xiàn)中描述的非常相似。首先，觀察了FMD2的典型特征：眶上脊突出，瞼裂下斜，眼距過遠(yuǎn)，鼻梁寬。這些特性在FMD2中很常見。其次，患者有胸部畸形。再者，觀察雙掌骨改變：雙掌骨形態(tài)異常，略彎曲，雙指骨干骺增厚，雙拇指部分指骨未融合，雙跖骨及部分指骨形態(tài)異常。肘關(guān)節(jié)出現(xiàn)肘外翻畸形，右側(cè)較左側(cè)嚴(yán)重?？梢郧宄赜^察到膝關(guān)節(jié)的畸形。肺動脈直徑增大至2cm，提示肺動脈高壓。最后，在CT影像中發(fā)現(xiàn)靠近右上肺縱隔的奇靜脈葉和索影。通過CT和VR圖像，可以觀察到患者的整個骨骼。同時能夠準(zhǔn)確判斷這些典型特征的嚴(yán)重程度，指導(dǎo)臨床治療。這些結(jié)果對FMD2的臨床診斷具有重要意義。然而，對兒童進(jìn)行完整的CT掃描是有局限性的，這與暴露于大量不必要的輻射有關(guān)。本案例提供了豐富的圖像信息，利用CT對FMD2進(jìn)行診斷和治療，可以更好地了解患者的癥狀，基于VR圖像，有助于緩解患者的心理壓力，提高其生活質(zhì)量。

總之，本文報道了一例FMD2臨床表型增加的新特征。FMD2的診斷主要基于基因診斷，但基因檢測在臨床工作中比較困難，因此找到簡便易行的診斷依據(jù)非常重要。本病例為FMD2的CT及容積顯像(VR)診斷提供了良好的證據(jù)。通過CT檢查可以清楚地發(fā)現(xiàn)FMD2的特征。這對于FMD2患者的及時診斷和治療具有重要意義。