煙霧病臨床分型研究進展

韓廣淞，倪俊

煙霧?。╩oyamoya disease，MMD）是一種以頸內(nèi)動脈末端及其分支起始處進行性狹窄伴隨顱底異常新生血管網(wǎng)形成為特征的腦血管病。該病女性多發(fā)，日本、韓國、中國等東亞國家的發(fā)病率較高，文獻中報道的患病率約在3～16/10萬[1-2]。受遺傳、年齡、受累血管范圍、血管狹窄嚴(yán)重程度以及側(cè)支代償形式等因素的影響，MMD的臨床表現(xiàn)形式多樣，主要包括TIA、腦梗死、腦出血、癲癇、頭痛、認(rèn)知障礙等[2]。臨床上通常根據(jù)患者的上述表現(xiàn)將其分為缺血型、出血型和無癥狀/非特異性癥狀型MMD。本文總結(jié)了自MMD命名以來研究者對其臨床分型流行病學(xué)特征認(rèn)識的演變過程，并對MMD不同臨床分型可能的遺傳背景、病理生理機制和影像學(xué)表現(xiàn)進行綜述，為基于不同臨床分型的MMD治療決策提供參考。

1 煙霧病臨床分型流行病學(xué)特征認(rèn)識的演變

M M D最早由日本學(xué)者Takeuch i和Shimizu于1957年報道并描述，其特點為頸內(nèi)動脈末端及其分支大腦中動脈、大腦前動脈近端進行性狹窄或閉塞，伴有異常的側(cè)支血管[3]。在之后的臨床實踐中，按照首發(fā)癥狀的不同，MMD被分為缺血型、出血型、無癥狀/非特異性癥狀型3種類型。研究發(fā)現(xiàn)，MMD臨床分型的分布在不同地區(qū)、人群間存在明顯差異。在日本，多數(shù)MMD患者以缺血型表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，其中TIA和腦梗死分別約占30%，腦出血約占25%。而韓國則以腦出血更常見，出血型MMD約占43%[4-5]。中國發(fā)表的1項MMD隊列研究入組了2002-2017年共4128例MMD患者，發(fā)現(xiàn)TIA、腦梗死和腦出血為首發(fā)癥狀的患者比例分別為48%、23%和16%，其中中國的北部和東北部地區(qū)以缺血型MMD多見，出血型相對較少[6]。Zhang等[7]的多中心回顧性研究納入了中國47 443例MMD患者，數(shù)據(jù)分析顯示MMD的年發(fā)病率為1.14/10萬，其中41.7%和30.9%的患者分別以腦梗死和TIA為首發(fā)癥狀，腦出血僅占27%。

MMD發(fā)病年齡存在2個高峰：5～15歲和40～50歲[1]。在MMD命名后最初的數(shù)十年內(nèi)，多數(shù)研究認(rèn)為成年MMD患者的癥狀以腦出血為主，兒童MMD患者則以腦缺血為主。Suzuki等[8]總結(jié)了1961-1980年間確診的MMD數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)成年患者僅20%表現(xiàn)為缺血癥狀，而且腦出血比例顯著高于兒童MMD患者。分析原因可能是在MMD認(rèn)識的早期，兒童期發(fā)病的缺血性腦血管病患者更傾向于接受相對全面的血管評估，因此更多的MMD被識別和診斷，而以缺血性腦血管病為主要表現(xiàn)的成年MMD患者常按照動脈粥樣硬化性病變進行診治而漏診MMD，這種血管篩查比例的偏倚，一定程度上導(dǎo)致了MMD認(rèn)識早期對成年期和兒童期MMD臨床分型的認(rèn)識偏見。

進入21世紀(jì)后，隨著TCD、MRA等無創(chuàng)血管影像技術(shù)的開展與普及，以缺血癥狀發(fā)病的成人MMD患者也逐漸接受更加全面的顱內(nèi)血管影像學(xué)評估，這使得更多的成人缺血型MMD患者被發(fā)現(xiàn)。此后，越來越多的MMD流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，缺血型在成人MMD患者中的比例有所上升，且逐漸占據(jù)了主要地位。Kuroda等[9]的研究中發(fā)現(xiàn)，近50%的成人型MMD患者以TIA、腦梗死等缺血癥狀為主要表現(xiàn)。在Baba等[10]報道的MMD隊列中，出血型MMD有1個發(fā)病高峰，為35～39歲；而缺血型MMD有5～9歲和45～49歲2個發(fā)病高峰，進一步分析發(fā)現(xiàn)，雖然成人組的腦出血比例（24.3%）仍高于兒童組（2.7%），但10歲以上的患者表現(xiàn)為缺血癥狀的比例為53.5%。國內(nèi)高山等[11]總結(jié)了北京協(xié)和醫(yī)院自TCD應(yīng)用于臨床后（1992-2004年）收治的54例MMD患者的臨床特點：年齡17～49歲，其中72%以包括腦梗死和TIA在內(nèi)的缺血性表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，腦出血僅占15%。研究者認(rèn)為雖然腦出血好發(fā)于成年人，但無論兒童期還是成年期，MMD的臨床表現(xiàn)都以缺血癥狀為主，尤其是TIA。2021年發(fā)表的中國多中心MMD流行病學(xué)調(diào)查也得出了類似結(jié)論，以腦梗死、TIA等缺血性癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的病例占成人型MMD患者的75%以上[7]。

長期以來，無癥狀型MMD患者的發(fā)現(xiàn)多來源于對確診MMD患者的家系篩查，因此其患病率可能一直被低估。Yamada等[12]報告了1994年開始的1項日本全國性調(diào)查研究，結(jié)果顯示，在總計2193例MMD患者中僅有33例無癥狀型患者（1.5%）。近年來，由于卒中健康教育的普及以及無創(chuàng)血管影像檢查的廣泛應(yīng)用，以頭痛、頭暈為主訴的患者更多地接受了顱內(nèi)血管評估，而且腦血管檢查評估在健康體檢中也逐漸被推廣，因此越來越多的無癥狀/非特異性癥狀的MMD患者被篩查發(fā)現(xiàn)，這使得無癥狀型MMD的比例逐漸增加。2010年報道的中國南京MMD隊列中無癥狀型患者僅占4.9%，而2012年中國北京單中心MMD隊列的數(shù)據(jù)顯示，以非特異性癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的MMD患者占到了15.6%[13-14]。北京協(xié)和醫(yī)院腦血管病團隊自2017年開始建立MMD/煙霧綜合征臨床影像生物標(biāo)志物前瞻性隊列，迄今共收集了215例患者的資料，其中163例MMD患者中有83例（50.9%）在入組時無TIA、腦梗死、顱內(nèi)出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血等臨床腦血管事件，且在最長隨診5年的時間內(nèi)并未發(fā)生腦血管事件（未發(fā)表數(shù)據(jù)）。以上結(jié)果提示，隨著無創(chuàng)血管影像篩查技術(shù)的逐漸普及，無癥狀型MMD患者越來越多地被識別和關(guān)注，這些患者的自然轉(zhuǎn)歸及治療決策值得進一步探索。

2 不同分型煙霧病的遺傳背景和生物標(biāo)志物

雖然目前MMD的發(fā)生機制尚不清晰，但研究顯示，MMD具有明顯的家族遺傳傾向，家族中患有MMD的人群患病風(fēng)險較一般人群明顯升高[15]。已經(jīng)確定位于17q25的RNF213基因是MMD的易感基因，該基因不僅參與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）介導(dǎo)的炎癥、NO介導(dǎo)的血管保護等MMD病理生理機制的各個方面，還與非MMD顱內(nèi)大動脈疾病、冠狀動脈病變和肺動脈高壓有關(guān)。存在RNF213c.14429G＞A（p.R4810K）基因突變的MMD患者呈現(xiàn)發(fā)病年齡更早、更多以缺血性腦血管病為首發(fā)癥狀以及后循環(huán)血管更易受累的特點[16]。Wu等[17]對170例中國漢族MMD患者和507例對照者進行了RNF213基因型的分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)22例（13%）MMD患者存在R4810K突變，且R4810K突變顯著增加了MMD患者的腦梗死風(fēng)險；28例MMD組患者存在A4399T突變，且A4399T突變與腦出血顯著相關(guān)。上述研究顯示，雖然缺血型和出血型MMD患者都以RNF213為主要易感基因，但兩種臨床亞型在疾病發(fā)生發(fā)展過程中，其基因型和轉(zhuǎn)錄水平可能存在潛在差異。

相較于西方國家中腦血管狹窄以頸部血管受累為主，東亞國家以顱內(nèi)動脈狹窄更多見，而MMD亦呈現(xiàn)類似的東亞好發(fā)的種族和地區(qū)分布規(guī)律[1]，RNF213基因或可解釋該現(xiàn)象的潛在遺傳背景。2014年進行的一項針對美國亞裔/非亞裔MMD患者的遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，56%的亞裔MMD患者存在RNF213p.R4810K變異，而所有非亞裔患者均未發(fā)現(xiàn)該變異[18]。Bang等[19]基于血管造影和HR-MRI檢查，對納入的234例顱內(nèi)動脈粥樣硬化和288例MMD患者進行了基因分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)21.4%的顱內(nèi)動脈粥樣硬化和69.1%的MMD患者存在RNF213基因突變，而且在顱內(nèi)動脈粥樣硬化患者中，RNF213突變攜帶者比非攜帶者相對更年輕，更可能存在MMD家族史。上述研究提示RNF213基因在MMD和顱內(nèi)動脈粥樣硬化的發(fā)生中均發(fā)揮作用。

MMD典型的病理學(xué)改變?yōu)椴话閯用}粥樣硬化和炎癥的平滑肌細(xì)胞增生以及繼發(fā)腔內(nèi)血栓形成[14]，針對該病理學(xué)改變的MMD相關(guān)生物標(biāo)志物在不同臨床分型中也存在差異。循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞的形態(tài)和功能異常、血管平滑肌細(xì)胞特異性肌動蛋白2（alpha-actin，ACTA2）突變等現(xiàn)象在動脈粥樣硬化性缺血性腦血管病和MMD患者中的發(fā)生率均比健康人群升高，而且相比于顱內(nèi)動脈粥樣硬化患者，上述兩種變化在MMD患者更加常見[20-21]。該現(xiàn)象提示血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞異常增殖在MMD顱內(nèi)血管進行性狹窄和缺血性卒中的發(fā)病中可能具有重要作用。Wang等[22]通過對出血型MMD患者的血清外泌體和內(nèi)皮細(xì)胞的蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，血清外泌體可通過影響內(nèi)皮細(xì)胞線粒體功能參與MMD腦出血的發(fā)病過程，該結(jié)果為出血型MMD患者的治療提供了潛在靶點。MMP-9的主要作用是維持細(xì)胞外基質(zhì)降解和重塑的動態(tài)平衡。有研究發(fā)現(xiàn)出血型MMD患者的MMP-9水平顯著高于缺血型MMD患者，并以此建立了MMD患者腦出血預(yù)測模型，基線血清MMP-9水平＞1011 ng/mL預(yù)測成人MMD自發(fā)性腦出血風(fēng)險的敏感性為70.37%，特異性為71.88%[23]。此外，血管內(nèi)皮生長因子、粒細(xì)胞-吞噬細(xì)胞集落生長因子、堿性成纖維細(xì)胞生長因子、肝細(xì)胞生長因子等生物標(biāo)志物均可能與MMD發(fā)病相關(guān)，但目前尚無研究關(guān)注上述指標(biāo)在不同臨床MMD分型間的分布差異[20]。

3 不同分型煙霧病的血管病變特點和影像學(xué)表現(xiàn)

MMD患者腦出血的主要原因為異常側(cè)支血管網(wǎng)或動脈瘤的破裂，側(cè)支血管在血流沖擊下出現(xiàn)血管壁中層變薄或形成微血管瘤，均可導(dǎo)致腦出血[14]。顱內(nèi)大血管進行性狹窄導(dǎo)致的低灌注是缺血型MMD患者TIA和腦梗死發(fā)生的主要機制。兒童哭鬧、發(fā)熱、過度換氣等因素可加重腦灌注不足，誘發(fā)兒童MMD患者腦缺血發(fā)作[2]。繼發(fā)于顱內(nèi)血管狹窄的血流動力學(xué)改變導(dǎo)致的局部血栓形成、血管塌陷也是出現(xiàn)流域性梗死的機制之一。針對MMD的HRMRI研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)血管管壁增厚和強化與腦梗死和腦出血存在一定相關(guān)性，不同于顱內(nèi)動脈粥樣硬化的偏心斑塊，MMD患者的病變血管在HR-MRI成像中表現(xiàn)為同心圓形狹窄，信號均勻且可見側(cè)支血管[24-25]。此外，早期的病理學(xué)研究和現(xiàn)代基于HR-MRI的影像學(xué)研究均證實，MMD患者易發(fā)生大腦中動脈管腔內(nèi)血栓，尤其發(fā)生急性缺血事件時更易檢出腔內(nèi)血栓。因此推測，慢性進行性狹窄的無癥狀MMD患者在某些誘因下發(fā)生血流動力學(xué)改變后可導(dǎo)致腔內(nèi)血栓形成，進而在原本全腦低灌注基礎(chǔ)上發(fā)生腦梗死。上述研究結(jié)果為缺血型MMD患者的抗栓藥物治療提供了一定的理論依據(jù)。

缺血型和出血型MMD患者在受累血管分布和側(cè)支代償特點等方面存在明顯差異。Zhao等[26]的研究發(fā)現(xiàn)成人MMD患者腦梗死的發(fā)生與同側(cè)大腦后動脈狹窄程度呈正相關(guān)。Tan等[27]總結(jié)了262例MMD患者的DSA特點，發(fā)現(xiàn)只有當(dāng)椎動脈受累時大腦后動脈P1段才會出現(xiàn)狹窄，可能的原因是大腦后動脈P1段在胚胎發(fā)育中與椎動脈同源，而大腦后動脈其他部分發(fā)育自頸內(nèi)動脈。Jang等[28]比較了79例急性腦梗死和96例急性腦出血MMD患者的臨床影像資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大腦前動脈閉塞、胚胎型大腦后動脈、合并顱內(nèi)動脈瘤等在出血型MMD患者中更常見。目前在外科手術(shù)實踐中常根據(jù)血管吻合支類型把MMD分為與靠近皮層動脈吻合（皮層、硬腦膜、軟腦膜、骨膜等）和與主干動脈（Wills環(huán)、顱底動脈）吻合2大類，其中后者，尤其在丘腦、腦室旁、脈絡(luò)膜附近存在側(cè)支血管吻合支時，腦出血的風(fēng)險明顯增高[29]。

4 無癥狀型煙霧病的臨床特點

無癥狀型MMD常被描述為臨床病程中無TIA、腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等腦血管事件，但部分患者可表現(xiàn)為頭痛、頭暈等非特異性癥狀[30]。頭痛的機制可能為擴張的腦膜和軟腦膜側(cè)支血管刺激了硬腦膜中的痛覺感受器[14]。研究顯示，無癥狀型MMD患者以女性多見，更易出現(xiàn)雙側(cè)頸內(nèi)動脈同時受累，且具有年齡較大患者的疾病分期更晚的特征[31]。在日本，無癥狀MMD患者中無癥狀腦梗死的發(fā)生率顯著高于正常人群，Hirano等[30]對既往文獻的總結(jié)發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)手術(shù)干預(yù)的無癥狀型MMD患者臨床卒中事件的年發(fā)生率為2.4%～5.7%。但目前尚無大型臨床試驗探究無癥狀型MMD的遺傳背景、危險因素、影像特點、臨床轉(zhuǎn)歸等方面的特點，未來值得進一步研究探索。

5 基于不同臨床分型的煙霧病治療策略

對于發(fā)生過TIA或腦梗死的兒童患者，反復(fù)TIA發(fā)作或腦梗死復(fù)發(fā)的成人患者以及伴有嚴(yán)重腦血流動力學(xué)異常的MMD患者，應(yīng)考慮外科血管重建術(shù)治療[32]。2019年《煙霧病治療中國專家共識》指出，對于慢性缺血型和腦梗死急性期MMD患者可給予抗血小板治療，但長期聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷會增高患者的出血風(fēng)險，不推薦使用；若合并高血壓、糖尿病、高脂血癥等腦血管病危險因素，應(yīng)積極干預(yù)血管危險因素以減少卒中風(fēng)險[33]。不過，Lu等[34]的研究發(fā)現(xiàn)在接受顳淺動脈-大腦中動脈旁路手術(shù)的缺血型MMD患者中，術(shù)后長期服用阿司匹林（每日100 mg）可提高旁路通暢率且不會增加出血風(fēng)險。

出血型MMD患者的治療以外科手術(shù)血運重建為主，抗血小板藥物可能會增高出血和再出血風(fēng)險，因此不推薦使用。如因其他腦血管病危險因素需服用抗血小板藥物，一般應(yīng)在出血后3～6個月后再開始服用。對于出血型MMD患者應(yīng)行DSA檢查排除責(zé)任動脈瘤，然后考慮血管重建術(shù)以降低新發(fā)腦出血的風(fēng)險。在腦出血急性期，可根據(jù)顱內(nèi)血腫的大小和位置決定是否進行血腫清除手術(shù)。待病情平穩(wěn)且血腫徹底吸收后再考慮擇期行血運重建術(shù)，時間間隔一般為1～3個月[32-33]。

手術(shù)治療對于無癥狀型MMD患者是否獲益尚無定論。Kuroda等[35]的研究納入了40例無癥狀型MMD患者，其中6例接受了血運重建手術(shù)，34例保守治療，在隨訪的43.7個月里，6例手術(shù)治療的患者無腦血管事件發(fā)生，34例保守治療患者中有7例發(fā)生腦血管事件。未來針對無癥狀型MMD患者血運重建術(shù)療效和安全性的隨機對照試驗值得期待。內(nèi)科治療方面，鈣通道阻滯劑可用于控制MMD患者頭痛、頭暈等非特異性癥狀。高血壓、高脂血癥、吸煙、顱內(nèi)微出血、腦血管血流儲備減少等因素可能是無癥狀型MMD患者發(fā)生卒中事件的危險因素[30]。因此早期篩查、識別并控制上述危險因素，對于無癥狀型MMD患者卒中事件的預(yù)防具有重要意義。此外，對于無癥狀型MMD患者，可以通過MRI結(jié)構(gòu)影像、無創(chuàng)血管影像檢查如HRMRI，以及家系調(diào)查、基因檢測等手段評估其發(fā)生卒中事件的風(fēng)險，進而給予針對性的預(yù)防干預(yù)。

綜上所述，MMD作為一種認(rèn)識逐漸深入的少見類型腦血管病，目前認(rèn)為無論成年期還是兒童期MMD均以缺血型為主，隨著血管影像學(xué)檢查技術(shù)的進步，無癥狀型MMD亦呈逐漸增多的趨勢。不同分型MMD在發(fā)病年齡、遺傳背景、病理生理機制、側(cè)支血管代償以及受累血管分布和預(yù)后等方面存在顯著差異。未來進一步探索MMD不同臨床分型的遺傳機制及特異性標(biāo)志物將有助于預(yù)測預(yù)后，為患者制訂個體化臨床干預(yù)措施，從而進一步針對性地預(yù)防和治療MMD提供依據(jù)。