血栓通注射液輔助治療急性冠脈綜合征PCI術(shù)后的系統(tǒng)評價＊

汪燕紅 ，李 軍 ，＊＊，張文杰 ，白棟漢 ，查玉玲 ，邵 禎 ，譚雨晴 ，解紫從

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院 北京 100700；2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院 北京 100053；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 北京 100029）

急性冠狀動脈綜合癥（Acute coronary syndrome，ACS）是心內(nèi)科一種常見的心臟急癥，其發(fā)病機制是由于冠狀動脈內(nèi)的粥化斑塊的侵襲或者破裂，繼而發(fā)生不同程度的血管閉塞性血栓引起的一系列臨床綜合征[1]，具有較高的發(fā)病率和死亡率。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，在急性冠脈綜合癥的治療上取得了突飛猛進的進步，特別是介入微創(chuàng)手術(shù)（Percutaneous coronary intervention，PCI）的使用以來，因其具有能快速恢復(fù)心臟灌流緩解癥狀、改善心肌缺血缺氧，并且具有創(chuàng)傷小、療效確切的特點，在臨床的使用相當(dāng)廣泛[2-3]。但是，PCI術(shù)后會有冠脈局部炎癥增生以及再梗死的風(fēng)險，引起內(nèi)皮損傷、斑塊破裂，最終可能形成血栓[4]，因此，改善PCI術(shù)后造成的二次傷害逐漸成為臨床關(guān)注的重點。目前，對于PCI的術(shù)后再梗、術(shù)后心絞痛的研究取得了一些進展，但并無針對性藥物，且新藥的安全性需要大量的實驗證實才可上市[5-8]。中醫(yī)藥在PCI術(shù)后的干預(yù)上，同樣進行了若干研究與嘗試，其中，三七具有活血、化瘀、止痛的作用，三七總皂苷自三七中提取所得，是血栓通注射液的有效成分，既往研究發(fā)現(xiàn)該注射液能夠改善血流動力學(xué)，緩解高凝狀態(tài)，擴張血管，對于降低炎癥反應(yīng)有積極作用[9-11]；可改善冠脈粥樣化進程，改善血管內(nèi)皮損傷、減少氧化應(yīng)激反應(yīng)[11-13]。血栓通注射液在臨床應(yīng)用廣泛，對于缺血性心臟病的治療有積極影響。為了解該注射液的臨床療效，及其對于PCI術(shù)后的影響進行了此次評價，此次評價主要通過檢索國內(nèi)關(guān)于血栓通注射液對于急性冠脈綜合征PCI術(shù)后的臨床療效的隨機對照實驗，系統(tǒng)評價血栓通注射液結(jié)合常規(guī)手段治療急性冠脈綜合征經(jīng)PCI術(shù)后的臨床療效與安全性分析，為臨床PCI術(shù)后的中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)措施，提供更多的思路與選擇。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 文獻納入標準

RCT研究；公開發(fā)表的研究，要求研究之間均衡性良好；研究對象：根據(jù)診斷標準判定為急性冠脈綜合征（包括急性心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛）的患者，且已接受PCI手術(shù)的患者，性別、年齡不限，確診急性冠脈綜合征并進行介入治療的患者（診斷標準參考《中國心肌梗死診斷和治療指南2018》[14《]2015冠狀動脈痙攣綜合征診斷與治療中國專家共識》[15）]；干預(yù)措施:對照組治療：圍手術(shù)期均需要臥床、吸氧，接受抗凝、擴張冠脈、心肌細胞保護、降壓、調(diào)脂、調(diào)糖等常規(guī)藥物干預(yù)，藥物種類和療程用量不限制，但不得包括血栓通注射液。實驗組余治療同上的基礎(chǔ)上，予以血栓通注射液5 mL，靜滴，每日1次。觀察指標包括：心血管事件、一氧化氮（Carbon monoxide，NO）、超敏C反應(yīng)蛋白（High-sensitivity c-reactive protein，hs-CRP）水平、血清內(nèi)皮素（Endothelin，ET）、白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、血清纖維素蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)g）水平、血漿血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）；病人知情同意。

1.1.2 排除標準

細胞、動物等基礎(chǔ)實驗；結(jié)局指標不包括上述結(jié)局指標的的文獻；文獻尚未被公開發(fā)表；重復(fù)發(fā)表的、個案報道、會議、綜述類文章、文摘；資料數(shù)據(jù)存在問題，且聯(lián)系作者未能解決的研究；診斷為急性冠脈綜合征但未行PCI介入的患者；對照組予以中醫(yī)藥治療者。

1.2 文獻檢索

中文數(shù)據(jù)庫包括：CNKI、VIP、Wanfang，研究以國內(nèi)數(shù)據(jù)庫為主；英語數(shù)據(jù)庫包括:PubMed、Cochran圖書館、Embase。檢索時間為建庫日截止到起至2021年9月。制定文獻檢索策略：中文檢索詞包括：“急性冠脈綜合征”、“血栓通注射液”、“急性冠狀動脈介入術(shù)”、“注射用血栓通”、“臨床研究”、“臨床試驗”、“血栓通”等；英文檢索詞：“acute coronary heart disease”“angina pectoris”“percutaneous coronary intervention”“PCI”“Xueshuantong Injection”。在各數(shù)據(jù)庫檢索時，分別按照不同數(shù)據(jù)庫的特點彈性替換、組合檢索詞進行檢索。

1.3 文獻質(zhì)量評估

依據(jù)Cochrane手冊，對此次分析所納入研究進行文獻質(zhì)量的評價，主要有以下項目：包括隨機方法、盲法、報告偏倚、數(shù)據(jù)完整性、分配隱藏5個方面，最終對做出的評價以“Low risk” “unknown” “high risk”形式展示。

1.4 數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)分析

運用軟件STATA 16.0對文章所得數(shù)據(jù)進行處理分析，繪制各指標的森林圖，并根據(jù)漏斗圖評估所得數(shù)據(jù)是否有偏倚，各指標的效應(yīng)量用95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）來表示。判斷不同組之間異質(zhì)性的大小采用I2檢驗，假如檢驗結(jié)果顯示為（P＞0.10，I2＜50%），表示不同研究間不存在異質(zhì)性，進行Meta分析時選擇固定效應(yīng)模型；若I2不在上述區(qū)間，則表示納入研究的數(shù)據(jù)存在有較大的異質(zhì)性，需要采用隨機效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進行Meta分析。檢驗結(jié)果P＜0.05，則說明兩組差異顯著，具有統(tǒng)計學(xué)意義。本次研究納入文獻有限，故對所有參與研究的文獻均繪制漏斗圖，用以確定數(shù)據(jù)的偏倚性。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

此次分析共檢索到109項研究，嚴格參考納入與排除要求對文獻內(nèi)容其進行篩查。通過仔細地閱讀摘要篩選出11篇文獻，對這11篇文章進行精讀，將不含有以上結(jié)局指標的文獻剔除，最終納入8篇文獻進行此次研究，全部為中文文獻。文獻的具體篩選流程見下圖1所示。

圖1 篩選文獻流程圖2.2 納入文獻的基本特征

此次分析共納入8項隨機對照實驗，各文獻中均有提及觀察組于對照組基線差異無統(tǒng)計學(xué)意義地相關(guān)描述，具有可比性，干預(yù)措施主要是血栓通注射液5 mL溶于250 mL生理鹽水靜滴+基礎(chǔ)干預(yù)措施與常規(guī)基礎(chǔ)干預(yù)對比，其中有1項使用復(fù)方血栓通膠囊口服治療[16]，1項研究采用血栓通與低分子肝素注射液結(jié)合[17]，1項使用血栓通注射液聯(lián)合阿托伐他汀進行干預(yù)[18]，1項聯(lián)合早期康復(fù)運動進行干預(yù)治療[19]，各研究的總樣本量為730例，其中觀察組患者365例，對照組患者365例，單個研究納入最大病例數(shù)114例，最小病例數(shù)64例，詳情見表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

所納入8項研究中，均未報告具體研究方案以及估算樣本量的方式、是否實施盲法和進行分配隱藏，提及用隨機數(shù)字表法對患者進行分組的研究有6項[16-17,19,21-23]，有2項文獻提及隨機，但未完整報告隨機的具體實施方案[18,20]，全部8項研究并未提及實驗中的脫落情況，僅有1項報告了隨訪情況[19]，對納入文獻進行的偏倚風(fēng)險評估情況見表2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 納入實驗研究期間心血管事件發(fā)生情況

納入研究提及的主要心血管事件包括再發(fā)心肌梗死、心絞痛以及心源性死亡，7項研究報告了治療后心血管事件的發(fā)生情況[16,18-23]，納入文獻有，總計入患者632例，其中實驗組316例，對照組316例。結(jié)果顯示：各研究之間無顯著異質(zhì)性（P=0.533，I2=0.0%），I2＜50%，P＞0.1，對研究的數(shù)據(jù)分析用固定效應(yīng)模型；Meta分析表明[OR=0.72，95% CI (0.41，1.27），P=0.26]，P＞0.05，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，即血栓通注射液結(jié)合常規(guī)西藥干預(yù)治療急性冠脈綜合征PCI術(shù)后在心血管事件的發(fā)生率上，與單用基礎(chǔ)西藥干預(yù)無明顯區(qū)別，詳情見下圖2。

2.4.2 血清內(nèi)皮素的比較

納入文獻有8項[16-23]研究進行療血清內(nèi)皮素的測定，總計入患者730例，其中實驗組365例，對照組365例。結(jié)果顯示：各試驗之間異質(zhì)性判定（I2=0.0%，P=0.801），I2＜50%，P＞0.1納入研究無顯著異質(zhì)性，對研究數(shù)據(jù)分析用固定效應(yīng)模型；Meta分析表明[OR=-0.30，95% CI (-0.44，-0.15），P=0.00]，兩組之間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，即實驗組在改善血管內(nèi)皮損傷方面優(yōu)于對照組。詳見下圖3。

表1 納入研究的基本信息

表2 納入研究偏倚風(fēng)險評估表

納入文獻有6項[18-23]研究進行了血漿血管性血友病因子的比較判定，總計納入患者540例，其中實驗組270例，對照組270例。結(jié)果顯示：納入研究間無顯著異質(zhì)性（I2=0.0%，P=0.998），I2＜50%，P＞0.1，對研究數(shù)據(jù)分析用固定效應(yīng)模型；Meta分析表明[OR=-0.20，95% CI (-0.37，-0.03），P＜0.05]，兩組比較有意義，即實驗組在降低血漿血管性血友病因子方面優(yōu)于對照組。詳見下圖4。

（1）兩組間白介素-6的比較

納入文獻有7項[[16,18-23]研究進行了血清炎癥因子-白介素6的比較判定，總計納入患者632例，其中實驗組316例，對照組316例。結(jié)果顯示：異質(zhì)性比較結(jié)果為（I2=0.0%，P=0.994），I2＜50%，P＞0.1納入數(shù)據(jù)無顯著異質(zhì)性，對研究數(shù)據(jù)分析用固定效應(yīng)模型；Meta分析表明[OR=-0.16，95% CI (-0.32，-0.01），P=0.041]，P＜0.05兩組比較有意義，即實驗組在降低炎癥因子白介素-6方面優(yōu)于對照組。詳見下圖5。

納入文獻有7項[[16,18-23]研究進行了超敏C反應(yīng)蛋白的比較判定，總計納入患者632例，其中實驗組316例，對照組316例。結(jié)果顯示：不同實驗間異質(zhì)性比較（I2=0.0%，P=0.566），I2＜50%，P＞0.1納入數(shù)據(jù)無顯著異質(zhì)性，對研究數(shù)據(jù)分析用固定效應(yīng)模型；Meta分析表明[OR=-0.09，95% CI (-0.24，0.07），P=0.028]，P＜0.05 兩組比較有意義，即實驗組在降低超敏C反應(yīng)蛋白方面優(yōu)于對照組。詳見下圖6。

2.4.5 一氧化氮水平比較

圖2 兩組心血管事件發(fā)生情況比較的Meta分析

圖3 兩組血清內(nèi)皮素水平比較的森林圖2.4.3 血漿血管性血友病因子比較

圖4 兩組血漿血管性血友病因子比較的森林圖2.4. 兩組炎癥因子的比較

圖5 兩組白介素6比較的森林圖（2）超敏C反應(yīng)蛋白的比較

圖6 兩組hs-CRP比較的森林圖

圖7 兩組NO比較的森林圖

圖8 兩組纖維蛋白原比較的森林圖

納入文獻有4項[[17,19-20,23]研究進行了NO水平的比較判定，總計納入患者364例，其中實驗組182例，對照組182例。結(jié)果顯示：各實驗之間判定異質(zhì)性結(jié)果（I2=0.0%，P=0.735），I2＜50%，P＞0.1納入數(shù)據(jù)無顯著異質(zhì)性，對研究數(shù)據(jù)分析用固定效應(yīng)模型；Meta分析表明[OR=0.23，95% CI (0.02，0.43），P=0.031]，P＜0.05兩組比較有統(tǒng)計學(xué)意義，即實驗組在升高一氧化氮水平方面優(yōu)于對照組。詳見下圖7。

2.4.6 纖維蛋白原水平比較

納入文獻有3項[19,21-22]研究進行了纖維蛋白原的比較判定，總計納入患者212例，其中實驗組106例，對照組106例。結(jié)果顯示：各文獻之間的異質(zhì)性比較（I2=0.0%，P=0.844），I2＜50%，P＞0.1納入數(shù)據(jù)無顯著異質(zhì)性，對研究數(shù)據(jù)分析用固定效應(yīng)模型；Meta分析表明[OR=-0.31，95% CI(-0.58，-0.04），P=0.023]，P＜0.05兩組比較有意義，即實驗組在降低纖維蛋白原水平方面優(yōu)于對照組。詳見下圖8。

2.5 納入文獻發(fā)表偏倚分析

因各指標納入文獻均不足10篇，因此對是對各項研究指標所納入的文獻均繪制漏斗圖進行偏倚風(fēng)險評估。結(jié)果表明：漏斗圖中各研究分布較為聚集，且對稱性好，未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏移，但受限于文獻納入的數(shù)量，因此無法完全排除是否有發(fā)表偏倚的可能。漏斗圖詳情見下圖9。

3 討論

PCI治療過程中，由于微血栓栓子和斑塊碎屑的脫落，使微血管被堵塞，而造成微循環(huán)的灌注不足；且在支架置入過程中會發(fā)生撕裂或者血管內(nèi)膜剝脫，使血管內(nèi)皮功能受損[24-26],誘發(fā)局部炎癥反應(yīng)、心室重塑等，嚴重影響患者的預(yù)后。因此，探索挖掘中醫(yī)藥寶庫，在PCI術(shù)后采取相應(yīng)手段措施對抗炎癥反應(yīng)、改善微循環(huán)灌注和內(nèi)皮功能，對于鞏固手術(shù)療效，提高患者生存率具有重要意義。

圖9 各項指標比較的漏斗圖

已有研究證明，動脈粥樣硬化的進程受血管內(nèi)皮功能影響，內(nèi)皮受損可加速粥樣硬化，直接影響梗死冠狀動脈的再通[27]，導(dǎo)致PCI術(shù)后心絞痛以及術(shù)后再梗的發(fā)生，因此檢測與血管內(nèi)皮功能相應(yīng)指標對評價PCI治療效果及判斷梗死冠狀動脈再通情況具有重要意義。ET和NO是由血管內(nèi)皮細胞合成分泌的重要的代表血管內(nèi)皮功能的細胞因子，ET是一種強有力的縮血管物質(zhì)[28]，當(dāng)機體處于急性冠脈供血不足、高血壓等病理狀態(tài)時，血清中的ET水平會顯著升高[29]；NO具有抗血小板、抗動脈粥樣硬化、影響血管平滑肌舒縮等功能[30]，因此，研究者認為NO、ET水平的變化與冠脈粥樣硬化有關(guān)[31]，臨床上常把二者作為評價內(nèi)皮功能的一項重要生化指標。vWF是存儲在Weibel-Palade小體中的，由血管內(nèi)皮細胞參與合成的多單體聚合物，受到損傷等刺激以后，由Weibel-Palade小體釋放進入血液，引起血小板聚集，加速合成和釋放血栓素，從而影響血管內(nèi)皮的功能，臨床上常作為血管內(nèi)皮功能損傷的標志物和ACS斑塊破裂及血栓形成的預(yù)測指標[32-33]。

ACS常見以胸痛、胸悶，以及背痛為主要的臨床表現(xiàn)，與祖國醫(yī)學(xué)的“胸痹心痛”、“厥心痛”、“心痛”類似，基本病機為為“陽虛陰弦”，陽氣虧虛無以顧護身體抵御邪氣，令邪痹心脈，瘀阻心絡(luò)。疾病以陽虛、氣虛為本，血瘀、痰濁、氣滯、寒凝為標，因此在治療時當(dāng)以活血化瘀、宣痹止痛為主[34]，臨床研究表明，益氣活血中藥可降低ACS病人介入術(shù)后的血瘀癥狀，影響預(yù)后[35]。血栓通注射液是一種以中藥三七為其主要成分的，以中醫(yī)藥的提取工藝與現(xiàn)代技術(shù)相結(jié)合提煉所得的中藥復(fù)方制劑，具有活血、祛瘀、止痛的功效，三七總皂苷可降低血清肌鈣蛋白水平，改善缺血區(qū)的供血，起到與鈣通道阻滯劑類似的作用[36]，可以選擇性擴張冠脈，改善冠脈供血，還可降低炎癥反應(yīng)，減少心肌缺氧，在心腦血管病的治療中有較好的療效。研究證實，三七總皂苷可通過增強阿司匹林的抗血小板的作用，發(fā)揮抗凝作用，從而改善血液黏度[37]，降低血栓形成[38]，對于急性心梗后的心肌具有一定保護作用[39]，通過改善微循環(huán)，進而一定程度上減輕外周血管阻力[40]。

此次Meta分析結(jié)果顯示，綜合目前已有的臨床研究發(fā)現(xiàn)，血栓通注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療急性冠脈綜合癥經(jīng)皮介入術(shù)后的患者，實驗組ET、IL-6、CRP、vWF水平改善較對照組明顯，表明血栓通注射液可改善急性冠脈綜合癥患者PCI術(shù)后的炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮細胞功能，保護心肌，還可降低Fg、升高NO水平，有利于減少血栓形成，改善纖維化，在心血管事件方面，與常規(guī)治療相比，未見明顯差異，表明該藥具有一定安全性，可見，血栓通注射液在PCI術(shù)后的治療中可發(fā)揮一定的作用。對于臨床中西醫(yī)結(jié)合治療PCI術(shù)后的選擇上提供了更多思路。血栓通注射液雖為臨床常見中藥注射液，但是應(yīng)用于PCI術(shù)后的治療尚存在一定爭議，且缺乏血栓通注射液作用于PCI術(shù)后的大樣本RCT研究，需要更多研究挖掘其機制，證明其療效。目前尚無血栓通注射液輔助治療PCI術(shù)后的系統(tǒng)評價，故本研究的結(jié)論還需要未來更多臨床研究、系統(tǒng)評價等來進一步證實。

此次Meta分析納入的文獻語種較單一，全部為中文文獻，缺乏相應(yīng)的英文文獻支持；且Jadad評分總體較低，總體文獻質(zhì)量以及數(shù)量不夠，從而結(jié)果可能存在一定程度的偏倚，因此需要更多更高質(zhì)量的臨床研究數(shù)據(jù)的支撐。