三氟甲基取代叔丁基亞磺酰亞胺的不對(duì)稱aza-Morita-Baylis-Hillman反應(yīng)

王懷宇, 俞 偉, 黃焰根

(東華大學(xué) 化學(xué)化工與生物工程學(xué)院 上海 201620)

不對(duì)稱aza-Morita-Baylis-Hillman反應(yīng)(簡(jiǎn)稱aza-MBH反應(yīng))是一類原子經(jīng)濟(jì)性的碳-碳鍵形成反應(yīng),其手性α-甲亞基-β-羥基羰基產(chǎn)物是一類重要的有機(jī)合成中間體[1-2]。但該反應(yīng)通常存在反應(yīng)速度慢、產(chǎn)率低或?qū)τ尺x擇性不高等缺點(diǎn)。此外,向有機(jī)分子中選擇性地引入三氟甲基往往會(huì)改變其化學(xué)穩(wěn)定性[3]、親酯性和生物特性[4]。因此,發(fā)展三氟甲基取代有機(jī)物的選擇性合成方法成為有機(jī)化學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。

手性叔丁基亞磺酰胺作為一種廉價(jià)且高效的手性誘導(dǎo)基團(tuán)而被廣泛應(yīng)用在手性胺類藥物的制備中[5-6]。(S)-叔丁基亞磺酰胺和三氟乙醛水合物反應(yīng)可得到手性的三氟乙醛亞胺(1),1作為含氟手性砌塊可以實(shí)現(xiàn)一系列胺類化合物的立體選擇性合成。Truong小組實(shí)現(xiàn)了亞胺1與鋰試劑的反應(yīng)[6],得到了高dr值(up to 100/1)的加成產(chǎn)物(Scheme 1);隨后拓展到金屬Rh催化下與芳基硼酸的1,2-加成反應(yīng)[8]。Mimura小組發(fā)現(xiàn)亞胺1與烯丙基溴或溴乙酸乙酯也能順利發(fā)生反應(yīng)[9]。2011年,潘毅課題組報(bào)道了烯醇化合物和亞胺1的反應(yīng)[10],高產(chǎn)率、高dr值得到β-三氟甲基-β-氨基酮化合物。同年,孫智華課題組報(bào)道了以甲基苯基砜為底物,與亞胺1的親核加成反應(yīng)得到dr值為7/1的產(chǎn)物[11]。最近,潘毅課題組應(yīng)用端炔為底物實(shí)現(xiàn)了三氟甲基取代炔丙胺的選擇性合成[12]。

Scheme 1

Scheme 2

結(jié)合aza-Morita-Baylis-Hillman反應(yīng)的研究現(xiàn)狀和本課題組對(duì)叔丁基亞磺酰胺誘導(dǎo)的不對(duì)稱合成的研究[13-14],發(fā)現(xiàn)由于三氟甲基的強(qiáng)吸電子效應(yīng)的影響,亞胺1的C=N鍵電子云密度較低,更容易在催化劑催化下發(fā)生aza-MBH反應(yīng),有望克服aza-MBH反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)的缺點(diǎn)。本文實(shí)現(xiàn)了亞胺(1)作為親電試劑與α,β-不飽和羰基化合物的不對(duì)稱aza-MBH反應(yīng)及其轉(zhuǎn)化(Scheme 2)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

WRS-2A型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀;Bruker AM-400 MHz型核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo));APEXIII 7.0 TESLA FTMS型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純;溶劑均經(jīng)過嚴(yán)格除水干燥處理。

1.2 三氟甲基取代的叔丁基亞磺酰亞胺的不對(duì)稱aza-MBH反應(yīng)通用條件

1.3 aza-Morita-Baylis-Hillman反應(yīng)產(chǎn)物衍生化

(1) (S)-α-甲亞基-β-三氟甲基-β-內(nèi)酰胺(6)的合成

(2)(R)-α-甲亞基-β-三氟甲基-β-內(nèi)酰胺(8)的合成

表1 反應(yīng)條件優(yōu)化

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

以丙烯酸苯酯和亞胺1為模板底物(表1)。首先,參考經(jīng)典aza-MHB反應(yīng)條件,二氯甲烷為溶劑,DABCO催化,室溫下反應(yīng)8 h,以83%的分離產(chǎn)率得到淡黃色黏稠液體產(chǎn)物,19F NMR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)非對(duì)映選擇性優(yōu)良(dr99/1)(entry 1)。延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間至24 h,產(chǎn)率沒有顯著影響(entry 2)。當(dāng)使用3-HQD催化時(shí),雖然反應(yīng)時(shí)間較短,但反應(yīng)產(chǎn)率和反應(yīng)立體選擇性都有所降低(entry 3)。對(duì)Lewis酸共催化劑的考察發(fā)現(xiàn)Ti(OiPr)4作為反應(yīng)添加劑效果最佳(entry 4～7)。不同反應(yīng)溶劑對(duì)產(chǎn)物的產(chǎn)率有較大影響(entry 8～15),但是對(duì)非對(duì)映選擇性影響較小,當(dāng)使用二氯甲烷作為溶劑時(shí),可以97%的產(chǎn)率,99/1的dr值得到目標(biāo)產(chǎn)物(entry 4)。綜合以上結(jié)果得出最佳條件為:室溫下以二氯甲烷作溶劑,0.5 equiv.的DABCO和5 mol%的Ti(OiPr)4作為反應(yīng)的共催化劑,反應(yīng)物亞胺與丙烯酸酯的比例為1/5。

2.2 底物拓展

基于上述優(yōu)化的反應(yīng)條件,對(duì)反應(yīng)底物的適用范圍進(jìn)行了考察(表2)。

表2 三氟甲基取代(S)-叔丁基亞磺酰亞胺(1)的不對(duì)稱aza-MBH反應(yīng)a

Scheme 3

Scheme 4

Chat 1

從表2中可以看出,不同丙烯酸酯和乙基乙烯基酮都能成功地與亞胺發(fā)生反應(yīng)生成相對(duì)應(yīng)的N-叔丁基亞磺?；?α-甲亞基-β-三氟甲基-β-氨基酸酯(2a～2e),產(chǎn)率最高可以達(dá)到94%,非對(duì)映選擇性優(yōu)良。當(dāng)使用乙基乙烯基酮反應(yīng)時(shí),在常溫下經(jīng)常得到的是一個(gè)復(fù)雜體系,分析原因可能是由于乙烯基酮反應(yīng)活性較高,在常溫下反應(yīng)變得更加復(fù)雜,因此,將反應(yīng)溫度降低為0 ℃,反應(yīng)19 h,以59%的分離產(chǎn)率得到預(yù)期的產(chǎn)物2f。當(dāng)用(R)-亞胺(3)與丙烯酸酯在最優(yōu)化條件下反應(yīng)時(shí),也以高產(chǎn)率(49%～97%)、高非對(duì)映選擇性(dr>97/3)得到了預(yù)期的產(chǎn)物4a～4c(Scheme 3)。

為了確定加成產(chǎn)物2的立體絕對(duì)構(gòu)型,將2c和2f在石油醚和乙酸乙酯溶液中培養(yǎng)單晶,X-ray單晶衍射圖譜如Chart 1所示,主要產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型為(SS,S)。

在成功實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱aza-MBH反應(yīng)后,對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行了衍生化嘗試。首先,以2c和4c為原料,叔丁基亞磺?；贖Cl(4 M in dioxane)中反應(yīng)1 h,可以順利脫除,得到鹽酸鹽產(chǎn)物5和7,然后在BOPCl作用下發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到β-三氟甲基-β-內(nèi)酰胺6和8(Scheme 4)。

利用叔丁基亞磺酰胺的手性誘導(dǎo)作用,可以實(shí)現(xiàn)底物誘導(dǎo)的不對(duì)稱aza-Morita-Baylis- Hillman反應(yīng),獲得一系列α-甲亞基-β-三氟甲基-β-氨基酸酯產(chǎn)物。該產(chǎn)物經(jīng)脫保護(hù)、關(guān)環(huán)可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為光學(xué)純的α-甲亞基-β-三氟甲基-β-內(nèi)酰胺類化合物。但該反應(yīng)體系對(duì)于丙烯腈、丙烯酰胺等α,β-不飽和羰基化合物,反應(yīng)結(jié)果不太理想。