吡格列酮二甲雙胍片對(duì)初診多囊卵巢綜合征患者性激素胰島素抵抗及血清炎癥指標(biāo)的影響

陳曉君， 柴 芳， 王 超， 邢雪鳳， 黃 卉

(1.海南省三亞市人民醫(yī)院， 海南 三亞 572000 2.海南省三亞中心醫(yī)院/海南省第三人民醫(yī)院藥學(xué)部， 海南 三亞 572000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)多發(fā)于育齡期女性，患病率5%～10%。目前研究發(fā)現(xiàn)，PCOS發(fā)病機(jī)制與高胰島素血癥有關(guān)，PCOS患者普遍存在胰島素抵抗現(xiàn)象[1]。另外，近年來(lái)也發(fā)現(xiàn)PCOS存在慢性炎癥的病理生理過(guò)程[2]，慢性炎癥與胰島素抵抗也有一定關(guān)聯(lián)。多項(xiàng)研究[3,4]表示PCOS患者血清超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)水平顯著升高。二甲雙胍是治療PCOS的常用藥物，具有降糖作用，但臨床發(fā)現(xiàn)部分PCOS患者對(duì)胰島素敏感性差，單一使用二甲雙胍有效率較低[5]。吡格列酮是一種胰島素增敏劑，可增加依賴胰島素的葡萄糖轉(zhuǎn)化效率，減少肝臟的胰島素抵抗，適用于對(duì)胰島素敏感性差的患者。在糖尿病的治療中，有研究證實(shí)吡格列酮與二甲雙胍聯(lián)合使用具有協(xié)同作用[6]。目前市場(chǎng)上推出的吡格列酮二甲雙胍片為復(fù)合制劑，在臨床應(yīng)用較少，療效有待分析。本研究探討吡格列酮二甲雙胍片對(duì)初診多囊卵巢綜合征的治療效果，并從性激素、胰島素抵抗及hs-CRP、IL-6、TNF-α水平的角度分析改善效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：回顧性分析2018年1月至2020年10月我院收治的97例PCOS患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，稀發(fā)排卵或無(wú)排卵，伴隨高雄激素血癥，卵巢多囊性改變，上述3條中符合2條即可診斷；②首次診斷為PCOS，既往未接受過(guò)治療；③年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并內(nèi)分泌疾病、下丘腦-垂體疾病、腎上腺疾病、中樞性閉經(jīng)、庫(kù)欣綜合征等；②服用免疫抑制劑，如環(huán)孢菌素、環(huán)磷酰胺等；③精神病史；④近3個(gè)月內(nèi)服用激素；⑤近3個(gè)月內(nèi)參與其他臨床研究。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，不違背醫(yī)學(xué)倫理，研究對(duì)象均知情同意，自愿參與研究。根據(jù)患者治療方案分為研究組47例和對(duì)照組50例。兩組患者一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2方法：兩組患者均給予炔雌醇環(huán)丙孕酮片(商品名達(dá)英-35，Schering GmbH & Co.Produktions KG公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140114)，21片/盒。在月經(jīng)周期的第1天開(kāi)始服藥，連續(xù)服用21d，隨后在第22～28天每日服用1片白色無(wú)活性片。對(duì)照組給予鹽酸二甲雙胍緩釋片[默克制藥(江蘇)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171052，規(guī)格0.5g*30片]，0.5g/次，每日2次，進(jìn)餐時(shí)同服。研究組給予吡格列酮二甲雙胍片(杭州中美華東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100180)，每片含鹽酸吡格列酮15mg和鹽酸二甲雙胍500mg，1片/次，每日2次，進(jìn)餐時(shí)同服。兩組療程均為3個(gè)月。

1.3療效評(píng)價(jià)：治療3個(gè)月后，評(píng)價(jià)臨床療效。判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：PCOS相關(guān)癥狀如月經(jīng)稀發(fā)、經(jīng)量少、閉經(jīng)、多毛、痤瘡、不孕等消失，月經(jīng)恢復(fù)正常，超聲顯示卵巢多囊樣改變消失，血清睪酮水平、胰島素抵抗指數(shù)改善≥80%。有效：PCOS相關(guān)癥狀明顯好轉(zhuǎn)，血清睪酮水平、胰島素抵抗指數(shù)改善30～79%。無(wú)效：PCOS相關(guān)癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，血清睪酮水平、胰島素抵抗指數(shù)改善<30%。

1.4觀察指標(biāo)：①性激素六項(xiàng)：治療前、治療3個(gè)月后，分別于月經(jīng)來(lái)潮第3～5天采集患者空腹肘靜脈血5mL，離心取上層血清，檢測(cè)促卵泡生成激素(FSH)、促黃體生成激素(LH)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、睪酮(T)、催乳素(PRL)。檢測(cè)儀器為IMMUL ITE1000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光測(cè)定儀(西門(mén)子公司)。性激素六項(xiàng)檢測(cè)試劑盒(化學(xué)發(fā)光法)，為同廠家提供的試劑盒。②空腹血糖、胰島素：治療前、治療3個(gè)月后，分別采集患者空腹肘靜脈血5 mL。血糖檢測(cè)試劑盒(葡萄糖氧化酶法)，購(gòu)自武漢明德生物公司。胰島素的檢測(cè)儀器為Atellica IM1600全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光測(cè)定儀(西門(mén)子公司)，胰島素檢測(cè)試劑盒(化學(xué)發(fā)光法)，為同廠家提供的試劑盒。胰島素抵抗指數(shù)=空腹血糖值×空腹胰島素值/22.5。③血清炎癥指標(biāo)：治療前、治療3個(gè)月后，分別采集患者空腹肘靜脈血5mL，離心取上層血清，檢測(cè)超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)。hs-CRP、IL-6、TNF-α試劑盒(雙抗體夾心法)購(gòu)自羅氏診斷產(chǎn)品(上海)公司。具體方法：配制8份不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)品試劑，設(shè)置8個(gè)標(biāo)準(zhǔn)孔，分別加入不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)品；設(shè)置1個(gè)空白孔(調(diào)零)；設(shè)置1個(gè)樣本孔，加入待測(cè)血清；依次加入試劑盒中的辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記的抗體工作液、底物工作液、終止液，37℃溫育60min，重復(fù)洗板5次，最后經(jīng)MR-96A全自動(dòng)生化分析儀(深圳邁瑞公司)檢測(cè)。④生活質(zhì)量：治療前、治療3個(gè)月后，分別進(jìn)行PCOS患者生活質(zhì)量問(wèn)卷調(diào)查。問(wèn)卷包括5個(gè)維度：情緒8個(gè)條目，體毛5個(gè)條目，體質(zhì)量5個(gè)條目，不孕4個(gè)條目，月經(jīng)紊亂4個(gè)條目，共26個(gè)條目，評(píng)分1～7分，總分范圍26～182分，分?jǐn)?shù)越高表示生活質(zhì)量越好。該問(wèn)卷的Cronbach's α信度為0.930，結(jié)構(gòu)效度為0.749，相關(guān)系數(shù)為0.635～0.875，具有良好的信效度。⑤觀察治療期間的藥物不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較：研究組治療總有效率為93.62%，明顯高于對(duì)照組的78.00%(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組療效比較n(%)

2.2兩組性激素水平比較：治療前，兩組患者的FSH、LH、PRL、E2、P、T水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的LH、T水平明顯下降(P<0.05)。研究組患者LH、T治療前后的差值大于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組性激素水平比較

2.3兩組胰島素抵抗指數(shù)比較：治療前，兩組患者的空腹血糖水平、空腹胰島素水平、胰島素抵抗指數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的空腹血糖水平、空腹胰島素水平、胰島素抵抗指數(shù)均明顯下降(P<0.05)。研究組患者空腹血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)治療前后的差值大于對(duì)照組(P<0.05)見(jiàn)表4。

表4 兩組胰島素抵抗指數(shù)比較

2.4兩組血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比較：治療前，兩組患者的血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均明顯下降(P<0.05)，研究組患者h(yuǎn)s-CRP、IL-6、TNF-α治療前后的差值大于對(duì)照組(P<0.05)見(jiàn)表5。

表5 兩組血清hs-CRP IL-6 TNF-α水平比較

2.5兩組生活質(zhì)量比較：治療前，兩組患者的情緒、體毛、體質(zhì)量、不孕、月經(jīng)紊亂5個(gè)維度得分以及生活質(zhì)量總分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的情緒、體毛、體質(zhì)量、不孕、月經(jīng)紊亂5個(gè)維度得分以及生活質(zhì)量總分均明顯上升(P<0.05)，研究組患者情緒、體毛、體質(zhì)量、不孕、月經(jīng)紊亂5個(gè)維度得分以及生活質(zhì)量總分治療前后的差值大于對(duì)照組(P<0.05)見(jiàn)表6。

表6 兩組生活質(zhì)量比較分)

2.6不良反應(yīng)：研究組有4例患者、對(duì)照組有6例患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，主要表現(xiàn)為惡心、腹瀉。未見(jiàn)頭暈、心慌胸悶等不良反應(yīng)。研究組不良反應(yīng)率(8.51%)低于對(duì)照組(12.00%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

本研究基礎(chǔ)用藥為炔雌醇環(huán)丙孕酮片，具有降低雄激素的作用，另外再給予吡格列酮二甲雙胍片改善胰島素抵抗。本研究發(fā)現(xiàn)，研究組治療總有效率為93.62%，高于對(duì)照組的78.00%，說(shuō)明吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍具有協(xié)同作用，相比二甲雙胍單獨(dú)用藥能夠提高臨床療效。進(jìn)一步比較性激素六項(xiàng)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)治療后兩組患者的LH、T均下降，但研究組LH、T水平更低，說(shuō)明聯(lián)合用藥降低雄激素的效果更好，這與梁娜等[8]研究報(bào)道相符。治療后研究組空腹血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)下降效果更好，說(shuō)明吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍降低胰島素抵抗的效果更好，這與趙智瑞等[9]研究報(bào)道相符。分析原因：本研究與其他研究均采用吡格列酮二甲雙胍治療，這種藥物具有協(xié)同作用，二甲雙胍可以與肝細(xì)胞膜上的G蛋白結(jié)合，抑制腺苷環(huán)化酶，減少肝臟糖原異生，降低機(jī)體血糖。吡格列酮屬于胰島素增敏劑，為高選擇性PPARγ激動(dòng)劑，作用機(jī)制是激活脂肪細(xì)胞上的PPARγ受體，增加依賴胰島素的葡萄糖轉(zhuǎn)化效率，調(diào)節(jié)血糖代謝[10]。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者的血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均明顯下降，并且研究組的血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平更低。盡管目前未有研究表示吡格列酮二甲雙胍可以降低血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平，但黃玉梅等[11]研究證實(shí)了PCOS與炎癥-氧化應(yīng)激指標(biāo)及胰島素抵抗有關(guān)，IL-6屬于炎癥因子，直接參與炎癥反應(yīng)，同時(shí)也參與糖脂代謝；TNF-α主要功能是調(diào)控細(xì)胞增殖與凋亡，另外在卵泡發(fā)育、黃體形成、性激素和胰島素的分泌過(guò)程中也具有重要作用[12]。本研究推測(cè)，吡格列酮二甲雙胍可能在某種炎癥信號(hào)通路作用下影響胰島素的分泌，從而起到治療PCOS的作用。吡格列酮二甲雙胍片是在二甲雙胍片基礎(chǔ)上研發(fā)的新型復(fù)合制劑，加入吡格列酮，起到胰島素增敏的作用，適用于單獨(dú)使用二甲雙胍治療效果不佳的患者。在臨床應(yīng)用中，我們發(fā)現(xiàn)，若是使用吡格列酮、二甲雙胍2種藥物治療，單片藥物的劑量偏大，患者可能需要將藥物掰開(kāi)一半服用，有時(shí)候患者嫌麻煩過(guò)量服藥或者漏服，影響治療效果。使用復(fù)合制劑，吡格列酮與二甲雙胍的藥物劑量確定，患者只需要每次服用一片藥物即可，不會(huì)產(chǎn)生漏服、多服的情況，服用依從性增加，保證了療效，而且使用方便，不良反應(yīng)少，在臨床上吡格列酮二甲雙胍片廣受患者歡迎。

綜上所述，相比單一藥物治療，吡格列酮二甲雙胍片治療初診多囊卵巢綜合征更具優(yōu)勢(shì)，顯著降低促黃體生成激素、睪酮水平，改善胰島素抵抗，調(diào)節(jié)炎癥因子，提高生活質(zhì)量。