丹參酮ⅡA藥理作用的研究進(jìn)展

賈 靜，單士剛，遲 恒

(1.湖北科技學(xué)院醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院，湖北 咸寧 437100；2.湖北科技學(xué)院醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院；3.江蘇食品藥品職業(yè)技術(shù)學(xué)院食品藥品研究院)

丹參為唇形科、鼠尾草屬多年生直立草本植物，原始記錄于《神農(nóng)本草經(jīng)》，有紅根、血參根、大紅袍等別名。其廣泛分布在我國河北、河南、山西、山東、江蘇、杭州、安徽等地，在日本亦有分布。通常生在山坡、林下草地或溪谷旁，生長海拔為120～1300米。據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)[1]，丹參有活血祛瘀、養(yǎng)血安神等諸多作用，能治療冠心病、腎虛、肝硬化和腫瘤等，在防治心腦血管疾病方面的效果相當(dāng)突出，并廣泛應(yīng)用于臨床。丹參中的重要化學(xué)成分包含了水溶性和脂溶性兩大類，前者中大多數(shù)是酚酸類化合物，一般含丹參素、丹酚酸A～F、紫草酸、熊果酸、咖啡酸等；后者一般是指二萜醌類化合物，分為鄰醌型的丹參酮類化合物和對醌型的羅列酮類化合物，主要包含丹參酮I、ⅡA、ⅡB、隱丹參酮、異隱丹參酮、異丹參酮ⅡA、ⅡB等等。

丹參酮ⅡA(tanshinone ⅡA，Tan ⅡA)為丹參的主要脂溶性成分之一，具有多種生物學(xué)活性，如抗炎[2]、抗心臟肥大[3]、抗動(dòng)脈粥樣硬化[4]、抗腫瘤[5]、抗阿爾茨海默病[6]等。本文就近年來國內(nèi)外對Tan ⅡA的藥理效應(yīng)及研究狀況作一綜述，為丹參酮類藥物制劑的進(jìn)一步研究和應(yīng)用提供一些理論參考。

1 抗 炎

炎癥是炎癥因子損害機(jī)體的同時(shí)產(chǎn)生以防御為主的局部組織反應(yīng)，大多數(shù)情況下的炎癥是有益的，是機(jī)體的一個(gè)自發(fā)防御過程，但若過度或長期出現(xiàn)，它將引起許多病變，如敗血癥、關(guān)節(jié)炎、腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化和自身免疫病變等。

Tan ⅡA是一種非常有前途的抗炎藥物，對炎癥反應(yīng)有較強(qiáng)的抑制作用。Chen等[7]實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果證明，Tan ⅡA能有效抑制大鼠腦缺血/再灌注損傷模型中促炎性細(xì)胞因子TNF-α與IL-6釋放。侯道榮等[8]建立脂多糖(LPS)誘發(fā)的小鼠單核巨噬細(xì)胞(RAW264.7)炎癥損傷模型，表明Tan ⅡA可有效控制由LPS所誘發(fā)的RAW264.7細(xì)胞活性的降低、細(xì)胞遷移和TNF-α、IL6、MCP-1、MCP-9、MMP-2和MMP-9等炎性因子的釋放與表達(dá)。呂曉珮[9]用LPS誘導(dǎo)小鼠子宮內(nèi)膜炎，發(fā)現(xiàn)小鼠子宮組織中MPO活性和NO濃度顯著增加，且有大批炎性細(xì)胞浸潤到子宮組織。Tan ⅡA注入后能明顯降低小鼠子宮組織中中性粒細(xì)胞的浸潤，從而減少M(fèi)PO的生物活性和NO濃度，并控制TNF-α和IL-1β的表達(dá)。俞小衛(wèi)等[10]調(diào)研結(jié)果表明，Tan ⅡA磺酸鈉注射液能有效降低慢性支氣管炎病人CRP與WBC濃度，控制白細(xì)胞和炎癥因子的生成，調(diào)整T淋巴細(xì)胞免疫作用功能，增加支氣管及肺組織的血液循環(huán)，明顯改善局部氣道炎癥、通氣功能。李彩蓉等[11]經(jīng)調(diào)查研究表明，急性冠脈綜合征病人體內(nèi)的血清hs-CRP顯著增高，而經(jīng)Tan ⅡA治療后，其水平明顯降低；在動(dòng)脈粥樣硬化過程中，人體內(nèi)產(chǎn)生抗炎功能的細(xì)胞因子如TGF-β1經(jīng)過Tan ⅡA治療后水平明顯升高。

2 抗心臟肥大

Zhang等[12]為了研究Tan ⅡA對心臟肥大的作用和機(jī)制，利用腺病毒載體系統(tǒng)過表達(dá)半乳糖凝集素-3(galectin-3)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)Tan ⅡA在體外抑制血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)誘導(dǎo)的心臟肥大，體內(nèi)抑制橫主動(dòng)脈縮窄(TAC)誘導(dǎo)的肥大。同時(shí)，Tan ⅡA也顯著抑制了galectin-3的表達(dá)，Tan ⅡA通過靶向galectin-3來減輕心臟肥大，因此，galectin-3在心臟肥大中具有舉足輕重的作用，這也代表了一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。Tan等[13]證明了Tan ⅡA能預(yù)防異丙腎上腺素(ISO)誘導(dǎo)的心臟肥大并闡明其可能的機(jī)制。通過ISO對心肌細(xì)胞進(jìn)行處理后發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中ANP、BNP和β-MHC的mRNA水平明顯升高，用Tan ⅡA預(yù)處理后有效抑制了這種水平的升高，同時(shí)還可以防止ISO處理的心肌細(xì)胞中細(xì)胞內(nèi)鈣瞬變的增加?？偟膩碚f，經(jīng)過Tan ⅡA的處理減弱了ISO誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞中細(xì)胞表面積的增大。Feng等[14]研究證實(shí)Tan ⅡA通過Cys-C/Wnt信號(hào)通路保護(hù)自發(fā)性高血壓大鼠(SHRs)的心臟，而且發(fā)現(xiàn)低劑量和高劑量Tan ⅡA組的Cys-C/Wnt信號(hào)通路相關(guān)蛋白和Nox4表達(dá)降低，但內(nèi)皮NO合成酶(eNOS)、磷酸化eNOS(Ser1177)和NO表達(dá)增加。因此，可以表明Tan ⅡA通過抑制Cys-C/Wnt信號(hào)通路對SHRs心臟肥大有一定保護(hù)作用；Ang Ⅱ可刺激H9c2心肌細(xì)胞中IGF-2和IGF-2R的表達(dá)，增加心臟肥大，其中雌激素受體(ER)發(fā)揮保護(hù)作用。Chen等[15]研究證實(shí)了Tan ⅡA能夠利用H9c2心肌細(xì)胞中的ERs從而減弱Ang Ⅱ所誘導(dǎo)的IGF-2R通路和肥大；Ouyang等[16]從大鼠心肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，Tan ⅡA能利用不同的藥物活性控制由Ang Ⅱ所誘發(fā)的心肌細(xì)胞肥大和生長。

3 抗動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是誘發(fā)嚴(yán)重冠心病、腦梗死等心血管病的重要原因。類脂代謝功能障礙是其疾病基礎(chǔ)，從內(nèi)膜入手，首先有類脂和復(fù)合糖類堆積、缺血及腦栓塞的產(chǎn)生，繼而纖維組織增生和鈣質(zhì)的沉著，在毛細(xì)血管中層逐步蛻變和鈣化，引起血管壁增厚硬化、血管腔狹窄，又因?yàn)樵谘軆?nèi)膜中堆積的類脂外觀呈現(xiàn)黃色粥樣，所以稱為AS。

Gao等[17]臨床試驗(yàn)研究表明，Tan ⅡA主要通過控制低密度脂蛋白的氧化，平滑肌細(xì)胞遷移和增生，巨噬細(xì)胞的膽固醇積累及血小板細(xì)胞凝聚，來防止AS的形成。Fang等[18]通過飼喂家兔高脂動(dòng)物飼料構(gòu)建AS哺乳動(dòng)物模型，觀察到Tan ⅡA可縮小主動(dòng)脈內(nèi)膜覆蓋面積，顯著減低基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)和MMP-9的表達(dá)，從而控制主動(dòng)脈粥樣硬化病變的形成。Xu等[19]以ApoE-/-小鼠為模型，觀測到Tan ⅡA可縮小主動(dòng)脈竇和主動(dòng)脈內(nèi)膜的粥樣變硬病灶，減低巨噬細(xì)胞浸潤量，提高平滑肌細(xì)胞和膠原蛋白含量，顯著減低核因子κB和MMP-9的表達(dá)。羅炬輝等[20]用C57小鼠成功建立AS模型，使用Tan ⅡA對小鼠的AS血脂水平進(jìn)行觀察分析，造模后的實(shí)驗(yàn)小鼠存在炎癥因子水平增加、巨噬細(xì)胞、CD3細(xì)胞比例下降等狀況，但給予Tan ⅡA處理后的實(shí)驗(yàn)小鼠較注射生理鹽水組，其炎癥因子水平回升至與對照組持平的狀況。說明Tan ⅡA能降低血管中炎癥因子表達(dá)水平，以逐步降低發(fā)炎細(xì)胞及黏附分子的表達(dá)水平和轉(zhuǎn)移，從而降低AS的持續(xù)發(fā)展。王鐵橋[21]前期研究發(fā)現(xiàn)在高血脂大鼠模型和家兔模型中，Tan ⅡA具有良好的抑制斑塊形成作用，因此，推斷出它可以通過對低密度脂蛋白氧化反應(yīng)的抑制作用而發(fā)揮效應(yīng)。

4 抗腫瘤

癌細(xì)胞是指機(jī)體內(nèi)在某種致瘤因子影響下，局部細(xì)胞組織或細(xì)胞增殖所形成的新生命體。腫瘤細(xì)胞會(huì)發(fā)生不同于正常細(xì)胞的新陳代謝變化，其本身也可以利用糖酵解和氧化磷酸化，來應(yīng)對代謝環(huán)境的變化。

Tan ⅡA對腫瘤細(xì)胞具有殺傷效果，可有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長。姬郁林等[22]將人肺腺腫瘤細(xì)胞進(jìn)行Tan ⅡA處理后表明，S期細(xì)胞數(shù)量明顯下降，而G0/G1期細(xì)胞數(shù)量明顯提高，通過升高p53、p21和降低CDKN2，進(jìn)而控制了其生長DNA合成。由于影響與淋巴細(xì)胞凋亡有關(guān)基因的表達(dá)，而誘發(fā)細(xì)胞凋亡；梁效功等[23]用Tan ⅡA作用于NB4細(xì)胞上后，在經(jīng)光鏡和電鏡下觀察后發(fā)現(xiàn)部分細(xì)胞發(fā)生凋亡，并利用對天冬氨酸特異的半胱氨酸蛋白酶家族中的效應(yīng)酶(Caspase-3)激活監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞凋亡過程中存在Caspase-3的激活，因此，可以推測Tan ⅡA是通過激活Caspase-3來誘導(dǎo)NB4細(xì)胞凋亡的；在卵巢癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制中，ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路占據(jù)重要的位置。被細(xì)胞活化后進(jìn)入細(xì)胞核并作用于某些轉(zhuǎn)錄因子，以促使特定基因組的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，常與細(xì)胞生長密切相關(guān)。劉偉等[24]將Tan ⅡA應(yīng)用于人卵巢癌細(xì)胞株(CAOV3)后發(fā)現(xiàn)，Tan ⅡA能顯著抑制CAOV3細(xì)胞增殖，與此同時(shí)還能降低ERK通路的活性。這在一定程度上說明其抑制癌細(xì)胞CAOV3的生長與抑制ERK通路有一定的相關(guān)性；Tan ⅡA作為一種分化誘導(dǎo)劑，誘導(dǎo)癌細(xì)胞分化為正常或近于正常的細(xì)胞，同時(shí)可使癌細(xì)胞生長速度減慢，倍增時(shí)間延長。杜睿等[25]通過觀察Tan ⅡA處理后的人乳腺癌細(xì)胞株(MDA-MB-231)發(fā)現(xiàn)，MDA-MB-231細(xì)胞狀態(tài)漸趨良性分化，ER、nm23-1、c-fos顯著升高，c-myc則顯著降低。這說明Tan ⅡA可以通過增強(qiáng)抑癌基因的表達(dá)，來逆轉(zhuǎn)MDA-MB-231癌細(xì)胞的惡性表型。

5 抗阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(alzheimer disease，AD)是最為常見的一類老年癡呆癥，可出現(xiàn)在中老年期和老年前期，突出表現(xiàn)為腦內(nèi)淀粉樣蛋白斑的沉淀、神經(jīng)纖維纏結(jié)和神經(jīng)元丟失，這些神經(jīng)和血管的損害都會(huì)導(dǎo)致記憶系統(tǒng)損害和認(rèn)知障礙，并嚴(yán)重影響老年病人的生活質(zhì)量。

方毅等[26]為了探究Tan ⅡA對AD模式小鼠的神經(jīng)保護(hù)作用及是否影響磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)通路，通過側(cè)顱室注入脂多糖的方法建立了AD小鼠模型，用Tan ⅡA進(jìn)行給藥治療，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明Tan ⅡA能保護(hù)AD小鼠神經(jīng)，并增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶的功能，這可能與活化PI3K/AKT通道、減少顱內(nèi)發(fā)炎反應(yīng)、控制小膠質(zhì)細(xì)胞和星狀膠質(zhì)細(xì)胞的過度活化等相關(guān)。Jadoon等[27]以AD大鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，研究Tan ⅡA對AD的影響機(jī)理，并利用Morris 水迷宮、尼氏染色、Western Blot等測定結(jié)果得知，Tan ⅡA能提高AD模式大鼠的學(xué)習(xí)和空間記憶功能，從而抵抗了AD模式大鼠海馬的中樞神經(jīng)凋亡，并保留了海馬神經(jīng)細(xì)胞，控制 AD 模型大鼠Tau蛋白的過量磷酸化，抑制Y216-GSK-3β及促進(jìn)S9-GSK-3β的磷酸化。Tan ⅡA可以通過抗氧化機(jī)制來治療AD，在AD大鼠模型中，Jiang等[28]發(fā)現(xiàn)它可以減少由AD引起的NO、ONOO-的釋放以及NOS、MMP-2、NF-κB 的表達(dá)。Liu等[29]研究表明，Tan ⅡA降低皮質(zhì)和海馬中AchE的活性，蛋白質(zhì)印跡顯示Bcl2蛋白表達(dá)上調(diào)和Caspase-3和Bax蛋白表達(dá)下調(diào)，這可能對AD的疾病管理有效。

6 總 結(jié)

Tan ⅡA是傳統(tǒng)中藥材丹參里面的脂溶性成分，有多重藥物效應(yīng)，生物學(xué)活性強(qiáng)，療效明顯，且安全范圍廣，毒副作用小，所以臨床使用上也更為普遍，在近些年國內(nèi)外臨床實(shí)驗(yàn)及治療中取得了比較新的研究進(jìn)展。隨著對Tan ⅡA的深入研究，其相關(guān)機(jī)理作用不斷被發(fā)現(xiàn)，本文綜述了其在抗炎、抗心臟肥大、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗腫瘤、抗阿爾茨海默病方面顯示出的重要作用，希望能夠?yàn)閲鴥?nèi)的中藥領(lǐng)域提供一定程度的積極參考，更好地推動(dòng)與弘揚(yáng)我國傳統(tǒng)的中藥文化，同時(shí)進(jìn)一步使得丹參酮類藥物制劑的使用更具科學(xué)性、合理性、規(guī)范性。