1例利伐沙班致肝損傷的不良反應分析及保肝藥物個體化選擇

王 男，葛鵬程，黨大勝，趙慶春

0 引言

利伐沙班是凝血因子Xa抑制劑，屬于新型口服抗凝藥的一種，其主要用于預防及治療成人深靜脈血栓形成，臨床應用越來越廣泛。近年來，利伐沙班致肝損傷的報道日益增多，由于使用新型口服抗凝藥的大多數(shù)患者合并其他基礎疾病，發(fā)生肝損傷后可能會加重病情，甚至提高病死率，臨床使用時須高度警惕，本文報道1例利伐沙班致肝損傷的病例，旨在引起臨床應用中的重視，供臨床醫(yī)師、藥師參考。

1 病例資料

患者女，59歲，乏力、黑蒙伴暈厥1 d，于2019年11月11日入院?；颊哂?019年11月10日晨起無明確誘因出現(xiàn)乏力、黑蒙，伴有暈厥，持續(xù)約1 min后緩解，未測血壓，無胸痛及咯血，就診于急診行肺CTPA檢查，提示：雙肺動脈栓塞。既往史：2011年患肺栓塞，經(jīng)華法林抗凝治療半年后，復查肺通氣灌注掃描，提示肺栓塞治愈，停藥。2019年8月22日，因陣發(fā)性室上性心動過速，于醫(yī)院心內(nèi)科行心內(nèi)電生理檢查及射頻消融術(shù)，術(shù)后口服阿司匹林治療1個月，術(shù)后有乏力感；患高血壓病8年，血壓最高190/90 mmHg，口服苯磺酸氨氯地平片5 mg，qd；否認糖尿病及冠心病病史。入院半年前常規(guī)體檢肝功能無異常。

入院體格檢查：體溫：36.5 ℃，脈搏：74次/min，呼吸：18次/min，血壓：149/97 mmHg，神志清，平車推入病房，查體合作，口唇無發(fā)紺，雙肺聽診呼吸音清，未聞及干濕啰音，心臟各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，腹軟，無壓痛，肝脾肋下未觸及腫大，雙下肢無浮腫。余未見異常。輔助檢查：肺動脈CTPA：雙肺動脈主干及分支見充盈缺損。心包見少量液體密度影。心臟超聲：右室略大肺動脈頻譜異常，不除外肺動脈栓塞。血氣分析：pH 7.49，二氧化碳分壓31 mmHg，氧分壓82 mmHg，標準碳酸氫根濃度23.6 mmol/L，血鉀3.2 mmol/L。血液分析：白細胞7.5×109/L，中性粒細胞百分比74.3%，血小板197×109/L，血紅蛋白148 g/L，D-二聚體7.31 mg/L。心肌酶譜：血清乳酸脫氫酶257 U/L，余項正常。下肢血管超聲：雙側(cè)下肢動脈硬化改變，雙側(cè)肌間靜脈、左側(cè)小隱靜脈內(nèi)血栓形成。初步診斷：雙肺動脈栓塞；下肢血栓形成；射頻消融術(shù)后；高血壓病3級，很高危；心功能不全，心功能Ⅱ級。入院初始治療方案：依諾肝素鈉注射液65 mg (患者體重65 kg)，q12h，皮下注射；硝酸異山梨酯注射液10 mg+0.9%氯化鈉注射液100 ml，qd，靜脈輸液；苯磺酸氨氯地平片5 mg，qd，口服；氯化鉀緩釋片1片，bid，口服。

入院后第4天，評估患者狀態(tài)，將依諾肝素鈉調(diào)整為口服藥物利伐沙班15 mg，2次/d，口服；其他藥物同初始藥物治療。入院后第8天，患者肝功能檢查：血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)：279.70 U/L；血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)：116.31 U/L；血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)：83.18 U/L；血清堿性磷酸酶(ALP)：106.90 U/L；其他指標無異常?；颊吒喂δ艹霈F(xiàn)異常，患者無肝臟基礎疾病，排除其他藥物后，懷疑為利伐沙班所致的肝功能異常。遂停用利伐沙班，改用達比加群酯膠囊150 mg，bid，繼續(xù)口服抗凝治療，并且加用保肝藥物多烯磷脂酰膽堿膠囊456 mg，tid，口服。入院第22天，患者經(jīng)抗凝、改善心功能、控制血壓及保肝等對癥治療，病情好轉(zhuǎn)，一般狀況較好，于2019年12月2日出院。出院后繼續(xù)口服達比加群酯膠囊 150 mg，bid，抗凝治療，囑患者不要擅自停藥，用藥期間觀察是否有出血現(xiàn)象，定期監(jiān)測全血細胞計數(shù)、腎功能；如有病情變化立即就診；控制血壓繼續(xù)口服苯磺酸氨氯地平片5 mg，qd，囑患者監(jiān)測血壓。定期復查凝血功能及肝腎功能。出院后3個月隨訪，患者口服以上2種藥物，出院后1、3個月復查肝功能及凝血指標，結(jié)果均正常。

2 討論

患者半年前體檢時肝功能無異常，本次入院肝功能指標為ALT 26.84 U/L，AST 23.05 U/L，GGT 60.71 U/L，ALP 106.90 U/L，肝功能基本正常。在初始胃腸外抗凝治療4 d后更改為利伐沙班，4 d后復查肝功能：ALT 279.70 U/L，AST 116.31 U/L，GGT 83.18 U/L，ALP 106.90 U/L。結(jié)合患者基礎疾病用藥及初始治療藥物，根據(jù)RUCAM[1]量表評估利伐沙班得分為9分，判斷極可能為利伐沙班所致肝損傷。利伐沙班說明書中提到其可致黃疸、膽汁淤積及肝炎的報道。亦有國內(nèi)外多篇文獻報道利伐沙班可致肝損傷[2-6]，利伐沙班致肝酶指標升高概率達1/100～1/1000。遂及時停用利伐沙班，改為達比加群酯膠囊繼續(xù)抗凝治療。對于懷疑為藥物引起的肝臟損傷，首先應停用可疑的藥物，其次根據(jù)肝細胞損傷的類型選擇適合的保肝藥物。根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南2015》藥物性肝損傷基于受損靶細胞類型分為肝細胞損傷型(ALT≥3ULN，且R≥5)、膽汁淤積型(ALP≥2ULN，且R≤2)、混合型(ALT≥3ULN，ALP≥2ULN，且2

圖1 肝酶指標變化與利伐沙班的關系

利伐沙班是全球第一個高選擇性直接抑制因子Xa的口服抗凝藥，其可特異性、直接抑制游離和結(jié)合的Xa因子，中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，阻斷凝血酶生成而抑制血栓形成。主要用于預防靜脈血栓形成及治療成人深靜脈血栓形成。因其安全性高于傳統(tǒng)抗凝藥，療效明確，已廣泛應用于血栓栓塞性疾病的一級和二級預防[9]。利伐沙班說明書也提示，其上市后有黃疸、膽汁淤積及肝炎等肝臟相關不良反應的發(fā)生。利伐沙班引起的藥物性肝損傷，若不重視可能會引起嚴重不良后果，國外也有相關報道[5,10]。目前，利伐沙班致肝損傷的具體機制尚不明確[6]。Liakoni 等[11]曾在 1 例利伐沙班致肝損傷的肝標本中觀察到，肝細胞壞死周圍區(qū)域有更高密度的 CYP3A4 表達。也有類似的文獻報道利伐沙班致肝損傷的機制可能與人體內(nèi)約2/3利伐沙班通過肝臟CYP3A4、CYP2J2和非依賴性CYP機制代謝有關，也可能與利伐沙班的特異性肝毒性有關[12-13]。有報道，利伐沙班致肝臟損傷的危險因素可能與其親脂性特性相關[14]。利伐沙班所致肝損傷以肝細胞型損傷較為常見，老年患者可能更易發(fā)生利

伐沙班所致肝損傷，建議在用藥早期加強臨床觀察，加強主動監(jiān)測肝功能指標。患者一旦發(fā)生肝損傷，及時停藥并給予對癥治療[15]。

綜上，雖然利伐沙班所致肝損傷的機制仍然不明確，但肝損傷的案例確實存在，在臨床應用過程中應加強藥學監(jiān)護，觀察肝功能變化是否與利伐沙班劑量或療程相關，尤其對于老年患者。