雙嘧達(dá)莫、阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白對川崎病患兒血清TNFα/PCT和白細(xì)胞介素水平的影響

浮紀(jì)玲 郭宏敏 王民杰

新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院兒科 (河南 新鄉(xiāng) 453000)

川崎病主要表現(xiàn)為粘膜充血、四肢腫脹、皮疹和發(fā)熱等，給患兒造成明顯的不利影響[1-2]。目前，該病的發(fā)病機(jī)制尚無明確定義。機(jī)體免疫細(xì)胞過度釋放多種炎癥因子，促使機(jī)體形成炎癥反應(yīng)，造成組織損傷可能與川崎病的發(fā)病過程有關(guān)[3]。阿司匹林和丙球蛋白是目前臨床上治療川崎病的常用藥物[4-5]，而雙嘧達(dá)莫能夠減少血小板凝聚、降低血栓形成、擴(kuò)張血管、提高血液流速和改善心肌功能[6]。本研究分析雙嘧達(dá)莫、阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白對川崎病患兒血清TNFα/PCT和白細(xì)胞介素水平的影響，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象以本院2017年1月至2018年12月期間收治的川崎病患兒為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：典型川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)符合日本川崎病研究組修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)熱≥5d，并且有以下臨床表現(xiàn)5項(xiàng)中的4項(xiàng)或以上：雙側(cè)眼球結(jié)膜充血，口唇和口腔改變(口唇紅、楊梅舌、彌漫性口腔及咽部黏膜充血)，多形性皮疹，四肢末端改變(急性期手足硬性水腫、掌跖及指趾端紅斑；恢復(fù)期甲床皮膚移行處膜樣脫皮)，頸部淋巴結(jié)腫大；臨床資料完整，且監(jiān)護(hù)人均知情并同意；符合醫(yī)院倫理委員會(huì)要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤患者；既往靜脈丙種球蛋白治療史患者；患有遺傳性疾病患兒；合并其他器官嚴(yán)重病變患兒；免疫系統(tǒng)疾病患兒。對照組(n=36)患者中男18例，女18例，年齡3個(gè)月～5歲，平均年齡(3.71±2.63)歲；觀察組(n=36)中男19例，女17例，年齡4個(gè)月～5歲，平均年齡(3.62±2.56)歲。兩組患兒在性別比例、平均年齡等一般資料方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法對照組患者接受阿司匹林(口服，每次30～50mg/kg，每天3次，待體溫恢復(fù)正常后第3日開始減量，2周內(nèi)減至5mg/kg，維持6～8周，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20130078)聯(lián)合丙種球蛋白(靜脈注射，每次2g/kg，發(fā)病早期10d內(nèi)應(yīng)用，華蘭生物工程股份有限公司)治療治療。

72例患者中觀察組(n=36)接受雙嘧達(dá)莫(口服，每天3次，總劑量為5mg/kg，亞寶藥業(yè)集團(tuán)有限公司，H14020968)、阿司匹林(口服，30～50mg/kg，每天3次，待體溫恢復(fù)正常后第3天開始減量，2周內(nèi)減至5mg/kg，維持6～8周，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20130078)聯(lián)合丙種球蛋白(靜脈注射，每次2g/kg發(fā)病早期10天內(nèi)應(yīng)用，華蘭生物工程股份有限公司)治療。兩組患兒治療2個(gè)月后觀察相關(guān)指標(biāo)變化。

1.3 觀察指標(biāo)及方法臨床治療效果分析。顯效為患兒經(jīng)治療后發(fā)熱、四肢腫脹等臨床癥狀消失；緩解為患兒經(jīng)治療后部分癥狀消失或所有癥狀均有所緩解；無效為患兒經(jīng)治療后癥狀沒有變化甚至加重?？傆行?顯效率+有效率。本文同時(shí)分析兩組患者治療后的發(fā)熱緩解時(shí)間、四肢腫脹緩解時(shí)間、軀干紅斑緩解時(shí)間、粘膜充血緩解時(shí)間變化。

采用酶聯(lián)免疫吸附測定法分析治療前后血清中TNFα、PCT和白細(xì)胞介素水平的變化。分貝于患者入院第2天和治療兩個(gè)月后抽取靜脈血4mL，1000r/min離心后分離上層血清進(jìn)行相關(guān)項(xiàng)目的檢測。TNFα、PCT檢測試劑盒購自R&D公司；IL6、IL8、IL10檢測試劑盒購自深圳晶美生物公司。所有檢測均按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行。計(jì)量資料用(±s)表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用百分比(%)表示，兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患兒的臨床治療效果比較觀察組的總有效率為100.0%，對照組患者的總有效率為91.7%，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患兒的臨床治療效果比較

2.2 兩組患兒癥狀緩解時(shí)間比較觀察組患者的發(fā)熱緩解時(shí)間、四肢腫脹緩解時(shí)間、軀干紅斑緩解時(shí)間、粘膜充血緩解時(shí)間均明顯短于對照組，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患兒癥狀緩解時(shí)間比較(d)

2.3 兩組患者治療前后血清中TNFα及PCT水平變化兩組患者治療前血清中TNFα及PCT水平無明顯差異性(P＞0.05)，經(jīng)治療后血清中上述因子水平均明顯降低(P＜0.05)，且觀察組患者的上述指標(biāo)降低比對照組更明顯(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后血清中TNFα及PCT水平變化

2.4 兩組患者治療前后血清中白細(xì)胞介素水平變化兩組患者經(jīng)治療后血清中白細(xì)胞介素IL-6、IL-8、IL-10水平均明顯降低(P＜0.05)，且觀察組患者的上述指標(biāo)降低比對照組更明顯(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后血清中白細(xì)胞介素水平變化

3 討 論

川崎病是兒科的常見病和多發(fā)病，容易導(dǎo)致患兒出現(xiàn)淋巴腫大、楊梅舌、皮疹和發(fā)熱及粘膜充血等，并可累及全身中小血管。阿司匹林能夠抑制血小板的聚集，丙球蛋白具有預(yù)防病毒感染的作用，雙嘧達(dá)莫對心肌和血管均有明顯的保護(hù)作用。本研究在分析雙嘧達(dá)莫、阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白對川崎病患兒的臨床效果時(shí)發(fā)現(xiàn)患者經(jīng)治療后發(fā)熱緩解時(shí)間、四肢腫脹緩解時(shí)間、軀干紅斑緩解時(shí)間、粘膜充血緩解時(shí)間均明顯縮短，血清中TNFα、PCT及白細(xì)胞介素IL6、IL8、IL10水平均明顯降低，提示雙嘧達(dá)莫、阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白能有效治療川崎病患兒，且可顯著降低血清TNFα/PCT和白細(xì)胞介素水平。

TNFα與川崎病的發(fā)病及發(fā)展過程密切相關(guān)，且可作為川崎病冠脈病變的預(yù)測指標(biāo)，也是藥物治療效果的參考因子[7-8]。TNF-a參與了川崎病的發(fā)病過程，其水平的改變與川崎病患兒出現(xiàn)血管炎性反應(yīng)有關(guān)[9]，川崎病患兒存在較為嚴(yán)重的脂質(zhì)代謝紊亂及炎癥反應(yīng)，且急性期患兒的脂質(zhì)代謝紊亂及炎癥反應(yīng)更嚴(yán)重，提示TNF-α可作為評估川崎病發(fā)生發(fā)展的重要指標(biāo)[10]。阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白治療川崎病可有效緩解患者臨床癥狀，其機(jī)制與抑制血清炎性細(xì)胞因子釋放、調(diào)節(jié)免疫功能有關(guān)[11]。本研究也證實(shí)患者經(jīng)治療后血清中TNFα水平均明顯降低，提示雙嘧達(dá)莫、阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白能有效治療川崎病患兒，其作用可能與降低血清TNFα水平有關(guān)。已有的研究發(fā)現(xiàn)降鈣素原水平升高在川崎病的早期預(yù)測冠狀動(dòng)脈損傷方面有重要的臨床意義[11]，早期檢測且動(dòng)態(tài)追蹤血降鈣素原的水平可在早期輔助診斷川崎病并預(yù)測川崎病合并冠狀動(dòng)脈損害方面提供科學(xué)依據(jù)[12]。同時(shí)，血清降鈣素原水平檢測可作為預(yù)測川崎病急性期患兒病情嚴(yán)重程度及藥物治療效果的重要參考指標(biāo)[13]。本文中患者經(jīng)治療后血清中PCT水平均明顯降低，提示雙嘧達(dá)莫、阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白能有效治療川崎病患兒，其作用可能與降低血清PCT水平有關(guān)。川崎病患者機(jī)體免疫細(xì)胞過度釋放多種炎癥因子，尤其是白細(xì)胞介素等，促使機(jī)體形成炎癥反應(yīng)，造成組織損傷是其發(fā)病造成損傷的可能原因：細(xì)胞因子白細(xì)胞介素參與川崎病急性期炎癥反應(yīng)且可能發(fā)揮與白細(xì)胞介素促進(jìn)炎癥反應(yīng)相反的抗炎作用[14-15]。IL-34可能參與KD的致病過程，IL-34可較好診斷KD，并預(yù)測KD的冠脈損害程度[16]，且IL-6參與了KD的發(fā)病過程，其水平的改變與KD患兒出現(xiàn)血管炎性反應(yīng)有關(guān)[17]。同時(shí)，已有的證據(jù)也提示IL-8及IL-10水平也與川崎病的臨床診斷及冠脈損傷過程有一定的相關(guān)性，但尚未闡明上述因子水平變化是否與藥物治療的有關(guān)。本文中患者經(jīng)治療后血清中白細(xì)胞介素水平均明顯降低，提示雙嘧達(dá)莫、阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白能有效治療川崎病患兒，其作用可能與降低血清白細(xì)胞介素水平有關(guān)。在以后的研究中將進(jìn)一步對不同類型的川崎病患兒進(jìn)行分析，尤其是血中支原體抗體(MP-IgM)陽性和陰性者。同時(shí)，本研究納入的樣本量較少，在以后的工作中將在增加研究的樣本容量的基礎(chǔ)上采用多中心對比研究，為臨床更合理治療提供參考。

綜上所述，雙嘧達(dá)莫、阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白能有效治療川崎病患兒，且可顯著降低血清TNFα/PCT和白細(xì)胞介素水平。