CYP2C19基因多態(tài)性與腦梗死患者氯吡格雷反應(yīng)性的關(guān)系

董露露，凌靜，胡楠，楊旭萍，鄒素蘭，蔣艷

腦梗死又稱為缺血性腦卒中，是指由于各種原因?qū)е碌哪X部血液供應(yīng)障礙而導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)的相應(yīng)神經(jīng)功能缺損的臨床綜合征，一般多發(fā)于50歲以上人群，研究[1]證實(shí)抗血小板治療可有效降低缺血性卒中患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。氯吡格雷是一種血小板二磷酸腺苷(Adenosine diphosphate，ADP)受體拮抗劑，它可以有效減少血小板的黏附和聚集[2]。作為最常用的抗血小板藥物之一，無論是在腦梗死急性期、預(yù)防早期復(fù)發(fā)還是二級(jí)預(yù)防以及支架植入后預(yù)防支架內(nèi)血栓形成等方面均發(fā)揮著重要作用。然而，在臨床實(shí)踐中，部分患者雖然規(guī)范服用氯吡格雷，但臨床療效卻并不十分理想。由于氯吡格雷是一種無活性的前體藥物，需經(jīng)肝臟P450系列酶代謝后才能轉(zhuǎn)化為活性成分，而CYP2C19基因編碼的蛋白酶是影響氯吡格雷代謝的關(guān)鍵酶，因此部分學(xué)者[3]認(rèn)為CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷的反應(yīng)性關(guān)系密切，CYP2C19基因多態(tài)性可能是導(dǎo)致氯吡格雷臨床反應(yīng)變異性的重要原因，目前對(duì)于CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷的反應(yīng)性關(guān)系尚存在爭(zhēng)議[4-5]。本研究以江蘇省常州市第一人民醫(yī)院232例急性腦梗死患者為研究對(duì)象，驗(yàn)證CYP2C19基因多態(tài)性與急性腦梗死患者氯吡格雷反應(yīng)性的關(guān)系，為臨床通過基因檢測(cè)與血栓彈力圖檢測(cè)指導(dǎo)腦梗死患者氯吡格雷的個(gè)體化用藥治療提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，選取2018年7月—2019年7月常州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性腦梗死患者232例為研究對(duì)象。232例患者根據(jù)CYP2C19基因代謝型分成EM組(90例，38.8%)、IM組(95例，40.9%)和PM組(47例，20.3%)。3組患者的在性別、年齡、體質(zhì)量、吸煙飲酒史、合并基礎(chǔ)疾病、臨床用藥及生化指標(biāo)等一般資料方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 3組不同基因型分組腦梗死患者一般資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)漢族，首次發(fā)病，經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)為腦梗死，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》[6](2014版)；(2)發(fā)病3 d內(nèi)入院治療，既往無氯吡格雷服用史，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分在4～20分[7]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)存在氯吡格雷應(yīng)用禁忌證，凝血功能異?；蚱渌鲅约膊?；(2)短暫性腦缺血發(fā)作，嚴(yán)重心功能不全，肝腎功能不全；(3)入院前1月內(nèi)應(yīng)用其他抗血小板聚集藥；(4)合并腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重貧血、感染性疾病等。

1.4 方法 所有患者入院后，均予硫酸氫氯吡格雷片(賽諾菲圣徳拉堡民生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180029)治療，首次給予負(fù)荷劑量300 mg，隨后給予維持劑量75 mg/d，連續(xù)服用時(shí)間需超過7 d，收集患者年齡、性別、飲酒史、吸煙史、用藥史等病史資料及血脂等數(shù)據(jù)。

1.6 血栓彈力圖檢測(cè)血小板抑制率 患者口服氯吡格雷7 d后，晨起空腹，采集外周靜脈血2～3 mL，利用血栓彈力圖凝血分析儀5000(TEG5000，Haemoscope，美國(guó))及其配套試劑，采用TEG軟件以ADP為激活劑計(jì)算氯吡格雷的血小板抑制率。本研究中血小板抑制率的參考范圍為30%～90%，將血小板抑制率小于30%定義為氯吡格雷低反應(yīng)性，30%～90%為正常反應(yīng)性，大于90%為高反應(yīng)性[8]。

2 結(jié)果

表2 232例腦梗死患者CYP2C19基因型及等位基因的頻率分布

2.2 CYP2C19基因型與血小板抑制率的關(guān)系 3組氯吡格雷血小板抑制率中位值EM組顯著高于IM組和PM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，IM組和PM組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 不同CYP2C19基因型血小板抑制率的比較

2.3 不同CYP2C19基因型患者氯吡格雷反應(yīng)性達(dá)標(biāo)情況比較 以血小板抑制率在30%～90%內(nèi)即氯吡格雷正常反應(yīng)性為氯吡格雷反應(yīng)性達(dá)標(biāo)，達(dá)標(biāo)率情況為EM組高于IM組和PM組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。IM組和PM組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷反應(yīng)性的關(guān)系

3 討論

綜上，本研究認(rèn)為腦梗死患者氯吡格雷反應(yīng)性可能與CYP2C19基因多態(tài)性有關(guān)，CYP2C19基因多態(tài)性可能會(huì)對(duì)氯吡格雷抗血小板效果產(chǎn)生影響，提示臨床醫(yī)生在實(shí)踐中可根據(jù)CYP2C19基因型為腦梗死患者制定個(gè)體化用藥方案，對(duì)于CYP2C19基因型為慢代謝型的患者，可考慮增加氯吡格雷劑量或更換其他抗血小板藥物，以最大程度確保療效并規(guī)避不良事件的發(fā)生。本研究同時(shí)具有一定的局限性，有待于今后多中心、大樣本及前瞻性的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。