慢性腎臟病并發(fā)腦卒中的機制及管理

王曉娜，周 蕓

0 引言

慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)是全球健康問題，全球患病率約為11%～13%[1]，我國患病率為10.8%[2]，并有逐年增加的趨勢。腦卒中是發(fā)病率、致死率及致殘率均較高的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括出血性卒中和缺血性卒中。腦卒中是CKD常見并發(fā)癥，它是位于心肌梗死、各系統(tǒng)出血之后的第三大死亡原因[3]。本文主要針對CKD發(fā)生腦卒中的風險及預后、病理生理學機制、危險因素及卒中管理進行綜述。

1 CKD發(fā)生腦卒中的風險及預后

CKD患者發(fā)生腦卒中的風險比正常人高。研究表明，卒中風險隨著腎小球濾過率(Glomerular filtration rate，GFR)下降和蛋白尿增加而增加[4]，GFR下降使腦卒中發(fā)生率增加43%[5]，終末期腎病(End-stage renal disease，ESRD)的患者腦卒中發(fā)生率是正常人的3倍[6]。研究表明，GFR下降和蛋白尿增加均會使CKD患者發(fā)生腦卒中的風險增加，但其是否與傳統(tǒng)心血管危險因素相關(guān)，仍無確切證據(jù)。GFR<60 ml/(min·1.73 m2)與中風風險之間存在一定關(guān)系，GFR<40 ml/(min·1.73 m2)者中風風險明顯高于GFR為40～60 ml/(min·1.73m2)者[5]。此外，GFR降低程度以及蛋白尿嚴重程度與卒中嚴重程度及死亡率相關(guān)[7-8]。

CKD合并腦卒中的患者死亡率、復發(fā)率均較無CKD患者高，功能障礙也更嚴重。一項隊列研究表明，GFR<15 ml/(min·1.73m2)的患者發(fā)生缺血性卒中后死亡風險增加2.5倍，即使在調(diào)整并發(fā)癥和初始美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National institute of health stroke scale,NIHSS)評分的影響后也是如此[9]。CKD患者發(fā)生腦卒中后復發(fā)率比正常人增加73%，神經(jīng)癥狀惡化比例增加49%，NIHSS評分至少增加2分[10]。CKD伴有出血性卒中的患者血腫體積增大風險增加[11]，ESRD發(fā)生急性缺血性卒中后出血性轉(zhuǎn)化風險也很高[12]。

2 CKD發(fā)生腦卒中的病理生理學機制

2.1 缺血性卒中

2.1.1 共同損傷機制 在解剖學和功能上，腦和腎的微血管調(diào)節(jié)是相似的[13]，都有高血流速度和局部自動調(diào)節(jié)，動脈硬化伴自身調(diào)節(jié)受損是腦和腎的共同損傷機制[14]。透明質(zhì)酸動脈硬化癥損害自動調(diào)節(jié)能力，增加腦腎血管壓力，也可導致缺血性事件發(fā)生[15]。總之，因為腦腎兩個器官的病理生理學的相似性，導致其對傳統(tǒng)危險因素以及血管危險因素的共同敏感性，進而導致器官功能受損。

2.1.2 內(nèi)皮損傷 缺血性卒中最常見的病因之一是動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)，氧化應激、慢性炎癥以及尿毒癥毒素的積累等因素均可通過損害血管內(nèi)皮來促進AS形成。

氧化與抗氧化之間氧化還原反應的失衡導致氧化應激。腎臟是產(chǎn)生抗氧化酶的重要來源，腎功能惡化可導致氧化應激增加。研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者活性氧的產(chǎn)生明顯高于正常人，氧化應激指標明顯高于對照組，且這些指標與GFR呈負相關(guān)[16]?；钚匝醯男罘e通過促進過氧化，損傷DNA和蛋白質(zhì)及誘導細胞降解和增殖，可損傷血管舒張功能、誘導內(nèi)皮細胞凋亡及平滑肌細胞增殖遷移、促進內(nèi)皮細胞黏附因子及炎性因子的表達等，造成血管壁損傷和斑塊的形成、破裂，促進AS的進展[17]。

CKD所有階段均可見慢性炎癥[18]，但病理生理學機制尚未完全闡明，可能是多種因素相互作用，包括外源性因素如透析膜、中心靜脈導管等；細胞因素如氧化應激和細胞老化；組織因素如缺氧、液體超負荷和鈉超負荷；微生物因素如免疫功能障礙和腸道菌群失調(diào)；以及尿毒癥毒素累積[19]。白介素-6、C反應蛋白等炎癥因子可通過損傷血管內(nèi)皮，激活黏附因子，使脂質(zhì)沉積參與AS的發(fā)生發(fā)展。

尿毒癥毒素積累可通過增加氧化應激、炎癥反應以及內(nèi)皮細胞通透性等損傷血管內(nèi)皮細胞。尿毒癥毒素可改變炎癥因子、趨化因子以及黏附分子的表達，可促進單核細胞和巨噬細胞向內(nèi)皮細胞募集，促進炎癥反應發(fā)生，造成內(nèi)皮細胞損傷[20-22]。尿毒癥毒素可抑制一氧化氮，促進活性氧的產(chǎn)生[23]，可通過增強氧化劑氧化能力，降低抗氧化劑的防御能力促進氧化應激，還可導致內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)損傷，增加通透性[24-25]。

2.1.3 血栓形成 CKD中離子失衡、血栓形成微環(huán)境的改變，可損傷血管內(nèi)皮，進而釋放異常血栓和抗血栓介質(zhì)，如組織因子、血栓調(diào)節(jié)蛋白、內(nèi)皮蛋白C受體，進而改變血液成分和流變學特性。纖溶酶原激活物抑制劑-1通過抑制細胞外基質(zhì)轉(zhuǎn)換，刺激巨噬細胞，促進成纖維細胞浸潤導致血管纖維化[26]。CKD患者由于血管內(nèi)皮損傷、血管纖維化以及蛋白丟失、血小板增多和血小板活化增加導致的凝血系統(tǒng)失衡，進而促進缺血性卒中發(fā)生[27]。

2.2 出血性卒中 CKD患者可通過損傷血小板黏附性及血小板與內(nèi)皮細胞之間的相互作用，導致血小板激動劑與抑制劑作用失衡及血小板骨架蛋白受損，使其活化及運動障礙，這些均可增加出血性卒中發(fā)生風險。血液透析過程使用大劑量肝素抗凝，可引起血小板和纖維蛋白原結(jié)合進而導致血小板減少，也可使機體產(chǎn)生肝素依賴性抗血小板抗體，誘發(fā)肝素相關(guān)的血小板減少癥，同時，營養(yǎng)不良也可引起血小板減少[28]。血管前列腺素I2升高、血管性血友病因子降低、甲狀旁腺功能亢進、慢性炎癥、一氧化氮的生物利用度降低、貧血和血小板異常導致黏連異常和聚合均可使出血風險增加[27]。

3 CKD發(fā)生腦卒中的危險因素

CKD和腦卒中共同的心血管危險因素發(fā)揮著重要作用，可通過觸發(fā)血管損傷和內(nèi)皮功能障礙來促進腦血管損傷[13]，以及血液透析相關(guān)機制，如血流動力學變化、動靜脈內(nèi)瘺的影響、透析相關(guān)性淀粉樣變以及透析液的影響等均可能是維持性血液透析(Maintenance hemodialysis,MHD)患者發(fā)生腦卒中的危險因素[29]。

3.1 傳統(tǒng)危險因素 CKD患者發(fā)生腦卒中的危險因素眾多，傳統(tǒng)心腦血管疾病危險因素，如高齡、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥等在CKD患者中發(fā)生率較高，CKD本身也可能加重傳統(tǒng)心血管疾病危險因素對血管的損傷。

心房纖顫(Atrial fibrillation，AF)在CKD患者中發(fā)病率高。正常人AF的發(fā)病率<10%，而在CKD患者為15%～20%[30]。CKD中AF發(fā)生率高可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，促進心房纖維化，增加心房壓力并調(diào)節(jié)離子通道，促進心房的結(jié)構(gòu)和電生理重構(gòu)[31]。1份來自丹麥國家注冊中心的132 372例非瓣膜性房顫患者的報告發(fā)現(xiàn)，CKD患者比腎功能正常者中風風險和顱內(nèi)出血風險高[32]。

高血壓性腦出血臨床上較常見，CKD患者高血壓患病率及平均血壓水平均較正常人高，24 h血壓變異性增加[33]，對于尚未接受透析的中期至晚期CKD患者，血壓變異性增加，出血性中風發(fā)生率也較正常人高[34]。ESRD患者頑固性高血壓發(fā)生率高，約為80%～90%，可能由于水鈉潴留，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活，同時透析引起血流動力學改變以及血容量增加，導致血壓波動性升高，最終導致腦出血發(fā)生。血壓變化也可能對缺血性卒中造成影響，一項對58例血液透析患者的研究發(fā)現(xiàn)，其平均動脈壓每降低10 mmHg，缺血性卒中風險增加3%，并且平均動脈壓低于60 mmHg時更明顯[35]。

3.2 礦物質(zhì)與骨代謝異常 礦物質(zhì)與骨代謝異常包括高磷血癥、高鈣血癥、成纖維細胞生長因子23(Fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23)水平升高和甲狀旁腺功能亢進。鈣磷代謝紊亂可導致CKD患者血管內(nèi)膜或血管壁中血管鈣化。動脈內(nèi)膜鈣化發(fā)生在動脈粥樣硬化斑塊中，可導致血管閉塞。高磷酸鹽可通過增加活性氧以及抑制一氧化氮的生成造成內(nèi)皮損傷。FGF23是骨細胞和成骨細胞對高磷血癥、甲狀旁腺功能亢進、高鈣血癥和炎癥反應產(chǎn)生的一種激素。在實驗模型中，F(xiàn)GF23通過刺激超氧陰離子的合成阻礙內(nèi)皮中一氧化氮的生成[36]，可導致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損以及動脈僵硬度增加[37]。磷酸鹽水平升高還可增加腦出血風險[38]。在一般人群中，低鈣與出血量有關(guān)，低鈣容易導致出血[39]。而在一項維持性血液透析的研究中，校正血清鈣與MHD患者腦出血致殘、死亡、血腫體積、腦出血發(fā)病等預后呈正相關(guān)[40]。

3.3 透析相關(guān) MHD出血性卒中風險比腹膜透析風險高，缺血性卒中沒有明顯差異[41]。在開始透析[42]、較長的透析間隔(2 d)期間[43]，當體液和電解質(zhì)異常達到高峰時，卒中風險更大，出血性卒中尤為明顯。這些均提示MHD治療本身可能會使卒中風險增加，可能與透析治療所帶來的一些特殊因素，如加速的鈣化性動脈硬化、尿毒癥毒素作用、透析技術(shù)、血管通路和為維持體外通路血流量而使用抗凝藥等因素相關(guān)。

4 CKD患者的卒中管理

4.1 缺血性卒中

4.1.1 靜脈溶栓和血管內(nèi)取栓 組織型纖溶酶原激活物(Tissue plasminogen activator，tPA)是靜脈溶栓常用藥物。CKD患者內(nèi)源性循環(huán)tPA、血栓形成介質(zhì)、內(nèi)皮損傷、血小板功能障礙以及炎癥細胞向腦內(nèi)滲透都可能會增加重組tPA給藥后的出血風險[26]。也有研究表明，低eGFR并不會增加出血風險，還可以改善神經(jīng)系統(tǒng)功能預后[44]。CKD并不是應用tPA的禁忌證[45]。此外，即使在沒有出血的情況下，腎功能不全仍然會使溶栓療效降低[46]。同樣，CKD是缺血性卒中患者血管內(nèi)取栓治療功能預后較差和死亡率升高的重要預測指標，但不是取栓禁忌證[47]。總之，CKD并不是靜脈溶栓和血管內(nèi)取栓的禁忌證，但仍要認真權(quán)衡風險與療效，個體化治療。

4.1.2 抗凝治療 AF患者常規(guī)使用華法林以及新型口服抗凝藥抗凝治療。華法林需經(jīng)腎臟排泄，CKD患者容易發(fā)生華法林蓄積，可加速血管鈣化，以及CKD本身凝血和出血風險高，所以華法林在AF合并CKD患者中的應用并不廣泛。研究發(fā)現(xiàn)，對于CKD 3期患者，可以與非瓣膜性AF常規(guī)口服抗凝藥一樣，新型口服抗凝藥比華法林更安全、功效更好，建議使用新型口服抗凝藥[48]。MHD患者使用華法林可降低缺血性卒中風險，但出血風險也在增加[49]?？紤]到出血風險可能超過卒中風險，以及可能會增加血管鈣化的風險，是否行抗凝治療具有爭議性[50]，不建議將華法林作為ESRD患者AF常規(guī)治療[51]。新型口服抗凝藥在預防中風、栓塞和出血風險等方面比維生素K拮抗劑好[52]，但由于MHD患者被排除在大型臨床試驗之外，其抗凝與出血風險仍無法權(quán)衡，應根據(jù)個人情況決定是否使用口服抗凝劑[53]。

4.1.3 抗血小板治療 美國心臟協(xié)會/美國中風協(xié)會指南允許在GFR>30 ml/(min·1.73 m2)情況下使用阿司匹林進行一級預防[54]。也有研究考慮到抗血小板藥物對CKD血栓形成和出血有影響，并不建議使用抗血小板藥進行卒中一級預防[55]。有研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林無明顯減少晚期CKD患者腦卒中風險的作用[56]，且臨床試驗往往將重度CKD排除在外，抗血小板藥物益處和出血風險無法權(quán)衡。目前，抗血小板藥物在一級預防和二級預防中的作用證據(jù)尚不足。

4.1.4 降脂治療 SHARP(心臟和腎臟保護研究)表明，他汀類藥物治療可降低血脂，有效降低CKD 3-4期患者的中風風險[57]，他汀類藥物可降低急性期患者的3個月死亡率以及復發(fā)風險[58]。此外，他汀類藥物可通過降低低密度脂蛋白膽固醇預防缺血性卒中的發(fā)生[59]。

4.1.5 頸動脈狹窄治療 頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)(Carotid endarterectomy，CEA)、頸動脈血管成形術(shù)和支架植入術(shù)(Carotid angioplasty and stenting，CAS)是對頸動脈狹窄患者進行卒中預防的方式。北美血管外科學會指南指出，在無癥狀的心、腎功能不全患者中，藥物治療可能比CAS/CEA更好，而中重度頸動脈狹窄的高危患者可考慮CEA或CAS[60]。也有研究表明，CKD的嚴重程度增加了圍手術(shù)期死亡和晚期死亡的風險[61]。目前尚無明確證據(jù)表明手術(shù)獲益與預后的關(guān)系。

4.2 出血性卒中

4.2.1 血壓管理 頑固性高血壓是CKD出血性卒中的主要原因[62]。降低血壓對于一級和二級卒中預防均有意義[63]。但收縮壓在CKD預防卒中的目標仍有爭議。CKD患者持續(xù)降低血壓對心血管有利[64]。與135～140 mmHg/80～90 mmHg血壓治療水平相比，≤135/80 mmHg的血壓可降低輕度至中度CKD高血壓患者首次卒中的風險[65]。然而，從保護腎臟或損害腎臟的角度來看，降低血壓的影響仍然存在爭議[66]。

4.2.2 血液透析 有關(guān)MHD患者腦血管疾病發(fā)作后急性期腎臟替代療法研究較少。在一項問卷調(diào)查中，80%的機構(gòu)在腦血管疾病急性期選擇間歇性腎臟替代療法，且避免當天進行腎臟替代治療[67]。枸櫞酸鈉可減少出血風險、延長血液透析過濾器使用壽命、增加生物相容性和協(xié)同抗炎抗氧化，適用于存在活動性出血性疾病或明顯出血傾向患者[68]，可用于出血性卒中后血液透析抗凝。

5 結(jié)論

腦卒中是CKD患者主要死亡原因之一，然而，與心臟病相比，腦卒中的研究較少。腦卒中與CKD聯(lián)系緊密，腎功能不全使腦卒中風險升高，同時又限制其治療。目前，CKD發(fā)生腦卒中的危險因素及相關(guān)機制尚不明確，且在腦卒中的預防和治療方面也有很大阻礙。因此，深入研究腦-腎相互作用，對減少CKD患者的腦血管并發(fā)癥很重要。