PD-1抑制劑致1型糖尿病1例及相關(guān)病例文獻分析

陸 璐，馮英楠，周 涵，曾 艷*

0 引言

近年來，免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors，ICIs) 在治療實體腫瘤中成績赫然。其中程序性死亡分子1(Programmed death 1，PD-1)抑制劑也以顯著的療效被臨床認可并使用。PD-1抑制劑是人源化IgG4抗PD-1單克隆抗體，可阻斷PD-1/PD-L1通路，增強宿主T細胞的抗腫瘤作用[1]。作為一種免疫檢查點抑制劑，PD-1抑制劑在使用過程中產(chǎn)生的免疫相關(guān)不良事件(Immune-related adverse event，irAEs)也越來越受到人們的重視，其中4%～30%患者的內(nèi)分泌系統(tǒng)會受到影響[2]。PD-1抑制劑介導的自身免疫性糖尿病雖然罕見(<1%)，但其與危及生命的糖尿病酮癥酸中毒(Diabetic ketoacidosis，DKA)密切相關(guān)[3]。

特瑞普利單抗(Toripalimab，JS001，商品名為拓益)是我國自主研發(fā)的一種具有免疫檢查點抑制活性的PD-1抑制劑。目前，該藥除了用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤外，在胃癌的治療中也表現(xiàn)出良好的療效，但其免疫相關(guān)不良事件國內(nèi)外報道甚少。本文介紹1例胃惡性腫瘤患者在應用特瑞普利單抗后出現(xiàn)1型糖尿病及糖尿病酮癥酸中毒的臨床表現(xiàn)及診療經(jīng)過，并通過檢索文獻對類似病例進行總結(jié)分析，以提高臨床對PD-1抑制劑相關(guān)糖尿病的認識。

1 資料與方法

對我院收治的1例PD-1抑制劑致1型糖尿病及酮癥酸中毒病例進行報道，并以“PD-1抑制劑(PD-1 inhibitor )”“抗PD-1抗體(anti-PD-1)”“1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus)”“糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis)”為檢索詞檢索PubMed、ScienceDirect、萬方、中國知網(wǎng)和維普數(shù)據(jù)庫(截止2020年12月18日)，排除診斷不明確、臨床資料不完整及重復的文獻報道。共收集了26篇病例報告，加上本例報告共納入分析的患者為31例。根據(jù)患者的性別、年齡、原發(fā)病、用藥情況、既往史、藥物不良反應(Adverse drug reaction，ADR)發(fā)生時間、ADR發(fā)病情況(初發(fā)癥狀、實驗室檢查結(jié)果)、后續(xù)治療及并發(fā)癥進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 病例資料 患者，男，55歲，主因“血糖升高6 d”于2020年10月16日入院。該患者既往無糖尿病病史及家族史，曾在外院診斷為胃惡性腫瘤(具體診斷時間不詳)。2019年12月31日,患者開始使用奧沙利鉑、卡培他濱和特瑞普利單抗(奧沙利鉑220 mg,d1；卡培他濱早1.5g，晚2.0 g，d1～d14；特瑞普利單抗240 mg，q21d)進行化療，3周為1個療程。四期化療后于2020年6月2日全麻下行全胃切除伴食管-空腸吻合術(shù)。6月9日查空腹血糖為5.35 mmol/L。2020年7月21日,患者開始進行術(shù)后第1次化療，化療方案同手術(shù)前。2個療程后，患者訴全身乏力、無法進食，當時考慮該癥狀可能因術(shù)后體重下降明顯而化療藥物未根據(jù)體重變化減量所導致，故9月1日停用其他化療藥物，僅靜脈滴注特瑞普利單抗240 mg 1次。9月9日患者在外院查空腹血糖12.3 mmol/L。10月10日患者出現(xiàn)乏力、惡心、嘔吐，伴口渴及呼吸急促就診于我院急診，查空腹血糖18.6 mmol/L，尿常規(guī)顯示尿酮體4+，尿葡萄糖4+，血氣分析顯示pH 7.012，動脈血二氧化碳分壓11.6 mmHg，動脈氧分壓130 mmHg，實際碳酸氫根2.8 mmol/L，二氧化碳總量6.1 mmol/L，堿剩余-29.4 mmol/L。通過實驗室檢查結(jié)果，考慮為酮癥酸中毒，后經(jīng)補液及胰島素治療癥狀好轉(zhuǎn)，復查尿常規(guī)尿酮體1+，隨即出院。出院后給予精蛋白鋅胰島素注射液(優(yōu)泌林N)早上20 IU，下午15 IU治療，未加其他口服降糖藥。10月14日患者再次出現(xiàn)上述癥狀后收入我院急診，測空腹血糖18.0 mmol/L，尿常規(guī)顯示尿酮體4+，予補液降糖等治療后患者癥狀好轉(zhuǎn)。10月17日患者血糖5.38 mmol/L，尿酮體1+，繼續(xù)給予精蛋白鋅胰島素注射液早上18 IU，下午13 IU降糖治療；糖化血紅蛋白(Hemoglobin A1c，HbA1c)為7.6%，C-肽0.09 ng/ml(1.1～4.4 ng/ml)，懷疑藥物致胰島功能減退。此時患者出現(xiàn)低鉀血癥(血鉀：2.51 mmol/L)，給予靜脈補鉀治療。患者無甲狀腺相關(guān)癥狀，入院后甲狀腺相關(guān)激素檢查無異常。患者在院期間查空腹血糖一直呈波動狀態(tài)(4.5～15.9 mmol/L)，因此一直不斷調(diào)整胰島素劑量。10月19日患者空腹及三餐后血糖控制欠佳，調(diào)整胰島素為門冬胰島素早上12 IU，中午8 IU，下午8 IU，睡前精蛋白鋅胰島素N 8 IU。10月29日檢測C-肽0.01 ng/ml，最后將胰島素調(diào)整為門冬胰島素早上21 IU，中午16 IU，下午9 IU，睡前皮下注射精蛋白鋅胰島素11 IU。之后患者血糖控制平穩(wěn)，一般情況良好，于2020年11月3日出院。2020年12月11日對患者進行電話隨訪,了解到患者原發(fā)腫瘤化療效果較好，院外專家建議可暫停使用化療藥，至此該患者未再使用特瑞普利單抗治療。

表1 31例PD-1抑制劑致1型糖尿病患者的臨床資料

目前患者精神狀態(tài)良好，體重與入院時沒有太大變化，院外仍需每日胰島素治療，方案同前。在嚴格控制飲食、體重的前提下血糖較平穩(wěn)，目前空腹血糖控制在5～6 mmol/L之間，餐后血糖控制在6～7 mmol/L。

2.2 病例及文獻結(jié)果匯總分析 共檢索到國內(nèi)外相關(guān)病例報告33篇，排除診斷不明、資料不全及重復的報道，最后收集了26篇文獻，加上本例報道共納入31例患者，其臨床資料見表1。31例患者中男21例(占67.7%)，女10例(占32.3%)；年齡12～80歲，中位年齡61歲；原發(fā)腫瘤非小細胞肺癌11例，黑色素瘤6例，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤3例，肺鱗癌2例，轉(zhuǎn)移性腎細胞癌2例，肝癌、骨肉瘤、霍奇金淋巴瘤、食管鱗癌、胃癌、小細胞肺癌、心源性血管肉瘤各1例；使用的PD-1抑制劑包括納武單抗單藥應用13例、聯(lián)合伊匹木單抗4例、聯(lián)合卡鉑及培美曲塞1例，帕博利珠單抗單藥應用9例，信迪利單抗單藥應用1例，特瑞普利單抗聯(lián)合奧沙利鉑及卡培他濱1例，文獻未提及具體治療藥品2例；PD-1相關(guān)糖尿病及酮癥酸中毒發(fā)病時間為用藥后5 d～60周不等，中位時間為用藥后9周(2周，60周)；29例患者有既往病史，其中26例(89.7%)患者無糖尿病史，3例(10.3%)既往有2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)病史；31例患者中除5例以高血糖為初發(fā)癥狀外，其余26例(83.9%)發(fā)病時均出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒癥狀；發(fā)病時空腹血糖17.4～77.8 mmol/L，平均值為39.6 mmol/L；HbA1c為6.1%～17.3%，平均值為8.0%；26例檢測C肽的患者C肽水平均低于正?；驘o法測出。31例患者中，28例檢測了谷氨酸脫羧酶抗體(GAD)，陽性率為35.7%；13例檢測胰島細胞抗體(ICA)，陽性率為15.4%；16例檢測胰島素瘤抗原2抗體(IA2)，陽性率為25%；11例檢測胰島素抗體(IAA)，陽性率為27.3%；9例檢測鋅轉(zhuǎn)運體8抗體(ZnT8)，陽性率為11.1%。13例(52%)患者在病情控制后繼續(xù)接受了PD-1抑制劑治療，12例(48%)患者終止了PD-1抑制劑治療，6例在文獻中未做描述。6例(19.4%)患者在接受PD-1抑制劑治療后，也出現(xiàn)了其他內(nèi)分泌免疫相關(guān)疾病，甲狀腺功能減低2例，甲狀腺炎、甲狀腺功能紊亂、甲狀旁腺功能亢進和免疫誘導胰腺損傷各1例。

3 討論

3.1 PD-1抑制劑相關(guān)糖尿病臨床特征 PD-1抑制劑相關(guān)1型糖尿病常以多飲、多尿、乏力、體重下降、急性血糖升高甚至DKA等高危癥狀為初期表現(xiàn)。有報道,80%患者以DKA為首發(fā)癥狀，若不及時處理可能危及生命[30-31]。本研究中26例患者發(fā)病時均出現(xiàn)了DKA，發(fā)病率與之前報道基本一致。與典型的1型糖尿病不同，PD-1抑制劑相關(guān)糖尿病患者多為老年人，本組病例中位年齡為61歲，并且約90%的患者無糖尿病病史?；颊邥霈F(xiàn)血糖短期內(nèi)急劇升高，本組發(fā)病中位時間為9周。Filette等[7]納入的90例免疫檢查點抑制劑相關(guān)糖尿病患者中發(fā)生糖尿病的中位時間為13周左右，而PD-1與細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4(Cytotoxic t-lymphocyte antigen-4，CTLA-4)聯(lián)合治療似乎發(fā)病更早。本組患者HbA1c平均水平8.0%，有研究顯示，HbA1c水平與PD-1抑制劑相關(guān)糖尿病發(fā)病時間無相關(guān)性，這可能與PD-1抑制劑相關(guān)糖尿病發(fā)病速度較快有關(guān)，導致HbA1c水平未能及時反映出血糖的急劇升高[32]。本組26例做C肽實驗的患者C肽水平均低于正?；驘o法測出。有研究顯示，這種現(xiàn)象說明了PD-1抑制劑相關(guān)糖尿病胰島B細胞迅速破壞導致胰島素分泌水平較低，不能及時對升高的血糖做出反應[33]。

近年來，在東亞人群中使用PD-1抑制劑治療后出現(xiàn)暴發(fā)性T1DM(Fulminant type 1 diabetes，F(xiàn)T1D)的報道越來越多。FT1D 是自身免疫性1型糖尿病的一種亞型，特點是突發(fā)性酮癥酸中毒，表現(xiàn)為高血糖，但HbA1c較低，C肽水平低或無法測出。根據(jù)2019年日本FT1D 診斷標準[34]，本組有22例(70.96%)患者均屬于FT1D。本組數(shù)據(jù)顯示，19.35%(6/31)患者會出現(xiàn)甲狀腺功能異常等其他內(nèi)分泌免疫相關(guān)疾病，de Filette等[7]發(fā)現(xiàn)，24%(21/91)免疫檢查點抑制劑相關(guān)糖尿病的患者同時也存在相關(guān)的甲狀腺功能不全(甲狀腺炎、原發(fā)性甲狀腺功能減退或亢進)，此數(shù)據(jù)略高于本文統(tǒng)計結(jié)果，因此，對于PD-1抑制劑相關(guān)糖尿病患者的甲狀腺功能的監(jiān)測也有助于提高臨床對該免疫相關(guān)不良事件的判斷。

PD-1抑制劑相關(guān)糖尿病與1型糖尿病自身抗體也有一定的關(guān)系。本文顯示，進行胰島素自身抗體檢測的患者陽性率最高的為GAD抗體(35.7%)。Byun等[35]在文獻中提到這些抗體中GAD抗體陽性最常見，約50%患者會出現(xiàn)陽性，該結(jié)果高于本文統(tǒng)計結(jié)果。他提到在使用PD-1抑制劑后，抗體陽性患者較陰性患者更可能發(fā)生自身免疫性糖尿病，但與DKA的發(fā)生及嚴重程度無關(guān)。另一些研究顯示，具有抗B細胞自身抗體GAD、IAA、IA2和ICA的患者在PD-1抑制劑短期治療后就有可能出現(xiàn)DKA[36]。目前，胰島自身抗體是否參與了免疫相關(guān)性糖尿病的發(fā)病或發(fā)展還有待進一步研究。

3.2 PD-1抑制劑相關(guān)糖尿病的發(fā)病機制 PD-1抑制劑相關(guān)糖尿病可能是一種新型的自身免疫性疾病。對于1型糖尿病，T淋巴細胞持續(xù)活化是導致胰島B細胞破壞的一個重要環(huán)節(jié)。PD-1抑制劑可能會激活自身反應性T細胞，導致CD4+T細胞因子分泌和溶細胞性CD8+T細胞組織浸潤，從而引起胰島細胞的自身免疫反應[37]。另外，由于PD-1抑制劑阻斷胰腺B細胞上的PD-L1與自身反應性T細胞上的PD-1受體結(jié)合，對自身反應性T細胞產(chǎn)生去抑制作用，從而使其存活并摧毀胰島B細胞[38]。有研究顯示，PD-1抑制劑相關(guān)糖尿病也可能會引起體內(nèi)C反應蛋白和其他細胞因子增加從而對胰腺造成損害，但具體機制不明[39]。有報道，對于人白細胞抗原(Human leukocyte antigen，HLA)基因型為HLA-DQ2和HLA-DQ8的患者更容易出現(xiàn)1型糖尿病，而HLA-DR4基因型則在PD-1相關(guān)糖尿病患者中更多見[3]。雖然已有上述研究，但PD-1抑制劑誘導的自身免疫性糖尿病的發(fā)病機制仍不明確，尚待進一步探索。

3.3 PD-1抑制劑相關(guān)糖尿病的處理原則及治療 對于PD-1抑制劑誘導的高血糖患者，需要通過檢測C肽水平、胰島素相關(guān)抗體來鑒別1型和2型糖尿病，一旦確診，就應該開始胰島素治療。典型的胰島素方案包括基礎胰島素(地特胰島素、德谷胰島素、甘精胰島素)加上餐時胰島素(普通胰島素、賴脯胰島素、天冬胰島素、谷賴胰島素)，也可以在內(nèi)分泌醫(yī)生的指導下啟動胰島素泵[40]。同時，需要評估是否存在DKA并根據(jù)免疫相關(guān)性糖尿病的毒性分級(Common terminology criteria for adverse events，CTCAE)[41]來進一步處理。CTCAE 1級時毒性表現(xiàn)為空腹血糖<8.9 mmol/L，這時可以繼續(xù)PD-1抑制劑治療并進行患者教育；CTCAE 2級時,毒性表現(xiàn)為空腹血糖為8.9～13.9 mmol/L，可根據(jù)指南進行處理[42]；如果CTCAE 3級以上(空腹血糖>13.9 mmol/L)，沒有出現(xiàn)DKA，應停止免疫抑制劑治療(3 d以上)，并持續(xù)胰島素治療直到空腹血糖恢復至1級，如果存在DKA，應停止免疫治療，并住院管理，包括持續(xù)胰島素輸注、靜脈輸液和實驗室監(jiān)測，特別注意電解質(zhì)和pH值異常以及陰離子間隙，待DKA得到糾正且血糖平穩(wěn)后可恢復免疫治療。本組病例中52%的患者在病情穩(wěn)定后繼續(xù)接受了PD-1抑制劑。雖然腎上腺皮質(zhì)類固醇類藥物在治療其他免疫抑制劑誘導的自身免疫性疾病方面療效顯著，但Aleksova等[14]嘗試在免疫治療后使用大劑量皮質(zhì)類固醇逆轉(zhuǎn)自身免疫性糖尿病，結(jié)果以失敗告終，所以不建議大劑量激素沖擊治療。因此，鑒于糖皮質(zhì)激素的高血糖作用以及缺乏改善PD-1抑制劑相關(guān)性糖尿病的數(shù)據(jù)支持，故臨床不適宜應用。

3.4 臨床建議 隨著PD-1抑制劑使用越來越多，免疫抑制劑相關(guān)的不良反應更應該得到醫(yī)護人員的關(guān)注。每次給藥前進行血糖常規(guī)檢測，密切關(guān)注是否出現(xiàn)高血糖的臨床癥狀和體征，有助于早期診斷血糖異常尤其是DKA。另外，C-肽試驗可以用來檢測胰島功能是否有損害，在未來的決策中具有潛在的價值。約50%的患者可檢測到胰腺自身抗體的存在，抗體陽性患者更易發(fā)展為PD-1抑制劑相關(guān)糖尿病，但檢測抗體不是診斷和治療的絕對要求。此外，大多數(shù)患者以暴發(fā)性高血糖和DKA為首發(fā)癥狀，情況兇險，因此，加強患者對該不良反應的認識至關(guān)重要。Clotman等[43]提出對于有自身免疫病史的患者(如橋本甲狀腺炎、Graves病、惡性貧血等)，在使用PD-1抑制劑治療過程中建議提供血糖儀，從而方便檢測血糖情況。

4 總結(jié)

國內(nèi)針對PD-1抑制劑相關(guān)糖尿病的報道較少，對于特瑞普利單抗致酮癥酸中毒本文為首例報道，雖然PD-1抑制劑相關(guān)1型糖尿病發(fā)生率不高，但出現(xiàn)相關(guān)的嚴重癥狀對于患者生活質(zhì)量的影響不容忽視。本文總結(jié)了PD-1抑制劑相關(guān)1型糖尿病臨床特征及流行病學特點，希望能引起臨床足夠的重視，及時診治這種自身免疫性糖尿病。未來，PD-1抑制劑相關(guān)糖尿病機制的進一步探究及更多相關(guān)的預測標志物的發(fā)現(xiàn)，將有助于臨床準確判斷該不良反應，提高患者的生活質(zhì)量及遠期預后。