GEMOX方案治療鉑類耐藥復發(fā)及難治性卵巢癌療效觀察

胡 玥 ，王 萍，劉 勇

(安徽醫(yī)科大學附屬六安醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽六安 237005)

GEMOX方案治療鉑類耐藥復發(fā)及難治性卵巢癌療效觀察

胡 玥 ，王 萍，劉 勇

(安徽醫(yī)科大學附屬六安醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽六安 237005)

目的:探討GEMOX方案(吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑)治療鉑類耐藥復發(fā)及難治性卵巢癌的療效和不良反應(yīng)。方法:我科自2008年10月至2013年10月應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療復發(fā)、難治性上皮性卵巢癌患者20例，其中3例為難治性、17例為鉑類耐藥復發(fā)。所有患者均予吉西他濱1000mg/m2第1、8天靜脈給藥，奧沙利鉑130mg/m2，第1天靜脈給藥。3周為1周期，每個患者至少接受2周期化療用藥。2個周期后評價療效、疾病控制率，每周期均監(jiān)測不良反應(yīng)。結(jié)果:20例患者共完成96個化療周期，有效率為40%(8/20)，疾病控制率為75%(15/20);主要毒性反應(yīng)為骨髓抑制、神經(jīng)毒性和消化道反應(yīng)。結(jié)論:GEMOX方案治療鉑類耐藥復發(fā)、難治性上皮性卵巢癌療效較好，毒性反應(yīng)可以耐受。

吉西他濱;奧沙利鉑;卵巢癌;CAl25

卵巢癌是一種常見的婦科腫瘤，發(fā)生率居婦科惡性腫瘤的第3位，但病死率卻居婦科惡性腫瘤的第1位，具有起病隱匿、早期不易發(fā)現(xiàn)、易轉(zhuǎn)移、預后差等特點，診斷時70%的病例已屬中晚期。卵巢癌主要的治療方法為腫瘤細胞減滅術(shù)聯(lián)合紫杉+鉑類化療，初次治療后70%-80%的卵巢癌患者可獲得臨床緩解，但70%的患者將復發(fā)，且大多數(shù)發(fā)生在初次治療后的2年內(nèi)[1]。根據(jù)患者對鉑類藥物的敏感性，以初次治療停藥后6個月為界，可將復發(fā)性卵巢癌分為鉑類敏感性和耐藥性。另外，還有20%-30%的患者經(jīng)一線化療不能達到完全緩解，稱為難治性卵巢癌。針對鉑類耐藥復發(fā)、難治性卵巢癌，二線化療方案的選擇是卵巢癌整體治療中的一個重要環(huán)節(jié)。我科室自2008年10月至2013年10月，應(yīng)用國產(chǎn)吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療復發(fā)難治上皮性卵巢癌患者20例，取得了較好療效，報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 20例患者年齡41-65歲，平均53歲，均行腫瘤減滅術(shù)，并經(jīng)手術(shù)病理確診為上皮性卵巢癌，KPS評分70-90分，預計生存期＞3個月。3例為一線化療后未控，17例為停藥6個月內(nèi)復發(fā);9例患者一線化療方案為TC方案(紫杉醇+卡鉑)，11例患者一線化療方案為TP方案(紫杉醇+順鉑)。18例有可測量病灶，2例僅表現(xiàn)為腹水和腹膜增厚，無可測量病灶;18例患者伴CA125升高。

1.2 方法 化療前常規(guī)行血常規(guī)、生化、心電圖等輔助檢查，確定有無化療禁忌?；煵捎肎EMOX方案:吉西他濱1000mg/m2，第l、8天靜脈給藥;奧沙利鉑130mg/ m2，第1天靜脈給藥?；熐俺Ｒ?guī)給予止吐藥物，化療3天內(nèi)禁止接觸冷水或其他冷的物品。3周為l周期，共化療2-6周期。每次入院均采血檢測血清CAl25水平及進行B超檢查，化療前及每2周期行CT檢查，在化療期間和化療后行血常規(guī)、肝腎功能及其他相關(guān)檢查評估毒副反應(yīng)。

1.3 療效和毒性評價 有可評價腫塊者按照實體腫瘤近期客觀療效評定RECIST標準(1.1版)分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)和進展(PD)。無可評價腫塊僅有腹水者，療效標準為:完全緩解(CR)，腹水消失，癥狀緩解并維持4周以上;部分緩解(PR)，腹水顯著減少(＞50%)，癥狀緩解并維持4周以上;穩(wěn)定(SD)，腹水減少不足50%;進展(PD)，腹水在4周內(nèi)恢復原狀或較前增加。有效率(RR)=CR+PR，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。按WHO抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級標準評價毒副反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計分析 采用SPSS l5.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料的比較采用配對t檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 有可評價腫塊者經(jīng)2周期化療后行CT檢查進行評價，并每2周期再次復查;無明顯腫塊而僅有腹水者，B超監(jiān)測腹水量。所有患者中，CR 2例、PR 6例、SD 7例、PD 5例，有效率(CR+PR)為40%(8/20)，疾病控制率(CR+PR+SD)為75%(15/20)。所有患者均監(jiān)測CA125水平，治療前患者血清CAl25水平為(479.82±52.33) KU/L，化療2周期后血清CAl25水平為(180.96±38.77) KU/L，較治療前明顯降低，治療前后比較差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

2.2 毒副反應(yīng)評價 20例患者共完成96個化療周期，主要毒副反應(yīng)包括骨髓抑制、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、惡心、嘔吐、輕度肝功能損害等。⑴有2例出現(xiàn)奧沙利鉑過敏，分別發(fā)生在第4周期和第6周期，后停用。⑵骨髓抑制主要以白細胞、血小板下降為主。其中白細胞Ⅰ-Ⅲ度減少17例、占85%，Ⅳ度3例、占15%;僅1例出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞減少，占5%，經(jīng)粒細胞集落刺激因子支持后恢復;血小板下降為Ⅰ-Ⅲ度，8例出現(xiàn)，占40%，予藥物支持恢復，無輸注血小板病例。⑶胃腸道反應(yīng)和末梢神經(jīng)毒性不良反應(yīng)均為Ⅰ-Ⅱ度，于治療結(jié)束后逐漸恢復。⑷肝功能異常5例，均為Ⅰ-Ⅱ度，保肝降酶治療均恢復正常。其他毒副反應(yīng)均較輕微，可見貧血、便秘、脫發(fā)、手腳麻木，多為Ⅰ-Ⅱ度，不需特殊處理。無治療相關(guān)性死亡發(fā)生。

3 討論

卵巢癌復發(fā)的證據(jù)是在臨床治療完全緩解后出現(xiàn)下列情況之一:身體檢查發(fā)現(xiàn)腫塊、胸腹腔積液、腫瘤標志物升高、影像學檢查發(fā)現(xiàn)腫塊、發(fā)生不明原因的腸梗阻，如出現(xiàn)2項，則腫瘤復發(fā)的可能性更大。病理學依據(jù)(包括組織學和細胞學)是診斷卵巢癌的金標準。本組中有17例屬于初始治療停藥6個月內(nèi)復發(fā)，即鉑類耐藥復發(fā);另有3例為一線治療未控，即難治性卵巢癌。

對于鉑類耐藥復發(fā)、難治性上皮性卵巢癌患者的化療，目前可供選擇的二線化療藥物很多，如拓撲替康、六甲嘧胺、多西他賽、吉西他濱、脂質(zhì)體阿霉素(PLD)、長春瑞濱、依托泊甙(VP一16)、異環(huán)磷酰胺等。單藥化療各藥物療效相似，總緩解率均不高，為10%-25%，中位無進展生存期(PFS)＜8個月，中位總生存期(OS)約為1年[2]。關(guān)于卵巢癌患者的治療，目前亟待解決的問題是如何進一步提高治療有效率、改善患者生活質(zhì)量和延長患者生存期。

吉西他濱是細胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于DNA合成期的腫瘤細胞，它在體內(nèi)通過脫氧胞嘧啶核苷激酶磷酸化，成為活性形式二磷酸和三磷酸雙氟胞苷，通過滲入DNA使DNA鏈斷裂，從而起到細胞毒作用。已有研究證實，吉西他濱對鉑類耐藥的卵巢癌治療有效率可達22%，中位反應(yīng)持續(xù)時間為6-9個月，F(xiàn)DA已批準其用于卵巢癌的治療[3]。奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后的第三代鉑類衍生物，臨床資料顯示奧沙利鉑對卵巢癌具有抗癌活性，尤其是對順鉑耐藥或治療后復發(fā)的患者有效。有文獻報道，奧沙利鉑治療卵巢癌單藥有效率為5.6%-17%，而聯(lián)合化療有效率可達23%-33%，且主要毒性反應(yīng)輕，患者耐受性好[4]。

因此，本研究應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑作為鉑類耐藥性復發(fā)及難治性上皮性卵巢癌的二線治療方案，觀察療效和毒性反應(yīng)。通過CT檢查可見腫塊體積、檢測卵巢癌特異性腫瘤標志物CAl25及B超監(jiān)測腹水量評價療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療鉑類耐藥性復發(fā)及難治性上皮性卵巢癌的療效是肯定的，總有效率為40%，疾病控制率為75%，且化療的各項毒性反應(yīng)可以耐受，未出現(xiàn)治療相關(guān)死亡。Patrizia等[5]的研究也證實了這一結(jié)論。

綜上所述，吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療鉑類耐藥復發(fā)、難治性卵巢癌療效確切，耐受性好，是值得推薦的二線方案。但因病例數(shù)和觀察時間的限制，有待系統(tǒng)性前瞻性多中心隨機臨床試驗對該方案進行遠期療效的觀察。

[1]萬小云，程蓓，謝幸.難治性與復發(fā)性卵巢癌的診治問題[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2008，24(1):26-28.

[2]Pectasides D, Xiros N, Papaxoinis G, et al. Gemcitabine and pegylated liposomal doxorubicin alternating with cisplatin plus cyclophosphamide in platinumrefractory/resistant, paclitaxelpretreated, ovarian carcinoma[J]. Gynecol Oncol, 2008, 108(1): 47-52.

[3]謝聰，李玉玲，尹如鐵，等.吉西它濱在上皮性卵巢癌中的研究發(fā)展[J].中華婦幼臨床醫(yī)學雜志(電子版)，2009，5(5):533-537.

[4]Hamett P, Buck M, Beale P, et a1. Phase II study of gemeitabine and oxaliplatin in patients with recurrent ovarian cancer:an Australian and New Zealand Gynaecological Oncology Group study[J]. Int J Gynecol Cancer, 2007, 17(2): 359-366.

[5]Vici P, Sergi D, Pizzuti L, et al. Gemcitabine-oxaliplatin (GEMOX) as salvage treatment in pretreated epithelial ovarian cancer patients[J]. J Exp Clin Cancer Res, 2013, 32(1): 49.

R737.31

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