基于數(shù)據(jù)挖掘的糖尿病周圍神經病變證素及用藥規(guī)律研究＊

王帥虎，戴 娜，陸 翔，郭錦晨

（1.安徽中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院 合肥 230038；2.安徽省中醫(yī)藥科學院醫(yī)史文獻研究所 合肥 230012）

糖尿病周圍神經病變（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最為常見的慢性并發(fā)癥之一。研究表明，該病的發(fā)生發(fā)展與糖尿病病程、血糖控制狀況、肥胖、胰島素抵抗和慢性低度炎癥等因素相關，病程達10年以上者易出現(xiàn)明顯的神經病變，并以肢體疼痛、麻木、感覺異常等為主要臨床表現(xiàn)[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學對于該病的治療尚無特效方案，雖能起到緩解神經麻痹、肌體異樣的作用，但因不良反應多且不能控制病情進展而難以取得理想效果[2]。中醫(yī)藥治療DPN具有潛在優(yōu)勢，歷代醫(yī)家、醫(yī)籍在該類病證的病因病機、證候表現(xiàn)以及治法方藥等方面積累了大量經驗，故中西醫(yī)結合療法為目前最佳策略。

中醫(yī)雖無DPN的具體病名，但其隸屬于中醫(yī)學“筋痹”“不仁”“痛證”“血痹”等范疇。2010年由國家中醫(yī)藥管理局頒布的《22個專業(yè)95個病種中醫(yī)診療方案》正式將DPN的中醫(yī)病名確定為“消渴病痹癥”[3]。本研究通過對381例中醫(yī)診治DPN的醫(yī)案進行數(shù)據(jù)化處理，引入知識圖譜技術，探討DPN核心癥狀、病性病位證素、中醫(yī)證型以及方劑用藥配伍特點，以期為中醫(yī)藥診治DPN提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

檢索中國知網中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)資源庫（Wanfang Date）、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）等數(shù)據(jù)庫。檢索年限設置為1991年1月至2021年5月，以主題詞“糖尿病周圍神經病變”或“糖尿病周圍神經病變+經驗”或“中醫(yī)+糖尿病周圍神經病變”進行第1次檢索，獲取原文文獻；再運用副主題詞“消 渴痹癥”“血痹”“痹癥”“寒痹”“絡病”“中醫(yī)”“證”“證素”進行第2次檢索，獲取原文文獻。檢索到的每篇文獻，根據(jù)納入標準和排除標準，最終納入有效文獻169篇，涉及現(xiàn)代醫(yī)家112位，涵蓋DPN患者381例。

1.2 文獻納入標準

①中醫(yī)藥治療DPN的臨床醫(yī)案；②符合《糖尿病周圍神經病變中醫(yī)臨床診療指南》[4]和《中國2型糖尿病防治指南》[5]中DPN的診斷標準；③具有明確的DPN中醫(yī)辨證分型或證候類型；④治療處方為中藥且方藥組成完備。

1.3 文獻排除標準

①第一診斷非DPN；②敘述性研究、綜述類研究、個案報道、動物實驗；③重復發(fā)表的文獻，只保留發(fā)表年限最近的1篇，不同數(shù)據(jù)庫中相同的文獻保留1篇；④單純西醫(yī)治療、中成藥干預，或以針灸、貼敷、注射劑為主而無中醫(yī)理法方藥的文獻。

1.4 數(shù)據(jù)提取與規(guī)范化

1.4.1 數(shù)據(jù)提取

采用雙人雙機錄入的方法，提取文獻中記載的有效信息（包括現(xiàn)代醫(yī)家姓名、患者年齡、性別、癥狀、舌苔脈象、中醫(yī)證型、方藥信息等）列入Excel 2010建立相應數(shù)據(jù)庫。

1.4.2 癥狀、中醫(yī)證型規(guī)范

依據(jù)《中醫(yī)診斷學》（新世紀第四版）[6]以及朱文鋒教授編寫的《證素辨證學》[7]統(tǒng)一規(guī)范癥狀信息和中醫(yī)證型，如“雙上肢麻木”或“雙下肢麻木”規(guī)范為“肢體麻木”，“雙上肢疼痛”或“雙下肢疼痛”規(guī)范為“肢體疼痛”，“血瘀絡阻證”“瘀血阻絡證”規(guī)范為“瘀阻經絡證”。

1.4.3 中藥藥名規(guī)范

依據(jù)《中華人民共和國藥典》[8（]2015年版）和《中藥學》[9]對中藥名稱進行規(guī)范化處理，如“生黃芪”規(guī)范為“黃芪”，“玄胡”“元胡”規(guī)范為“延胡索”等。

1.5 數(shù)據(jù)分析

圖1 381例DPN患者癥狀共現(xiàn)分析圖譜

表1 總方差分析表

①共現(xiàn)分析：采用Python（V3.6）軟件提取數(shù)據(jù)庫中DPN的癥狀、中藥信息，對癥狀、中藥進行共現(xiàn)分析，并將共現(xiàn)矩陣數(shù)據(jù)導入Gephi（V0.9.2）軟件，進行可視化分析及展示；②因子分析：運用SPSS 23.0軟件提取公因子，對高頻四診信息進行因子分析，以獲取病性、病位證素；③關聯(lián)分析：運用Apriori算法，將整理好的Excel數(shù)據(jù)庫導入SPSS Modeler18.0軟件，將頻次較高的中醫(yī)證型作為前項及后項，設置支持度2，置信度30，最大前項數(shù)為1，進行中醫(yī)證型之間的關聯(lián)規(guī)則分析，相互之間的關系以復雜網絡圖表示。

2 結果

2.1 癥狀共現(xiàn)分析

共現(xiàn)分析是將各種信息載體中的共現(xiàn)信息定量化的分析方法，挖掘隱含的或潛在的有價值的知識[10]。中醫(yī)藥學的隱性知識是存在意象化的理論基礎上，加之中醫(yī)師各自的體悟、經驗逐漸產生形成的，故中醫(yī)師在辨證論治疾病時，多以隱性的形式存在于診斷或治療中[11]。數(shù)據(jù)挖掘、知識圖譜等方法應用于中醫(yī)藥領域可以發(fā)現(xiàn)診斷、治療等方面的潛在知識與聯(lián)系。

納入的381例DPN患者共包含299種癥狀，將其分為主癥、次癥、舌脈3種類型。對同時出現(xiàn)在某一醫(yī)案頻次（n＞20）較高的癥狀進行共現(xiàn)分析，以各癥狀為點，各點之間的共現(xiàn)關系為邊，構建基于文獻的癥狀共現(xiàn)圖譜（圖1）。圖中原點表示癥狀的基本元素，以該癥狀出現(xiàn)的頻率為點的權重，出現(xiàn)的次數(shù)越多，則該點的直徑越大。連線表示兩癥狀在同一文獻中共同出現(xiàn)關系，以兩癥狀共現(xiàn)的頻次為邊的權重，兩癥狀共現(xiàn)次數(shù)越多，則連線越粗。由圖譜可知，該病雖涉及的癥狀較多，但肢體麻木、肢體疼痛、乏力、失眠、肢體發(fā)涼、刺痛是DPN文獻的主要癥狀，占據(jù)網絡的核心節(jié)點；最常見舌象為暗舌、紅舌、淡舌；最常見苔象為薄白苔、白苔、膩苔；最常見脈象為細脈、沉脈、弦脈。

2.2 證素因子分析

2.2.1 KMO和Bartlett球形檢驗

本研究KMO統(tǒng)計量為0.492，Bartlett球形檢驗：χ2=5374.732，P＜0.001，KMO和Bartlett球形度檢驗均說明本研究資料適合進行因子分析。

2.2.2 因子分析

采用主成分法進行因子提取，按“特征值大于1原則”，共提取20個因子，提取出數(shù)據(jù)的總方差分析表（見表1），20個因子累計方差貢獻率達到67.060%，說明能包含381例DPN患者四診信息中67.060%的信息，模型尚可。將特征值變量形成圖像，得到碎石圖（見圖2），可以協(xié)助判斷因子的重要程度。圖3可看出381例DPN患者的四診信息在空間結構上的分布情況，圖中空間上距離較近的點表示某一相同因子。

圖2 381例DPN患者探索性因子特征值碎石圖

圖3 381例DPN患者的四診信息旋轉空間元件圖

2.2.3 因子旋轉

因子旋轉方法為Kaiser標準化最大方差法，旋轉在27次迭代后已收斂，按照載荷系數(shù)大于0.3為界值，確定大于0.3的指標作為每一個因子對應的主要癥狀指標，最終分析出這20個公因子中所包含的變量。根據(jù)各公因子包含的四診信息，參考朱文鋒《證素辨證學》中證素診斷標準及中醫(yī)理論知識，每個公因子下的四診信息及可能提示的病位、病性證素的初步提?。ㄒ姳?）。得出381例DPN患者的主要病位證素為肝、腎、經絡、脾、心，主要病性證素為：氣虛、血瘀、陰虛、血虛、陽虛、痰、濕、熱，以氣虛、血瘀、陰虛最為常見。

2.3 證型關聯(lián)分析

由于DPN臨床表現(xiàn)復雜多變，關于本病的中醫(yī)辨證分型尚無統(tǒng)一標準，故通過381例DPN患者醫(yī)案探索該病中醫(yī)證型特點。對使用頻次較高的中醫(yī)證型進行統(tǒng)計，得出氣陰兩虛證、濁毒困脾證、濕濁困脾證、濕熱蘊脾證、濕熱阻絡證、瘀痰阻絡證、瘀阻經絡證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證、陽虛寒凝證、陰虛血瘀證、血虛夾瘀證、脾陽氣虛證、寒濕阻絡證、氣滯血瘀證、氣虛血瘀證共計16種中醫(yī)證型。

各種中醫(yī)證型之間網絡關系圖見圖4，網絡線條的顏色深淺代表兩者關聯(lián)程度的大小，線條越深則關聯(lián)越密切，越淺則越稀疏。由圖可知瘀阻經絡證與各種證型連線較多，且線條較深，其中瘀阻經絡證、氣虛血瘀證和其他證型共同出現(xiàn)頻次較多，而其他各個證型之間都或多或少存在一定聯(lián)系。

對上述中醫(yī)證型進行Apriori算法的關聯(lián)分析，得出證型關聯(lián)分析表（見表3）。根據(jù)預設定的運算規(guī)則，共得出11種組合，其中支持度、置信度最高的皆是瘀阻經絡——氣陰兩虛證這一組合，說明瘀阻經絡-氣陰兩虛證復合證型在所有證型中出現(xiàn)頻次最多，并且這一組合置信度較高，提示同時含有氣虛、陰虛兩者病性證素的復合證型的患者中有79.8%的概率會同時合并血瘀證，提示此3種病性證素之間關系密切。11種組合中血瘀證的出現(xiàn)頻次較高，且置信度較高，提示血瘀證廣泛存在，且多與其他證素合并存在。支持度、置信度是關聯(lián)規(guī)則的有效性指標，提升度是關聯(lián)規(guī)則的實用性指標。其中支持度越高代表前項與后項出現(xiàn)在同一組數(shù)據(jù)中的概率越高，而置信度越高代表在有前項的一組數(shù)據(jù)中后項也出現(xiàn)的概率越高[12]，提升度大于1且越高表明正相關性越高。以上結果提示，381例DPN患者以瘀阻經絡——氣陰兩虛證為主要復合證型，這表明病位證素以經絡、肝、腎最為常見，病性證素以血瘀、氣虛、陰虛最為常見。這與因子分析下的最為常見的病位、病性證素結果相一致，說明兩者相互呼應。

表2 20個公因子及提示的證候要素

圖4 381例DPN患者中醫(yī)證型的關聯(lián)網絡圖

2.4 中藥分析

2.4.1 藥物頻次分析

381例DPN醫(yī)案中藥處方共涉及中藥282味，累計用藥頻次為5505次。使用中藥頻次較高（≥73次）的共計20味（見表4），從高到低進行排序，前五位依次為黃芪（282次）、當歸（211次）、雞血藤（191次）、桂枝（186次）、牛膝（172次）。

表3 381例DPN患者中醫(yī)證型的關聯(lián)分析結果

2.4.2 藥物四氣、五味、歸經分析

對381例DPN醫(yī)案中藥處方所涉及的282味中藥的四氣、五味、歸經進行統(tǒng)計，以雷達圖的形式展示（見圖5）?？梢?，歸經的主要作用方向是肝（145次）、脾（105次）；四氣以溫（113次）、寒（84次）為主；五味以甘（129次）、苦（118次）、辛（117次）。

表4 381首治療DPN方劑高頻藥物分布（頻次≥73）

圖5 四氣、五味、歸經雷達圖

2.4.3 藥物組合共現(xiàn)分析

對381首中藥處方中的每一個處方的藥物組合進行復雜網絡的共現(xiàn)分析，生成知識圖譜（見圖6），以此反映每一位藥物與其他藥物相互之間的配伍關系，依據(jù)圖譜中各節(jié)點的大小，可以直觀看出最常使用的藥物以及使用頻次較多的藥物?？梢姡幱诤诵墓?jié)點的藥物有黃芪、雞血藤、當歸、白芍、川芎、桂枝、地龍、木瓜、赤芍、葛根、牛膝、威靈仙、三七、茯苓等。

方劑的療效是通過藥物之間的相互配伍作用而顯現(xiàn)的，提煉出各單味藥物之間關聯(lián)強度高的配伍組合，則提示該組藥對可能為醫(yī)師的常用經驗方，以此掌握治療DPN的主要組方配伍規(guī)律。將共現(xiàn)藥物組合頻次由高到低進行排序，排列前20位的見表5。由此得出，各醫(yī)師治療DPN最常見的藥對配伍組合為：雞血藤-黃芪、當歸-黃芪、桂枝-黃芪、牛膝-黃芪、川芎-黃芪、丹參-黃芪、白芍-黃芪。

3 討論

本研究主要分析了中國知網、萬方、維普三大數(shù)據(jù)庫收錄近30年中醫(yī)藥治療DPN的文獻數(shù)據(jù)，共涉及有效文獻169篇，現(xiàn)代醫(yī)家112位，涵蓋DPN患者381例。381例DPN患者醫(yī)案共涉及299種癥狀，中藥處方共涉及中藥282味，累計用藥頻次為5505次。

3.1 DPN的證素結果探討

圖6 中藥共現(xiàn)分析圖譜

表5 藥物組合共現(xiàn)頻次表

DPN的復雜性以及各醫(yī)家臨證經驗的不同，使其中醫(yī)辨證論治目前尚缺乏統(tǒng)一標準，所涉及病性、證素、證型繁多，造成了其規(guī)范化研究障礙。復雜網絡的共現(xiàn)圖譜分析顯示，DPN以肢體麻木、肢體疼痛、刺痛、肢體發(fā)涼為主要癥狀，且多伴有乏力、失眠等癥狀。因子分析提取病位證素5個，分別是肝、腎、經絡、脾、心；病性證素以氣虛、血瘀、陰虛最為常見，亦有血虛、陽虛、痰、濕、熱等。中醫(yī)證型關聯(lián)規(guī)則分析顯示，11種組合中血瘀證的出現(xiàn)頻次較高，且置信度較高，提示血瘀證廣泛存在，證明血瘀是DPN最主要特點，王清任在《醫(yī)林改錯·痹癥有瘀血說》便記載痹證與瘀血關系密切，“入于氣管，痛必流走，入于血管，痛不移處”，可用活血化瘀的身痛逐瘀湯治療。瘀阻經絡證、氣虛血瘀證多與其他證型共同出現(xiàn)，且以瘀阻經絡——氣陰兩虛證為主要復合證型，這表明該病病性證素以血瘀、氣虛、陰虛最為常見，氣虛、陰虛、血瘀之間關系密切，與因子分析下的病性證素結果相一致?？梢?，DPN患者屬陰虛血瘀證、氣虛血瘀證的較多，主要是消渴日久，燥熱之邪易傷津耗氣，且受到該病發(fā)病機制等諸多因素的影響。現(xiàn)代醫(yī)家對DPN病機的認識多屬虛實夾雜之癥，因消渴日久臟腑、氣、血、陰、陽虛損而導致瘀、痰內生，以致肌肉、筋脈失于濡養(yǎng)形成“痿”“痹”等癥狀[13]。

3.2 DPN的方藥結果探討

中藥頻次、性味歸經雷達圖顯示，381例DPN醫(yī)案中藥處方共涉及中藥282味，累計用藥頻次5505次。中藥以溫、寒為主，主要以溫經通絡、涼血滋陰為作用導向。且甘味、辛味、苦味所占比例較高，甘味藥能滋養(yǎng)補虛，可扶助正氣，補氣滋陰；辛味藥能散、能行，以行氣行血，促進經絡血液運行；苦味藥具有燥熱、瀉火、存陰的特點，可治療血熱、陰虛內熱之證。中藥歸經顯示，作用肝經的藥物最多，與肺、脾、腎的關系密切。肝為厥陰風木，黃元御在《四圣心源·消渴》篇有言：“消渴者，足厥陰之病也，厥陰風木與少陽相火，相為表里。”消渴日久使得肝血虧虛、肝郁化火傷陰耗氣，以致氣陰兩虛、痹阻經絡，氣血不能濡養(yǎng)四肢，陽氣不能輸布肢末，損傷肝腎，筋骨失養(yǎng)，以致出現(xiàn)肌膚麻木、疼痛等癥狀。故治療DPN的藥物應以肝經藥物為主，有學者將其分為補肝活血、疏肝解郁、滋腎養(yǎng)肝三類，其中又以補養(yǎng)肝血為主[14]。

中藥共現(xiàn)圖譜分析顯示，黃芪、雞血藤、當歸、白芍、川芎、桂枝、地龍、木瓜、赤芍、葛根、牛膝、威靈仙、三七等為治療該病的主要核心藥物，且與藥物頻次分析相吻合，其主要作用為補氣養(yǎng)陰、溫經通絡、活血化瘀止痛。其中，黃芪的使用頻次最高，381例處方中有282例處方使用該藥，黃芪甘溫，具有補氣升陽、生津養(yǎng)血、行滯痛痹的功效，現(xiàn)代藥理研究，黃芪多糖具有保護神經、降糖、防治糖尿病并發(fā)癥的作用[15]。其次是雞血藤，可祛瘀血、生新血，主要功效為行血補血、舒筋活絡止痛，是治療DPN引起的痹痛、手足麻木的常用藥，具有改善血液循環(huán)系統(tǒng)、鎮(zhèn)痛抗炎、調節(jié)免疫等藥理作用[16]。排名第3位的是當歸，可補血、活血化瘀止痛，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，當歸作用于神經系統(tǒng)時可以減輕缺氧時神經元的變性，調控血管內皮生長因子，具有保護損傷神經及促進神經再生的重要作用[17]。排名第4-6位的是白芍、川芎、桂枝，白芍養(yǎng)血滋陰、柔肝止痛；川芎為“血中氣藥”，可行一身上下諸血；桂枝辛散溫通，具有溫通經脈、散寒止痛之效，可治療風寒濕痹。

381首治療DPN的臨床處方中，運用共現(xiàn)分析方法，挖據(jù)出潛在最常見的藥對配伍組合為：雞血藤-黃芪、當歸-黃芪、桂枝-黃芪、牛膝-黃芪、川芎-黃芪、丹參-黃芪、白芍-黃芪，證明該類組方為醫(yī)師的常用經驗藥對，且多以黃芪為靶向。黃芪氣血雙補，與雞血藤、當歸、丹參配伍使用可氣血雙補、舒筋活血通絡；牛膝、川芎活血行氣、祛瘀止痛。從配伍組合來看，該類藥對在治療DPN主癥以及兼癥方面能夠取得較為理想的治療效果。

綜上，本研究基于現(xiàn)代文獻醫(yī)案經驗，結合現(xiàn)代統(tǒng)計、知識圖譜等分析手段，從多維度分析中醫(yī)診治DPN的特色，能夠避免時間、地域等主觀因素，結果相對客觀，涉及該病的核心癥狀、病性病位證素、中醫(yī)證型、方藥配伍等方面?？梢缘贸鯠PN的核心癥狀為肢體“麻、痛、涼”，且伴有乏力、失眠等表現(xiàn)；病位主要在肝，與腎脾關系密切；病性以氣虛、血瘀、陰虛最為常見，基本病機為氣陰兩虛、瘀血阻絡、本虛標實；最主要的辨證分型為瘀阻經絡—氣陰兩虛。治療上多選用補氣養(yǎng)陰、溫經通絡、活血化瘀止痛一類的藥物為主，且以雞血藤-黃芪、當歸-黃芪、桂枝-黃芪、牛膝-黃芪、川芎-黃芪、丹參-黃芪、白芍-黃芪為最常使用的藥對。本研究方法科學有效，可為DPN的臨床診療及中醫(yī)證候的規(guī)范化研究提供參考與借鑒。