(-)-N-芳硫基樟腦內(nèi)磺酰胺的合成及其與β-酮酯的反應(yīng)

姜 亮, 陳甫雪

(北京理工大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院，北京 102488)

有機(jī)含硫化合物不僅廣泛存在于天然產(chǎn)物、生物活性分子和藥物分子中，而且作為配體、手性輔基、有機(jī)催化劑、試劑和合成中間體被應(yīng)用于有機(jī)合成領(lǐng)域[1-3]。因此，不對(duì)稱合成有機(jī)硫化物過(guò)去十幾年吸引眾多合成化學(xué)工作者的關(guān)注。其中，不對(duì)稱親電硫化反應(yīng)是最直接、最有效合成手性硫化合物的策略之一。

Scheme 1

Scheme 2

迄今為止，醛[4]、氧化吲哚[5]、β-酮酯[6]、氮雜內(nèi)酯[7]與親電性巰基試劑的不對(duì)稱芳硫化反應(yīng)，已經(jīng)被相關(guān)研究者報(bào)道。2005年，J?rgensen[8]報(bào)道了第一例金雞納堿衍生物催化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了高對(duì)映選擇性β-酮酯的不對(duì)稱芳硫化取代反應(yīng)。隨后，Togni等[9]報(bào)道了有機(jī)金屬絡(luò)合物催化β-酮酯的不對(duì)稱芳硫化反應(yīng)。最近，Luo課題組[10]以脯氨酸衍生的手性仲胺為有機(jī)小分子催化劑，實(shí)現(xiàn)了非環(huán)狀β-酮酯的不對(duì)稱芳硫化反應(yīng)。在新型陽(yáng)離子硫試劑領(lǐng)域，本課題組[11-13]和Shen課題組[14-15]報(bào)道親電性“N—S”試劑的合成及應(yīng)用。

為深入研究該類反應(yīng)中手性誘導(dǎo)機(jī)制，并期望籍此設(shè)計(jì)高效不對(duì)稱催化劑體系[16]，本以(1S)-(-)-2,10-樟腦內(nèi)磺酰胺為手性骨架，合成一系列芳硫基試劑1a～1c，并將其應(yīng)用于β-酮酯的不對(duì)稱芳硫化反應(yīng)(Scheme 1～2)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

XT4A型顯微熔點(diǎn)儀；KRUSS P8000型數(shù)字旋光儀；Brucker Avance 400 MHz型核磁共振譜儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；IRAffinity-1s型紅外光譜儀(KBr壓片)；Agilent Q-TOF 6520型高分辨質(zhì)譜儀；LC-20A型高效液相色譜儀。

β-酮酯底物參考文獻(xiàn)方法[17]合成；其余試劑購(gòu)于Acros, Alfa, Aladdin, Inno Chem，分析純或化學(xué)純。

1.2 合成

(1) (1S)-(-)-N-芳硫基樟腦內(nèi)磺酰胺試劑(1a～1c)的合成通法

氬氣氛圍下，于0 ℃將溶有磺酰氯(10 mmol, 1.0 equiv)的二氯甲烷(2 mL)溶液滴加到裝有對(duì)甲基苯硫酚、對(duì)甲氧基苯硫酚或?qū)︿灞搅蚍?10 mmol, 1.0 equiv)、二氯甲烷(10 mL)和三乙胺(1.5 mmol, 0.15 equiv)的Schlenk反應(yīng)瓶中，滴畢，攪拌反應(yīng)15 min。移除冰浴，恢復(fù)至室溫，攪拌1 h；再次將反應(yīng)液冷卻至0 ℃?zhèn)溆?。另取一個(gè)100 mL Schlenk反應(yīng)瓶并用氬氣置換3次，依次向反應(yīng)瓶中加入(1S)-(-)-樟腦內(nèi)磺酰胺(10 mmol, 1.0 equiv)、二氯甲烷(10 mL)和三乙胺(13 mmol, 1.3 equiv)，冷卻至0 ℃；將第一個(gè)反應(yīng)瓶中的混合物緩慢滴加到裝有(1S)-(-)-樟腦內(nèi)磺酰胺的反應(yīng)液中，滴畢，自然升溫至室溫，攪拌反應(yīng)過(guò)夜。加水稀釋，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，旋蒸濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)：V(乙酸乙酯)=20:1]純化得白色固體1a～1c。

(2)β-酮酯的不對(duì)稱芳硫化反應(yīng)

于25 mL的Schlenk反應(yīng)管中，依次加入底物β-酮酯(0.1 mmol, 1.0 equiv)、甲苯(1 mL)、 (1S)-(-)-N-芳硫基樟腦內(nèi)磺酰胺(1a～c， 0.12 mmol, 1.2 equiv)和碳酸鉀(0.1 mmol, 1.0 equiv)反應(yīng)48 h，薄層色譜(TLC)監(jiān)測(cè)。反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)層析柱分離，用洗脫劑V(石油醚)：V(乙酸乙酯)=20：1純化，獲得目標(biāo)產(chǎn)物3a～3l。

表1 (1S)-(-)-N-芳硫基基樟腦內(nèi)磺酰胺與β-酮酯反應(yīng)的手性誘導(dǎo)效率a

1-氧-2-對(duì)甲苯硫基-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸乙酯(3j)：黃色油狀物30.0 mg,收率92%, 0%ee;1H NMR(400 MHz, CDCl3, 298K)δ: 7.76(d,J=7.7 Hz, 1H), 7.56(td,J=7.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.39～7.32(m, 4H), 7.05(d,J=7.8 Hz, 2H), 4.23(q,J=7.1 Hz, 2H), 3.86(Jab=17.7 Hz, 1H), 3.30(Jab=17.7 Hz, 1H), 2.29(s, 3H), 2.21(s, 3H), 1.25(t,J=7.1 Hz,3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 196.9, 168.9, 151.0, 140.0, 136.4, 135.4, 134.4, 129.6, 128.0, 126.5, 126.0, 125.2, 63.8, 62.6, 39.3, 21.3, 14.1; IR(KBr)ν: 2982, 1714, 1261, 750 cm-1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C19H19O3S{[M+H]+}327.1049, found 327.1051; HPLC(Chiralcel AD-H, hexane/i-PrOH=95∶5, 流速1 mL/min), 保留時(shí)間: 11.939 min(major), 13.006 min(minor)。

Scheme 3

2 結(jié)果與討論

2.1 手性誘導(dǎo)效果的影響因素

添加劑、堿、溶劑、溫度、試劑結(jié)構(gòu)等因素對(duì)β-酮酯的不對(duì)稱α-芳硫化反應(yīng)的手性誘導(dǎo)效率的影響結(jié)果見表1。

如表1所示，無(wú)任何添加劑(Entry 1)，Lewis酸如Zn(OTf)2、 Me3SiOTf(Entries 2～3)、有機(jī)堿(DMAP，對(duì)二甲基氨基吡啶，Entry 8)、手性堿(qunidine， Entry 9)等，均不能促進(jìn)反應(yīng)或?qū)Ψ磻?yīng)促進(jìn)作用很弱。無(wú)機(jī)堿(K2CO3、 Cs2CO3、 K3PO4、 Li2CO3)能促進(jìn)該反應(yīng)，以31%～68%收率和16%～39%ee的對(duì)映選擇性獲得目標(biāo)化合物3a(Entries 4～7)。無(wú)機(jī)堿的堿性強(qiáng)弱與反應(yīng)的速率有關(guān)，但和產(chǎn)物的對(duì)映選擇性并無(wú)明顯關(guān)聯(lián)，碳酸鉀表現(xiàn)出最好的對(duì)映選擇性為39%ee(Entry 4)。添加劑的用量顯著影響產(chǎn)物的收率，但對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物的對(duì)映選擇性無(wú)明顯影響(Entries 4, 10, 11)。

隨后，以碳酸鉀為堿，考察了溶劑對(duì)反應(yīng)的影響。極性溶劑有利于加快反應(yīng)速度，目標(biāo)產(chǎn)物的收率高(Entries 12～13)，但質(zhì)子型溶劑可能會(huì)促進(jìn)手性試劑解離而導(dǎo)致產(chǎn)物的對(duì)映選擇性顯著下降(Entry 14)。甲苯為最合適的溶劑，產(chǎn)物的收率為91%、對(duì)映選擇性為40%ee(Entry 15)。降低溫度僅影響反應(yīng)速率，對(duì)產(chǎn)物的對(duì)映選擇性無(wú)明顯影響(Entry 15 vs 16)。最后，研究了不同取代基的手性芳硫基試劑對(duì)對(duì)映選擇性的影響(Entries 15， 17～18)， (1S)-(-)-N-對(duì)甲基苯硫基樟腦內(nèi)磺酰胺表現(xiàn)出最佳收率91%，對(duì)映選擇性為40%ee。

反應(yīng)最優(yōu)條件為：(1S)-(-)-N-對(duì)甲基苯硫基樟腦內(nèi)磺酰胺為試劑、碳酸鉀為催化劑、甲苯為溶劑、室溫反應(yīng)。

2.2 底物結(jié)構(gòu)的影響

將篩選的最優(yōu)條件應(yīng)用到環(huán)狀β-酮酯類底物2a～2l來(lái)探究手性試劑的適用性，考察底物結(jié)構(gòu)對(duì)手性誘導(dǎo)效果的影響，結(jié)果見Scheme 3。

如Scheme 3所示，六元環(huán)底物酯基位阻增加時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物的對(duì)映選擇性從40%ee降低到29%ee(3a～3c)。底物芳環(huán)含有吸電子基團(tuán)時(shí)，產(chǎn)物的收率降低至44%～85%(3d～3f)；底物引入供電子基團(tuán)時(shí)，產(chǎn)物產(chǎn)率在90%～95%(3g～3i)。芳環(huán)取代基的電子效應(yīng)顯著影響反應(yīng)收率，含有給電子基團(tuán)的反應(yīng)活化能低，收率高；但對(duì)產(chǎn)物的對(duì)映選擇性影響較小。五元環(huán)類底物的反應(yīng)收率高，但乙酯產(chǎn)物的ee值為0，不過(guò)酯基位阻增加為金剛烷基時(shí)，產(chǎn)物的對(duì)映選擇性提高至24%ee(3j～3l)。這可能是五元環(huán)β-酮酯烯醇化活性中間體比六元環(huán)底物具有更大的環(huán)張力，反應(yīng)活性高，產(chǎn)物的收率高。綜上所述，該試劑對(duì)底物適用范圍較好，產(chǎn)率高，但對(duì)映選擇性一般。產(chǎn)物3b的絕對(duì)構(gòu)型是通過(guò)對(duì)比文獻(xiàn)報(bào)道該化合物的旋光度符號(hào)而確定為R構(gòu)型[18]，其它產(chǎn)物的構(gòu)型根據(jù)相似反應(yīng)機(jī)理推導(dǎo)確定。

首次以61%～72%收率合成手性親電性陽(yáng)離子(-)-N-芳硫基磺酰胺類試劑(1a～1c)，并將其應(yīng)用于β-酮酯的不對(duì)稱α-芳硫化反應(yīng)，獲得優(yōu)異的產(chǎn)率和中等的對(duì)映選擇性。以K2CO3為堿，在甲苯溶劑中攪拌反應(yīng)，底物適應(yīng)范圍較好，五元環(huán)、六元環(huán)β-酮酯的不對(duì)稱α-芳硫化反應(yīng)的收率高達(dá)97%，但對(duì)映選擇性最高僅40%ee。本研究為深入認(rèn)識(shí)“N-S”陽(yáng)離子試劑的手性誘導(dǎo)機(jī)制提供了數(shù)據(jù)，也為后續(xù)設(shè)計(jì)合成該類手性試劑、以及不對(duì)稱催化反應(yīng)提供了有益線索。