中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白在婦產(chǎn)科領(lǐng)域的研究進(jìn)展

姜亞倩 毛冰昆 付安冉 盧克新

[摘要] 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）是一種敏感的早期疾病預(yù)測指標(biāo)，在急慢性腎損傷方面作用尤為突出，屬于脂質(zhì)運(yùn)載蛋白lipocalin家族中的一員，且該指標(biāo)已逐漸用于臨床。NGAL與機(jī)體的多種生理病理過程聯(lián)系緊密，與炎癥免疫應(yīng)答、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞分化及腫瘤的發(fā)生發(fā)展、胰島素抵抗等過程密切相關(guān)。近年來，國內(nèi)外研究學(xué)者在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)NGAL與子癇前期（PE）、妊娠糖尿?。℅DM）、早產(chǎn)等妊娠相關(guān)疾病有著密切相關(guān)性，考慮其發(fā)生發(fā)展可能與機(jī)體的炎癥反應(yīng)、糖脂代謝及胰島素抵抗有關(guān)。因此類妊娠疾病對母兒影響較大，該指標(biāo)的應(yīng)用將有助于疾病的早發(fā)現(xiàn)早治療，從而改善母嬰結(jié)局。本文現(xiàn)將中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）在婦產(chǎn)科領(lǐng)域的研究進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白;子癇前期;妊娠糖尿病;早產(chǎn)

[中圖分類號] R446.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）05-0189-03

[Abstract] Neutrophil gelatinase-associated lipocalin （NGAL） is a sensitive predictor for early disease. As a member of lipocalin family， NGAL plays a prominent role in acute and chronic kidney injury and has been gradually used in clinical practice. NGAL is closely related to a variety of physiological and pathological processes in human body， and is closely related to processes such as inflammatory immune response， signal transduction， cell differentiation， tumorigenesis and progression， and insulin resistance. In recent years， domestic and foreign researchers have found in experiments that NGAL is closely related to pregnancy-related diseases such as preeclampsia（PE）， gestational diabetes mellitus （GDM）， and premature delivery. It is considered that its occurrence and development may be related to the body’s inflammatory response， glucose and lipid metabolism and insulin resistance. Therefore， pregnancy-like diseases have a greater impact on mothers and children， and the application of this predictor will help early detection and treatment of diseases， thereby improving the outcome of mothers and babies. This article reviews the research progress of NGAL in the field of obstetrics and gynecology.

[Key words] Neutrophil gelatinase-associated lipocalin; Preeclampsia; Gestational diabetes mellitus; Premature delivery

中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）作為脂質(zhì)運(yùn)載蛋白lipocalin家族的新成員，是一種新型炎癥指標(biāo)，也是一種脂肪細(xì)胞因子。NGAL主要表達(dá)于中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞，在某些組織中也有少量表達(dá)。該指標(biāo)早已應(yīng)用于臨床，在各種原因引起的腎損傷方面，其血清及尿中的表達(dá)水平顯著升高。NGAL能參與機(jī)體多種不同的生理、病理過程，與炎癥免疫應(yīng)答、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞分化及腫瘤的發(fā)生發(fā)展、胰島素抵抗及胚胎發(fā)育等過程密切相關(guān)。子癇前期（preeclampsia，PE）、妊娠糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）及早產(chǎn)等妊娠相關(guān)疾病與機(jī)體炎癥反應(yīng)、糖脂代謝等關(guān)系密切，且此類疾病嚴(yán)重影響著母嬰預(yù)后，因此對于該指標(biāo)的研究將有助于提前作出診斷預(yù)測，及時發(fā)現(xiàn)治療，有著改善母嬰結(jié)局的好處，現(xiàn)將其在婦產(chǎn)領(lǐng)域的研究作一綜述。

1? NGAL的概述

1.1? 結(jié)構(gòu)

中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL），也稱為脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2，屬于脂質(zhì)運(yùn)載蛋白的超家族，是一種分子大小約25 kDa的細(xì)胞外蛋白。最初是由Kjeldsen等[1]從基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）共價連接的復(fù)合物分離出來的，也稱為人中性粒細(xì)胞載脂蛋白（human neutrophil lipocalin，HNL）大多數(shù)以Mono mer 24 kDa- Homodimer 45 kDa這兩種形式存在。人類HNL基因定位于第9號染色體長臂（9q34），其相對分子質(zhì)量為25 000，并高表達(dá)于中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞。

1.2? 功能

NGAL參與機(jī)體多種不同的病理生理過程，與機(jī)體免疫應(yīng)答、人類胚胎發(fā)育、細(xì)胞分化及腫瘤的生長、胰島素抵抗等過程密切相關(guān)[2-3]。MMP-9是一種鋅依賴性蛋白酶，參與炎癥、組織重塑、基質(zhì)結(jié)合生長因子的動員和細(xì)胞因子的加工。NGAL可以增強(qiáng)MMP-9的生物學(xué)活性，從而參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解。另外，缺血性腎損傷時，腎臟中NGAL的數(shù)量迅速增加，并由腎小管上皮細(xì)胞釋放到人體的尿液和血液中。腎損傷發(fā)生的2 h之內(nèi)，其在血液及尿液中的含量開始升高，因此在發(fā)生腎損傷時，NGAL可作為早期可靠的診斷指標(biāo)[4-6]。

2? NGAL在婦產(chǎn)科領(lǐng)域的研究進(jìn)展

近年來學(xué)者們對 NGAL的研究已經(jīng)涉及子癇前期、妊娠糖尿病、羊膜腔內(nèi)感染導(dǎo)致早產(chǎn)等婦產(chǎn)科領(lǐng)域。另外， NGAL對預(yù)測圍生期窒息新生兒急性腎損傷也有研究報道[7]。NGAL還與盆腔炎、子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)。

2.1? NGAL與子癇前期

子癇前期（PE）是人類妊娠期特有的疾病，發(fā)生率高達(dá)3%～8%，表現(xiàn)為血壓升高、尿蛋白升高以及器官功能損害等[8]，當(dāng)胎盤缺血時，可溶性因子將會通過胎盤被釋放到母體血流中，在改變內(nèi)皮功能中起著重要作用，這是此病最主要的特點(diǎn)[9]。目前關(guān)于 NGAL在該疾病中的作用機(jī)制尚未明確，可能與內(nèi)皮損傷和持續(xù)的炎癥狀態(tài)有關(guān)[10]，PE患者血清中MMP-9水平升高，可能與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷從而促發(fā)子癇前期有關(guān)。盧帥軍等[11]研究得出孕26周孕婦血清中 NGAL升高的結(jié)論，認(rèn)為 NGAL能較為準(zhǔn)確地預(yù)測子癇前期。宋玉杰[12]的研究課題中，早發(fā)型和晚發(fā)型PE組患者比對照組血液和尿液中 NGAL蛋白水平、胎盤組織中 NGAL蛋白表達(dá)水平均增多，且早發(fā)型 NGAL蛋白水平增多顯著。另外，MMP-9能夠參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解，是胚胎植入過程的限速酶， NGAL可以增強(qiáng)MMP-9的生物學(xué)活性，從而影響母體胎盤中血管的重鑄， 極大程度上與妊娠期高血壓疾病的發(fā)病相關(guān)聯(lián)[13]，而導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞侵入受損的原因之一很有可能就是因?yàn)樘ケP組織中MMP-9mRNA表達(dá)數(shù)量的減少。顏建英等[14]研究發(fā)現(xiàn)，PE患者血清中MMP-9mRNA、NGALmRNA水平均低于對照組。腎臟是PE患者最易受損的器官之一。據(jù)報道[15-16]，5%～10%的妊娠期高血壓孕婦會因血壓升高影響腎功能，且子癇前期患者較正常妊娠婦女腎損傷風(fēng)險更高。有研究表明[17-18]，PE患者的血清中NGAL水平受病情影響較為顯著，其血清水平與患者腎功能受損程度及病理分級等均有密切關(guān)聯(lián)。

2.2? NGAL與妊娠糖尿病

妊娠糖尿?。℅DM）是指在孕期，通常在第24周之后，出現(xiàn)或首次發(fā)現(xiàn)的任何葡萄糖代謝障礙，可能是由于機(jī)體的胰島素抵抗及胰島素分泌相對不足導(dǎo)致發(fā)病。NGAL參與了胰島素抵抗的病理生理機(jī)制，能夠降低機(jī)體對胰島素的敏感性[19]，但該項(xiàng)機(jī)制研究在國內(nèi)尚處于起步階段，還未有更加深入的研究報道。段冬梅等[20]發(fā)現(xiàn)，GDM患者血清 NGAL水平顯著升高，可能與糖脂代謝及血管內(nèi)皮功能失調(diào)相關(guān)。陸少麗等[21]發(fā)現(xiàn)，糖耐量受損組孕婦的 NGAL水平高于正常孕婦組，若結(jié)果持續(xù)升高，則很容易發(fā)展為妊娠糖尿病。另外，有研究[22]發(fā)現(xiàn)GDM組孕婦胎盤組織中NGALmRNA及蛋白的表達(dá)明顯高于正常組孕婦，血清中 NGAL水平、胎盤組織中NGALmRNA和蛋白表達(dá)水平與胰島素抵抗指數(shù)均呈正相關(guān)關(guān)系。近年還發(fā)現(xiàn)GDM患者孕婦臍血血清中的 NGAL水平也升高[23]。

2.3? NGAL與早產(chǎn)

早產(chǎn)是指妊娠時間≥28周而<37周分娩者，以胎膜早破和羊膜腔感染為主要病因。羊膜內(nèi)感染又稱絨毛膜羊膜炎，是導(dǎo)致圍生兒發(fā)病和死亡的主要原因。膜內(nèi)感染或炎癥與體內(nèi)滋養(yǎng)層組織 NGAL表達(dá)增加有關(guān)。白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α和脂多糖能夠在體外刺激細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞中的 NGAL[24]。近年來不少學(xué)者著手于研究NGAL導(dǎo)致早產(chǎn)的作用機(jī)制，尤其是由羊膜腔感染導(dǎo)致的早產(chǎn)，其認(rèn)為 NGAL可以通過抑制細(xì)菌的生長而發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，NGAL能夠與細(xì)菌的載鐵蛋白相結(jié)合。Rood等[25]研究發(fā)現(xiàn)，與其他炎癥條件類似， NGAL蛋白在羊膜腔感染的宿主-微生物的相互作用中發(fā)揮著調(diào)節(jié)作用，并推測其機(jī)制可能是增強(qiáng)了基質(zhì)MMP-9的膠原溶解作用。Vajrychova等[26]檢測了絨毛膜羊膜炎所導(dǎo)致的胎膜早破患者羊水中的 NGAL水平，發(fā)現(xiàn)該指標(biāo)明顯增高，并指出 NGAL水平顯著升高至32周。

2.4? 其他

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMT）被定義為子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）出現(xiàn)在子宮體以外的部位，簡稱內(nèi)異癥。盡管對子宮內(nèi)膜異位癥的病理生理學(xué)和治療正在進(jìn)行研究，但仍有許多未知的步驟。目前研究[27]發(fā)現(xiàn)， NGAL分子通過上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程與子宮內(nèi)膜異位癥的病理生理學(xué)相關(guān)，這是子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病的基礎(chǔ)。該研究指出子宮內(nèi)膜異位癥中MMP-9/NGAL比率在統(tǒng)計學(xué)上顯著較高，而 NGAL水平在研究組和重度子宮內(nèi)膜異位癥亞組中差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

NGAL在某些疾病的早診斷早治療及監(jiān)測方面均有很大優(yōu)勢，作為一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子，受到社會各界的關(guān)注，在每個領(lǐng)域都逐漸成為研究熱點(diǎn)。且隨著研究的不斷進(jìn)展，不少研究發(fā)現(xiàn)NGAL與HNL是屬于兩種不同物質(zhì)，這一新指標(biāo)的研究發(fā)現(xiàn)有助于臨床疾病的早診斷、早預(yù)測、早干預(yù)、早治療。目前研究來看還是缺少大樣本數(shù)據(jù)的研究支持，這有待于研究者們進(jìn)一步從不同角度進(jìn)行大數(shù)據(jù)研究，為該指標(biāo)的臨床應(yīng)用提供可靠依據(jù)。

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（收稿日期：2021-07-15）