分化型甲狀腺癌動(dòng)靜態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究進(jìn)展

李安東 于建平 李正凱 陳為凱 盧順利 陳 超 何清遠(yuǎn) 韓曉鵬

全球近10年甲狀腺癌的發(fā)生率大幅度升高，其中96.9%為分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)[1]。多數(shù)DTC患者經(jīng)過(guò)規(guī)范治療后預(yù)后較好，但其腫瘤的侵襲性仍預(yù)示著可怕結(jié)果的存在，部分患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)進(jìn)展甚至死亡，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。激進(jìn)的治療方案可能使預(yù)后差的DTC患者產(chǎn)生較大的收益，但對(duì)于預(yù)后較好的DTC患者，其不良反應(yīng)可能遠(yuǎn)超過(guò)治療獲益本身。因此根據(jù)患者的個(gè)體情況制定具體的治療方案成為了必要，這也是個(gè)性化管理的關(guān)鍵。本文旨在綜合既往報(bào)道的各項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因子，分析其與預(yù)后的關(guān)系，為臨床評(píng)估患者預(yù)后及制定治療方案提供參考。

一、靜態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

1.年齡:年齡作為癌癥獨(dú)立預(yù)后因素已得到廣大的認(rèn)可，目前普遍認(rèn)為診斷時(shí)年齡越大，患者的預(yù)后越不樂(lè)觀。第7版TNM分期將甲狀腺癌的年齡分界點(diǎn)定為45歲，遭到質(zhì)疑。Brenta對(duì)60歲以上的老年患者進(jìn)行了再分層后發(fā)現(xiàn)，60歲或應(yīng)該作為DTC患者的預(yù)后危險(xiǎn)劃分的新切點(diǎn)[2]。但Adam等[3]卻發(fā)現(xiàn)年齡與DTC患者復(fù)發(fā)和病死率之間存在的是線(xiàn)性關(guān)系，并不存在明確的切點(diǎn)。Nixon等[4]研究顯示，年齡≥55歲的患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)率增高, 生存率降低，2017年美國(guó)癌癥聯(lián)合協(xié)會(huì)據(jù)此將第8版TNM分期中年齡的分界點(diǎn)提升至55歲。盡管DTC患者的預(yù)后與年齡的界定還仍需明確，但可以確定的是年齡越大，預(yù)后越差。對(duì)于年齡≥55歲的患者術(shù)后應(yīng)高度警惕死亡風(fēng)險(xiǎn)，接受更為積極的監(jiān)測(cè)與治療。

2.性別：目前性別對(duì)于DTC患者預(yù)后的影響仍存在著爭(zhēng)議。Yorke等[5]研究發(fā)現(xiàn)，男性更傾向于出現(xiàn)較大的腫瘤，但兩性之間的預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)Meta分析卻發(fā)現(xiàn)，盡管女性的DTC發(fā)生率更高，但女性患者的預(yù)后比男性更好，這或許與男性更容易發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)[6]。雌激素失衡是女性發(fā)生率高的原因，但也可能是保護(hù)其復(fù)發(fā)的原因[7]?；蛟S性別并非患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而是與其他因素相互作用影響DTC患者的預(yù)后。因此，對(duì)于合并其他高危因素的男性患者在治療時(shí)更應(yīng)該保持警惕態(tài)度，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移可能。

3.體重指數(shù):體重指數(shù)(body mass index，BMI)是判斷個(gè)人肥胖程度的常用指標(biāo)。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，BMI與甲狀腺癌的發(fā)生呈正相關(guān)[8]。但關(guān)于BMI與DTC復(fù)發(fā)預(yù)后的文獻(xiàn)報(bào)道卻相互矛盾。很多研究表明，BMI是DTC發(fā)生的危險(xiǎn)因素，但BMI與預(yù)后不具有一定相關(guān)性[9，10]。而另一些研究表明，較高的BMI與DTC患者預(yù)后較差有關(guān)[11]。盡管現(xiàn)在研究并不能表明BMI與甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的直接聯(lián)系，仍應(yīng)警惕肥胖患者的復(fù)發(fā)可能，并在術(shù)后督促BMI≥28kg/m2的患者進(jìn)行減脂，這或許可以減少部分患者的復(fù)發(fā)可能。

4.病理分型:2018年根據(jù)病理將甲狀腺癌大致分為5個(gè)分型：乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)、濾泡狀癌(follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC)、許特耳細(xì)胞癌、髓樣癌以及未分化癌[12]。PTC、FTC的預(yù)后差距不大，且其組織學(xué)特征較為相近，所以統(tǒng)稱(chēng)為DTC。有研究者認(rèn)為，同一病理類(lèi)型的不同亞型有著不同的預(yù)后。如高細(xì)胞型PTC是最為常見(jiàn)的亞型，常發(fā)生包膜浸潤(rùn)及淋巴轉(zhuǎn)移；具有乳頭狀核特征的非侵襲性FTC，有著特別的惰性行為，淋巴轉(zhuǎn)移率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率極低；以及廣泛侵襲性FTC，46%患者有著肺、骨遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)示著較差的預(yù)后[13～15]。這或許解釋了DTC預(yù)后差異較大的問(wèn)題，同時(shí)這也要求今后病理需要進(jìn)一步明確各種亞型，方便醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行個(gè)性化管理，減少患者后期不必要的檢查與治療。

5.腫瘤直徑:腫瘤直徑在任何預(yù)后分級(jí)中都占據(jù)著重要的位置。隨著腫瘤增大，其侵襲性也隨之增加。對(duì)于微小DTC患者，仍存在著是否過(guò)度診療的分歧[16]。韓國(guó)一項(xiàng)研究顯示，男性、腫瘤直徑>2cm、頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移皆與DTC患者疾病特異性病死率相關(guān)[17]。對(duì)于微小乳頭狀癌，日本研究證實(shí)了積極隨訪的安全性[18]。也許今后積極隨訪對(duì)于較小的腫瘤患者是個(gè)理想的治療方案，可以減少部分過(guò)度醫(yī)療，但在我國(guó)因各種原因使得隨訪較為困難，個(gè)性化管理阻力重重，手術(shù)仍是治療DTC的主要方式。

6.侵犯轉(zhuǎn)移程度：根據(jù)《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO) 持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌診療指南-2019》，以是否突破包膜，有無(wú)血管侵犯、周?chē)馨徒Y(jié)軟組織轉(zhuǎn)移，劃分為不同復(fù)發(fā)危險(xiǎn)組[19]。CSCO指出,腺外侵犯的復(fù)發(fā)率是沒(méi)有侵犯的2倍。另有報(bào)道指出，術(shù)中肉眼可見(jiàn)的腺外侵犯復(fù)發(fā)率明顯增高，但小范圍腺外侵犯預(yù)后與未受到侵犯的未見(jiàn)明顯異常[20]。區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)于預(yù)后的判斷也存在爭(zhēng)議[21]。研究得出患者死亡風(fēng)險(xiǎn)隨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移上升，N1b區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移應(yīng)當(dāng)視為危險(xiǎn)因素[22]。Taboni等[23]也證明了陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目及直徑為局部及遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是DTC患者死亡的主要因素，其中多數(shù)為肺轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移灶的大小及發(fā)現(xiàn)時(shí)間對(duì)于預(yù)后判斷至關(guān)重要[24]。這警示術(shù)中發(fā)現(xiàn)腺外侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均應(yīng)重視，對(duì)有轉(zhuǎn)移可能的高?；颊哌M(jìn)行更為密切的監(jiān)測(cè)，當(dāng)發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行積極治療。

7.分子特征：DTC因組織學(xué)不同所具有的不同細(xì)胞特征及臨床預(yù)后，細(xì)胞分子標(biāo)志物與疾病的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后的關(guān)系越來(lái)越受到重視。分子病理診斷作為一種新型高效的輔助診斷方法極大提高了診斷的準(zhǔn)確率，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的深入實(shí)施奠定了基礎(chǔ)。BRAF V600E是目前在甲狀腺癌中發(fā)生頻率最高的突變位點(diǎn)，但其與預(yù)后的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議。研究發(fā)現(xiàn)，BRAF V600E突變型患者的年齡與病死率之間有著明顯的線(xiàn)性關(guān)聯(lián)，但在野生型中并未發(fā)現(xiàn)，其他研究者對(duì)此做出了驗(yàn)證并發(fā)現(xiàn)突變型更易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[25，26]?；蛟S今后在評(píng)估患者預(yù)后時(shí)區(qū)別突變型與野生型能夠在個(gè)性化管理中起到意想不到的作用。端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶(telomerase reverse transcriptase，TERT)啟動(dòng)子突變同樣參與DTC的發(fā)生、發(fā)展。2013年Liu等[27]報(bào)道了TERT啟動(dòng)子突變與甲狀腺癌的關(guān)系。之后Yang等[28]研究發(fā)現(xiàn)，TERT啟動(dòng)子突變與性別、年齡、腫瘤直徑、血管侵犯、甲狀腺外延伸、淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、晚期腫瘤、淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移(TNM)分期、持續(xù)/復(fù)發(fā)和疾病特異性病死率顯著相關(guān)。Xing等[29]證明BRAF V600E突變和TERT啟動(dòng)子突變可協(xié)同作用增加DTC的復(fù)發(fā)率以及病死率，這可能與BRAF V600E導(dǎo)致TERT過(guò)表達(dá)有關(guān)。不管是BRAF還是TERT對(duì)于DTC的預(yù)后判斷皆有一定的局限性，所以多基因聯(lián)合或許將成為今后對(duì)于DTC患者預(yù)后判斷的新方向[30]。

二、動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

1.甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg):Tg是甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞分泌的大分子蛋白。在正常生理狀態(tài)下，血清Tg難以作為DTC的診斷標(biāo)志物，但在患者行甲狀腺全切除術(shù)及131I清甲治療后，Tg成為監(jiān)測(cè)DTC復(fù)發(fā)的較為理想標(biāo)志物。對(duì)于患者術(shù)后呈現(xiàn)出低水平Tg，可以適當(dāng)減緩隨訪頻率[31]。當(dāng)發(fā)現(xiàn)血清Tg明顯升高，應(yīng)高度警惕患者術(shù)后復(fù)發(fā)，并應(yīng)及時(shí)進(jìn)行吸碘率及影像學(xué)檢查，對(duì)于可能為轉(zhuǎn)移灶的，可以行穿刺病理學(xué)檢查。現(xiàn)在對(duì)患者預(yù)后隨訪中Tg截取值仍存在不小的爭(zhēng)議，這些爭(zhēng)議很大一部分來(lái)自在隨訪過(guò)程中應(yīng)采取刺激性Tg還是非刺激性Tg更為合適[32]。根據(jù)不同的治療，也應(yīng)采取不同的Tg值作為截取值。另外，在接受甲狀腺全切除術(shù)而未行131I消融或僅行甲狀腺腺葉切除術(shù)的患者中，單獨(dú)的Tg值或許不是一個(gè)可靠的檢測(cè)指標(biāo)，更應(yīng)評(píng)估甲狀腺球蛋白隨時(shí)間的變化趨勢(shì)來(lái)評(píng)估患者，特別是Tg倍增的時(shí)間。或許今后Tg倍增的時(shí)間將會(huì)成為患者動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要指標(biāo)。

2.甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb):TgAb是甲狀腺癌患者血清中常見(jiàn)的一種自身抗體，一般對(duì)甲狀腺無(wú)損傷作用，但與甲狀腺的損傷有著密切的關(guān)系。TgAb的濃度反映了對(duì)于Tg抗原的免疫程度。正常在甲狀腺全切除術(shù)及清甲治療后TgAb會(huì)呈現(xiàn)大幅度下降，且隨時(shí)間推移再逐步下降，在理論上接近于零的程度[33]。而當(dāng)TgAb陽(yáng)性時(shí)，血清Tg失去了其腫瘤標(biāo)志物的價(jià)值，或許與TgAb能降低化學(xué)發(fā)光免疫分析方法檢測(cè)的血清Tg值有關(guān)[34]。張瑩等[35]研究發(fā)現(xiàn)，TgAb陽(yáng)性時(shí)，患者腫瘤越大、存在腺外侵犯、危險(xiǎn)度分層越高時(shí)預(yù)后可能較差。張建等[35]觀察到甲狀腺癌組血清TgAb水平顯著高于良性腫瘤組和對(duì)照組，且血清TgAb水平隨甲狀腺癌分化程度的降低而升高，隨甲狀腺癌病理分期的增加而升高。這說(shuō)明了TgAb與甲狀腺癌的分化、預(yù)后之間有著密切的聯(lián)系。單獨(dú)的TgAb陽(yáng)性能否作為單獨(dú)的預(yù)后因素仍存在疑問(wèn)，但TgAb術(shù)后的變化趨勢(shì)作為動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)指標(biāo)得到了一定程度的認(rèn)可[33]?；颊咝g(shù)后短期內(nèi)檢測(cè)到TgAb表明復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，且TgAb濃度越高，則預(yù)示著其預(yù)后越差。

3.促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH):TSH是一種可促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞生成、調(diào)節(jié)甲狀腺激素合成分泌的一種生長(zhǎng)因子。TSH與甲狀腺激素間的反比關(guān)系意味著TSH是一種敏感的甲狀腺狀態(tài)標(biāo)志物，這一特征已被用于識(shí)別甲狀腺功能障礙。目前對(duì)于TSH及其受體在DTC的發(fā)生、發(fā)展中的作用仍存在爭(zhēng)論。TSH能促進(jìn)甲狀腺癌的發(fā)生、發(fā)展，這使得許多研究者建議患者降低TSH水平以減少患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，TSH抑制水平和患者無(wú)進(jìn)展生存期及總體生存期之間無(wú)明顯關(guān)系[36]。也有研究者認(rèn)為，較高的TSH水平對(duì)甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)具有保護(hù)作用[30]。他們通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)了5個(gè)甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)等位基因都與TSH水平降低有關(guān)。這可能與低水平TSH導(dǎo)致甲狀腺上皮分化程度降低、惡化有關(guān)，但現(xiàn)在并沒(méi)有其他相關(guān)研究證明該結(jié)論。同時(shí)TSH過(guò)低會(huì)導(dǎo)致一些心血管及骨骼的不良反應(yīng)，這使得越來(lái)越多的人考慮以前的TSH抑制目標(biāo)是否合理。或許對(duì)于TSH抑制并不用保持較低水平，特別是對(duì)于有心血管骨骼系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)抑制TSH水平至最大可耐受程度，且隨著患者長(zhǎng)期對(duì)于治療反應(yīng)做出調(diào)整。

三、展 望

國(guó)內(nèi)外的指南對(duì)于不同危險(xiǎn)程度的DTC有著不同的治療方案，但手術(shù)治療仍是現(xiàn)在主要治療手段。對(duì)于DTC的術(shù)后管理，靜態(tài)監(jiān)測(cè)的預(yù)后因素為DTC的疾病特異性提供了有效信息，對(duì)患者的早期決策起著重要作用，但對(duì)于患者的復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)及個(gè)體化管理有所欠缺。動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)彌補(bǔ)了靜態(tài)監(jiān)測(cè)的一些不足，通過(guò)對(duì)動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)因素的定期檢測(cè)實(shí)時(shí)調(diào)整治療及隨訪，這對(duì)于DTC患者的長(zhǎng)期管理有著重要的意義。自正式提出動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以來(lái)，許多國(guó)家及地區(qū)已開(kāi)展相應(yīng)的研究。根據(jù)國(guó)外的數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可以減少低風(fēng)險(xiǎn)患者不必要的治療及檢查，對(duì)中、高風(fēng)險(xiǎn)患者可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情變化并作出處理，提高患者的無(wú)病生存率及生活質(zhì)量。隨著對(duì)DTC患者個(gè)性化管理和患者自身對(duì)于疾病的重視，單純的動(dòng)態(tài)或靜態(tài)風(fēng)險(xiǎn)因素監(jiān)測(cè)并不能滿(mǎn)足全部患者的需求，今后應(yīng)該建立一個(gè)真正的動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)，用人工智能將所有的風(fēng)險(xiǎn)因子結(jié)合起來(lái)形成一個(gè)連續(xù)的統(tǒng)一體。