中藥輔助治療慢性硬膜下血腫臨床療效的系統(tǒng)評價及基礎用藥篩選＊

陳世楷，侯 文，張 毅，張 昭，周雄波，陳 旭，連露露，白 磊

（1.陜西中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院 咸陽 712046；2.陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 咸陽 712046；3.新疆醫(yī)科大學第四臨床醫(yī)學院 烏魯木齊 830054）

慢性硬膜下血腫（Chronic subdural hematoma，CSDH）是神經(jīng)外科常見疾病，占顱內血腫的10%，年發(fā)病率為1.72-20.6/100000，好發(fā)于老年群體，該病病程進展緩慢，一般外傷3周以上出現(xiàn)癥狀，主要表現(xiàn)為慢性顱內壓增高，甚者出現(xiàn)乏力、偏癱、構音障礙等[1-3]。手術是臨床治療CSDH的首選方式，可有效緩解病情，但治療風險大，術后易出現(xiàn)顱內積氣、顱內感染、腦組織損傷、癲癇等并發(fā)癥，且復發(fā)率高，可達38.1%[4-5]。大量散在研究表明，中藥輔助治療CSDH在減輕患者臨床癥狀、降低血腫復發(fā)率、提高臨床療效及改善患者預后等方面發(fā)揮著積極的作用，同時在中醫(yī)“整體觀念”指導下所運用的中藥具有整體調節(jié)的優(yōu)勢，加之副作用小，中醫(yī)藥療法在臨床中的認可度也逐漸提高[6-7]。故本研究擬對中藥輔助治療CSDH的臨床療效進行系統(tǒng)評價，并使用數(shù)據(jù)挖掘的方式篩選出不同研究中藥方劑的基礎用藥組合，以期為臨床決策者提供更多循證醫(yī)學支持及客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 系統(tǒng)評價

1.1.1 納入標準

（1）研究類型：中藥輔助治療CSDH的的隨機對照試驗（RCT），

（2）研究對象：經(jīng)影像學明確診斷為CSDH患者，其診斷主要參照《王忠誠神經(jīng)外科學》[4]的有關診斷標準。

（3）干預措施：對照組予手術及西醫(yī)常規(guī)治療，治療組在對照組的基礎上輔助中藥治療。

（4）主要結局指標：①有效率；②血腫殘余量；③日常生活能力評分（ADL評分）；④Barthel指數(shù)（Barthelindex，BI）；⑤加重或復發(fā)率。

1.1.2 排除標準

①研究對象合并其他嚴重并發(fā)癥的研究；②干預措施除中藥外含有針灸、推拿等其他中醫(yī)治療措施的研究；③無法獲取全文的研究；④結局指標不匹配的研究；⑤數(shù)據(jù)不全或有誤的研究等。

1.1.3 文獻檢索

本研究共檢索Cochrane Library、PubMed、中國知網(wǎng)、維普、萬方等5個中英文數(shù)據(jù)庫，搜集有關中藥輔助治療CSDH的RCT，檢索時間為2000年1月1日-2021年10月1日，中文檢索詞包括“慢性硬膜下血腫”、“中藥”、“中醫(yī)藥”等，英文檢索詞為“Chronic subdural hematoma”、“Traditional Chinese medicine”等。

1.1.4 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

由2名研究者獨立對檢索的文獻標題及摘要進行初步篩選，再閱讀全文排查研究對象、結局指標等項目確定是否最終納入；2名研究者獨立對所提取數(shù)據(jù)進行比對，分歧出現(xiàn)時與第3名研究者討論決定。數(shù)據(jù)提取內容包括：研究作者及發(fā)表年份、研究對象基本信息、結局指標等。

1.1.5 質量評價

由2名研究者獨立閱讀已納入的18項RCT全文，根據(jù)Cochrane偏倚風險評估工具進行質量評價，交叉核對，當出現(xiàn)爭議進行討論或由第三名研究者協(xié)商裁定。

1.1.6 統(tǒng)計分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5. 4軟件對納入的文獻數(shù)據(jù)進行Meta分析，二分類變量以相對危險度（Relative risk，RR）為效應量，連續(xù)性變量以加權均數(shù)差（Mean difference，MD）為效應量，兩者均計算95%可信區(qū)間（Confidence intervals，CI），采用Q檢驗結合I2數(shù)值對各組研究結局指標數(shù)據(jù)進行異質性大小評估，當異質性低（P≥0.1或I2≤50%），采用固定效應模型（Fixed，F(xiàn)E）進行分析，當異質性高（P＜0.1或I2＞50%），分析異質性來源，在排除明顯異質性的影響后，采用隨機效應模型（Random，RE）分析。當結局指標納入研究≥10項時，繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

1.2 數(shù)據(jù)挖掘及基礎用藥篩選

1.2.1 數(shù)據(jù)整理

對已納入系統(tǒng)評價的文獻中提及的中藥方劑進行用藥頻次統(tǒng)計；建立Excel表格依次錄入納入文獻編號、中藥名稱、功效、歸經(jīng)等，并進行頻次分析。

1.2.2 數(shù)據(jù)挖掘及用藥篩選

將Excel表格數(shù)據(jù)導入SPSS Statistics 2.0軟件，使用Apriori算法分析各研究中藥之間的關聯(lián)性，設定最小支持度最小置信度，最終得到30個左右關聯(lián)規(guī)則，以便更好地找出關聯(lián)性最佳的藥物組合。繪制關聯(lián)規(guī)則Web網(wǎng)狀圖進行可視化分析，不同顏色的原點代表不同藥物，連線表示藥物之間聯(lián)系，連線越明顯提示藥物之間關聯(lián)性越強。

2 結果

2.1 文獻檢索與篩選

數(shù)據(jù)庫共檢索出文獻155篇，其中CNKI 77篇，VIP 39篇，Wanfang 38篇，PubMed 1篇，Cochrane Library 0篇。剔除重復文章48篇，通過閱讀標題及摘要，根據(jù)納入及排除標準進行初步篩選，剔除綜述、動物實驗、個案分析等非隨機對照試驗74篇，通過閱讀全文，剔除結局指標不相符數(shù)據(jù)不符合要求的15篇，最終共納入18篇[8-25]文獻進行Meta分析。具體篩選納入流程圖見圖1。

2.2 納入文獻基本特征

納入的18篇研究共包含1217例CSDH患者，其中治療組643例，對照組574例，對照組均給予手術及西醫(yī)常規(guī)治療，治療組在對照組的基礎上輔助中藥治療；療程為10天到3個月不等。詳細信息見表1。

2.3 文獻質量評價

圖1 文獻篩選納入流程圖

表1 納入文獻基本信息表

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的風險偏倚評估工具對納入的18項研究進行文章質量評價。隨機方法：納入的文獻有1篇[8]為例數(shù)不等完全隨機區(qū)段分組法，有4篇[9,13-14,16]為隨機數(shù)字表法，故評估為低風險；有9篇[11,15,17-21,23,25]僅提到了隨機，未提及準確的隨機方法，故評估為隨機方法不清楚；有4篇[10,12,22,24]未提及隨機，具體分組方法不詳，故評估為高風險。分配隱藏：18篇納入文獻中僅有1篇[8]提及，評估為低風險，余評估為不清楚。盲法方面：18篇納入文獻中僅有1篇[18]提及對患者施盲，對照組給予口服安慰劑，外觀與治療組中藥一致，故評估為低風險，其余均不清楚；18篇納入文獻均未對結局評價者施盲，故評估為不清楚。納入的18篇文獻數(shù)據(jù)完整；均報告了預先設定的結局指標且未見其他偏倚出現(xiàn)，故評估為低風險。整體納入文獻質量不高，詳細風險偏倚評估圖見圖2。

2.4 Meta分析

2.4.1 有效率

共14篇文獻對有效率進行報道，研究間異質性較低（P=0.39，I2=6%），采用FE。結果示，治療組有效率優(yōu)于對照組（RR=1.26，95% CI（1.18，1.34），P＜0.00001）。詳見圖3。

圖2 風險偏倚評估圖

圖3 2組有效率的Meta分析結果

2.4.2 血腫殘余量

共12篇文獻對治療30天后血腫殘余量進行報道，研究間異質性較高（P＜0.00001，I2=98%），逐一排除研究再次分析后發(fā)現(xiàn)其異質性變化不大，進一步分析異質性來源可能是患者術前血腫量、出血部位、及術后引流情況存在差異，故采用RE。結果示，治療組術后血腫殘余量低于對照組（MD=-6.59，95% CI（-8.44，-4.75），P＜0.00001）。詳見圖4。

2.4.3 日常生活能力評分（ADL評分）

共5篇文獻對治療后ADL評分進行報道，研究間異質性較高（P＜0.00001，I2=96%），逐一排除研究后發(fā)現(xiàn)異質性變化不大，進一步分析其異質性來源可能與患者治療前生活能力差異有關，故采用RE。結果示，治療組術后ADL評分明顯優(yōu)于對照組。詳見圖5。

2.4.4 Barthel指數(shù)（Barthelindex，BI）

共3篇文獻對患者治療后Barthel指數(shù)進行報道，研究間異質性較高（P=0.003，I2=82%），進行敏感性分析在排除文獻[13]后，其余各研究具有同質性，但未發(fā)現(xiàn)其異質性過高的原因，故采用RE。結果示，治療組治療后Barthel指數(shù)高于對照組（MD=9.03，95% CI（1.74，16.33），P=0.002）。詳見圖6。

2.4.5 加重或復發(fā)率

共4篇文獻對治療后加重或復發(fā)率進行了報道，各研究間異質性較低（P=0.39，I2=6%），采用RE。結果示，治療組患者治療后加重或復發(fā)率低于對照組（RR=0.23，95% CI（0.08，0.67），P=0.008）。詳見圖7。

2.4.6 發(fā)表偏倚

對納入文獻≥10篇的結局指標有效率及血腫殘余量繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚評估，結果顯示2漏斗圖均左右不完全對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，但證據(jù)尚不明確，漏斗圖不完全對稱的原因可能與文章質量、各研究間較大異質性有關。詳見圖8。

2.5 數(shù)據(jù)挖掘

對已納入系統(tǒng)評價的18項中藥輔助治療CSDH的臨床研究進行篩選，共涉及治療CSDH不同證型的方劑39例，中藥67味，總用藥頻數(shù)503，具體結果如下。

2.5.1 藥物頻次分析

圖4 2組血腫殘余量的Meta分析

圖5 2組ADL評分的Meta分析

圖6 2組Barthel指數(shù)的Meta分析

圖7 2組加重或復發(fā)率的Meta分析

圖8 有效率的漏斗圖（A）和血腫殘余量的漏斗圖（B）

表2 藥物頻次分析

表3 藥物關聯(lián)分析

67味中藥中，用藥頻次≥20次的藥物有10種，按照由高到低順序，具體藥物頻次分布及藥物類別、性味、歸經(jīng)、常用劑量見表2。

2.5.2 基礎用藥篩選

使用SPSS Statistics 22.0軟件Apriori算法對納入研究的藥物關聯(lián)性進行分析，設定最小支持度75%和最小規(guī)則置信度90%，最終得到29關聯(lián)規(guī)則，以便更好地找出關聯(lián)性最佳的藥物組合[26]。結果示，桃仁-紅花、當歸-赤芍-川芎藥物組合的支持度和置信度綜合排序較高，再結合關聯(lián)規(guī)則Web網(wǎng)狀圖，線條越粗、顏色越深提示藥物之間關聯(lián)性越強，因此將桃仁-紅花、當歸-赤芍-川芎作為治療CSDH的基礎用藥。見表3、圖9。

圖9 關聯(lián)規(guī)則Web網(wǎng)狀圖

3 討論

CSDH發(fā)病隱匿、病程進展緩慢、早期表現(xiàn)不明顯，故容易錯失最佳的治療時機。手術是治療CSDH的首選方式，但術后較高的復發(fā)率和較多并發(fā)癥嚴重影響手術療效及患者預后，采用有效的藥物對術后患者進行干預是治療該病的重要手段[27-28]。目前，臨床常用阿托伐他汀、糖皮質激素、抗纖溶等藥物進行術后治療，以求達到促進血腫吸收、降低復發(fā)率的目的，但存在臨床療效不明確、藥物副作用等問題[29-32]。CSDH 屬“中風”、“頭痛”、“眩暈”等中醫(yī)范疇，血腫為離經(jīng)之血，是為瘀血，當以瘀血論治為主。中醫(yī)通過整體審察與辨證施治，在促進血腫吸收、改善患者癥狀等方面有較好的療效。

本研究基于納入的18項中藥輔助治療CSDH的RCT研究，經(jīng)比較分析中藥輔助治療與單純西醫(yī)手術治療的臨床療效數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)：中藥輔助治療較單純手術治療CSDH有效率更高、血腫殘余量更低、病情加重及復發(fā)率更低、在提升患者日常生活能力方面更具優(yōu)勢，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。進一步探究中藥治療CSDH的用藥規(guī)律，最終篩選出桃仁-紅花、當歸-赤芍-川芎為治療CSDH的基礎用藥。桃仁破血行氣而潤燥，紅花活血祛瘀而止痛，紅花、桃仁為活血化瘀的常用藥對，源自《醫(yī)宗金鑒》中的桃紅四物湯，所謂“血中瘀滯用桃紅”，兩者相須使用可以大大提升活血化瘀之功[33]。當歸補血活血，川芎活血行氣，赤芍散瘀止痛，三藥聯(lián)用補血、散瘀、行氣、止痛兼?zhèn)?，標本兼治。桃?紅花、當歸-赤芍-川芎兩組藥物組合均有活血化瘀之功，與CSDH“離經(jīng)之血瘀滯腦絡”之病機緊密契合?，F(xiàn)代藥理學發(fā)現(xiàn)，紅花對顱腦損傷和氧化性神經(jīng)損傷患者具有神經(jīng)保護作用，其含有的紅花黃色素對炎癥因子具有抑制作用，可改善腦組織抗氧化功能，預防膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)損傷[34]。桃仁提取物可通過阻斷NF-κB/COX-2通路，抑制炎癥因子表達，可改善不同血瘀證動物模型體征，降低血管內皮細胞損傷[35]。當歸和川芎中的有效成分阿魏酸具有抗氧化、抗血栓、腦保護作用，而洋川芎內酯I和藁本內酯具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗老年癡呆、抗腦缺血、改善微循環(huán)等作用[36]?？傮w來說，本研究所篩選出的中藥與現(xiàn)代藥理學研究結果相吻合。

本研究的局限性：①納入研究的文獻質量偏低，對隨機序列的產(chǎn)生方法、分配隱藏、盲法等方面設計不夠嚴謹，均有可能導致偏倚存在；②部分結局指標各研究間異質性過大，且無法消除，可能與患者術前血腫量、手術操作、術后引流情況有關，一定程度影響結果可信度；③數(shù)據(jù)挖掘納入的中藥方劑數(shù)量較少，且方劑較為單一，且沒有考慮治療病程及用藥劑量等問題，影響結果可靠性。

本研究的創(chuàng)新性與啟示：本研究首次將系統(tǒng)評價及數(shù)據(jù)挖掘相結合，不僅系統(tǒng)證實了中藥輔助治療CSDH在提高臨床療效、改善患者預后等方面具有積極的作用，是一種值得臨床參考的路徑，且進一步探究了中藥治療CSDH的組方用藥規(guī)律，篩選出桃仁-紅花、當歸-赤芍-川芎兩組基礎用藥組合。綜上，本研究為中醫(yī)輔助治療CSDH的臨床治療提供了更為詳實、可靠的循證醫(yī)學證據(jù)，為推動中藥在臨床上更好地運用于CSDH患者提供了一定的指導性建議。但考慮到本研究的局限性，對于中藥輔助治療CSDH的有效性需要更多大樣本、多中心、方法學更嚴謹?shù)难芯考右宰糇C。