血清鐵蛋白在NASH中的診斷價(jià)值

李建中 季 芳 顏學(xué)兵

隨著代謝綜合征患病人口的增多，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)發(fā)生率不斷上升，成為我國最常見的一種慢性肝病[1]。NAFLD是一種肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積的代謝性肝病，疾病譜系包括非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、肝硬化以及肝細(xì)胞癌[2]。與NAFL比較，NASH患者肝細(xì)胞不僅發(fā)生脂肪變性，還有炎癥和損傷,所以NASH更容易發(fā)展為終末期肝病。因此，正確識(shí)別NASH對(duì)于肝部疾病診療尤為重要。目前診斷NASH的精準(zhǔn)手段仍是肝活檢，但因有創(chuàng)等弊端而受限。國外文獻(xiàn)顯示NASH患者存在高水平的SF，但關(guān)于SF診斷NASH的研究較少[3]。本研究通過分析NAFLD患者SF水平，進(jìn)一步探討SF對(duì)NASH的診斷價(jià)值。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象:收集2010年4月～2021年5月在筆者醫(yī)院經(jīng)肝活檢確診的108例NAFLD患者臨床信息，患者年齡為18～72歲。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：NAFLD的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的NAFLD防治指南[2]，具體如下：依據(jù)所得肝組織標(biāo)本范圍，發(fā)生脂肪變的肝細(xì)胞>5%考慮診斷為NAFL；在5%以上的肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變的基礎(chǔ)上，電鏡下觀察存在肝細(xì)胞炎癥(點(diǎn)狀、灶狀壞死)、肝細(xì)胞氣球樣變，可伴有纖維化(肝腺泡、門脈周圍)，考慮診斷為NASH。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：大量飲酒(每日飲酒量男性≥30g，女性≥20g)、肝損傷藥物使用史(何首烏、他汀類藥物、激素等)、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎以及血液系統(tǒng)惡性腫瘤[4]。

2.資料收集:根據(jù)筆者醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患者一般資料包括性別、年齡、身高、體重、合并癥(高血壓、糖尿病)，并計(jì)算體重指數(shù)(BMI)。收集血液學(xué)指標(biāo)包括血常規(guī)[白細(xì)胞(WBC)，血紅蛋白(Hb),血小板(PLT)]、肝功能[谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST),谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT),白蛋白(ALB)]、血脂[甘油三酯(TG),高密度脂蛋白(HDL)]、空腹血糖(FPG)以及血清鐵蛋白(SF)。

3.研究方法:將108例NAFLD患者分為NASH組50例和NAFL組58例，采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法比較兩組間基線資料和實(shí)驗(yàn)室資料區(qū)別，分析SF是否為NASH發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素以及對(duì)NASH的診斷價(jià)值。

結(jié) 果

1.NASH組和NAFL組基線資料比較:NASH組BMI水平大于NAFL組(P<0.05)，而兩組性別、年齡、高血壓患病率、糖尿病患病率方面比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 NASH組和NAFL組基線資料比較[n(%),M(Q1,Q3)]

2.NASH組和NAFL組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較:NASH組ALB、SF水平高于NAFL組，而NASH組HDL水平低于NAFL組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而AST、ALT等指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 NASH組和NAFL組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

3.NASH危險(xiǎn)因素分析：將單因素分析中有意義和根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)與NAFLD診療有關(guān)的指標(biāo)放入Logistic回歸分析，結(jié)果顯示SF和BMI是NASH發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，而HDL是NASH發(fā)生的保護(hù)因素(表3)。

4.ROC曲線分析SF對(duì)NASH的診斷價(jià)值：根據(jù)

表3結(jié)果顯示的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和保護(hù)因素，同時(shí)將BMI納入回歸分析中建立NASH回歸模型，回歸方程=-0.825+0.073×BMI+0.002×SF-1.682×HDL。由表4和圖1可知，SF的ROC曲線下面積AUC為0.640，截?cái)嘀禐?38.05ng/ml，敏感度為40.00%，特異性為86.21%，陽性預(yù)測(cè)值71.43%，陰性預(yù)測(cè)值62.50%。另外，與SF和BMI比較，回歸模型的AUC最大為0.733。

表4 各指標(biāo)診斷NASH的ROC曲線下面積

圖1 各指標(biāo)ROC曲線下面積

討 論

本研究結(jié)果顯示，SF可能對(duì)NASH具有一定的臨床診斷價(jià)值。

NASH是NAFLD發(fā)展到炎癥時(shí)期的一種病理形式，其發(fā)病機(jī)制與代謝綜合征、遺傳、基因等有著密切關(guān)系。目前“多重平行打擊學(xué)說”認(rèn)為脂肪變性、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激以及脂肪因子等因素共同導(dǎo)致NASH的發(fā)生、發(fā)展[5]。SF是急性期反應(yīng)蛋白，在感染、炎癥等情況下會(huì)升高。在NASH患者中，脂質(zhì)沉積促使肝臟脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的炎性因子可促進(jìn)SF分泌[6]。其次，NASH患者線粒體呼吸鏈不平衡導(dǎo)致氧化應(yīng)激，從而促進(jìn)SF的產(chǎn)生[3,5]。另外，NASH患者通過HFE基因突變等遺傳因素促使肝鐵積聚，導(dǎo)致鐵調(diào)素出現(xiàn)抵抗現(xiàn)象，引起SF升高[7]。與此同時(shí)，過量的鐵也會(huì)引起脂質(zhì)過氧化、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及胰島素抵抗加重肝損傷，促使NAFL向NASH發(fā)展[8]。因此，升高的SF與NASH之間構(gòu)成一種惡性循環(huán)。

國內(nèi)外研究顯示，SF對(duì)NAFLD有著一定的診斷價(jià)值，但很少明確指出SF對(duì)NASH診斷價(jià)值，而且也較少得出SF對(duì)NASH診斷的臨界值[3，9，10]。本研究顯示NASH患者SF比NAFL高，而且SF是NASH發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與既往研究結(jié)果一致，這在一定程度上說明SF參與了NASH的發(fā)病機(jī)制[11，12]。研究通過ROC曲線分析SF的診斷效能、特異性和陽性預(yù)測(cè)值均較高，提示SF作為一種常規(guī)檢查對(duì)NASH具有一定的臨床價(jià)值。本研究SF的臨界值為438.05ng/ml，比Yoneda等[13]研究得出的值要高，筆者認(rèn)為原因是中國人群BMI較西方發(fā)達(dá)國家人群普遍較低，所以本土人群的SF臨界值較高，這也是本研究的創(chuàng)新之處。Modares Mousavi等[14]對(duì)非肥胖年輕患者研究卻發(fā)現(xiàn)SF與NAFLD病情嚴(yán)重性無關(guān)。筆者認(rèn)為這可能和研究人群不同有關(guān)，本研究患者年齡范圍較大，部分患者是老年或者是青年人群，而且也存在正常體重和偏瘦患者。Yoneda等[15]研究發(fā)現(xiàn)SF雖與脂肪變性分級(jí)、NAFLD病情嚴(yán)重程度有關(guān)，但對(duì)NASH診斷價(jià)值較低。本研究通過構(gòu)建回歸模型發(fā)現(xiàn)SF聯(lián)合其他指標(biāo)對(duì)于預(yù)測(cè)NASH具有更好的診斷效能，而且Goh等[16]通過SF等指標(biāo)構(gòu)建診斷模型時(shí)也得出類似結(jié)論。除此之外，筆者研究發(fā)現(xiàn)BMI的ROC曲線下面積大于SF，一方面，這可能進(jìn)一步說明與SF比較，肥胖是NASH發(fā)病的最常見危險(xiǎn)因素之一，也暗示了肝臟脂肪變性是NASH發(fā)病機(jī)制的基本前提；另一方面也表明減重療法對(duì)NAFLD患者的重要性，也從側(cè)面說明了NASH是代謝綜合征在肝臟的一種特殊表現(xiàn)[17]。

本實(shí)驗(yàn)存在以下局限性：(1)由于作為一種侵入性診斷，而且老年人基礎(chǔ)病眾多使得肝穿刺很難推廣，造成病例數(shù)不足。(2)由于患者本人因素以及病理?xiàng)l件限制，筆者未能成功獲取鐵染色、血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白等資料，并未分析排除鐵對(duì)NASH的影響。(3)未排除高血壓、糖尿病等代謝綜合征對(duì)鐵蛋白的影響。(4)本研究屬于回顧性研究，雖然根據(jù)指南嚴(yán)格篩選患者，但不能完全排除選擇偏倚性。

綜上所述，SF有望成為臨床診斷NASH的輔助指標(biāo)，這也可能為NASH無創(chuàng)診斷模型的建立提供新的參數(shù)，但仍需開展大量的前瞻性研究予以進(jìn)一步驗(yàn)證。