抗凝治療在肝硬化患者脾切除術(shù)后減少PVT的療效及安全性研究

甄勇 王兵濟(jì) 杜華勁 高學(xué)健 王仔平 宣佶 張尊庶 王傳泰 耿家寶

與普通人群相比肝硬化患者的血液處于高凝狀態(tài)，且常伴有門(mén)靜脈系統(tǒng)血流速度減慢，導(dǎo)致門(mén)靜脈系統(tǒng)血栓(portal vein thrombosis, PVT)發(fā)生率顯著增高[1]。PVT在肝硬化人群中的發(fā)病率為10%～28%[2]。肝硬化病程8～10年的患者，PTV的發(fā)生率約為38.7%[3]。肝硬化伴嚴(yán)重脾功能亢進(jìn)者，脾臟切除是解決問(wèn)題的一線治療方案。脾切術(shù)后，PVT的發(fā)生率可高達(dá)89.7%[4]。血栓的形成可進(jìn)一步引起門(mén)靜脈壓力增高、消化道出血、肝功損傷甚至肝衰竭等嚴(yán)重后果，處理不當(dāng)可危及生命[5]。如何解決肝硬化患者脾切術(shù)后PVT的高發(fā)問(wèn)題，迫在眉睫。本研究評(píng)估了脾切除術(shù)后抗凝治療，對(duì)減少PVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2015年12月至2020年6月于滁州市第一人民醫(yī)院、東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院秦淮醫(yī)療區(qū)住院治療的脾功能亢進(jìn)，并行脾臟切除的肝硬化患者106例。其中，男72例，女34例，年齡28～64歲，平均年齡(47.8±9.8)歲。肝硬化的病因構(gòu)成為：慢性乙型肝炎肝硬化61例，慢性丙型肝炎肝硬化19例，酒精性肝硬化16例，自身免疫性肝病相關(guān)肝硬化10例，診斷符合《肝硬化診治指南(2019版)》[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：胃鏡檢查示食管胃底靜脈中、重度曲張或紅色征陽(yáng)性；PLT <50×109/L或WBC<2×109/L；有活動(dòng)性肝炎、腹水、血細(xì)胞嚴(yán)重減少的患者，入科后給予保肝、補(bǔ)充白蛋白、利尿、提升血細(xì)胞等綜合治療，Child-Pugh評(píng)分達(dá)到A或B級(jí)，身體狀況符合手術(shù)要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有腹部手術(shù)史、靜脈血栓史、消化道出血史，合并有惡性腫瘤、2型糖尿病、血液系統(tǒng)疾病等，經(jīng)綜合治療1 w后，Child-Pugh評(píng)分仍為C級(jí)或腹水未消退者。

二、治療方法

三、觀察指標(biāo)

術(shù)后兩組患者的PVT發(fā)生率、肝功、門(mén)靜脈平均血流速度、門(mén)靜脈直徑、平均住院時(shí)間(首次住院時(shí)間)，并發(fā)癥(肝性腦病、消化道出血、腸壞死、腹水)發(fā)生率，Child-Pugh評(píng)分，隨訪時(shí)間為術(shù)后2周、4周、12周、24周、48周。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、脾切除術(shù)后兩組患者的PVT發(fā)生率比較

脾切除術(shù)后抗凝治療組2周、4周、12周、24周、48周的PVT發(fā)生率分別為16.1%、12.5%、8.9%、7.1%、7.1%，均顯著低于對(duì)照組，分別為44.0%、40.0%、38.0%、34.0%、32.0%，P<0.05(表1)。

二、脾切術(shù)后兩組患者肝功、Child-Pugh評(píng)分比較

脾切術(shù)后2周、4周、12周、24周、48周，抗凝組患者TBil、DBil、ALT、Child-Pugh評(píng)分均顯著低于對(duì)照組，P<0.05。脾切術(shù)后2周、4周，抗凝組患者AST顯著低于對(duì)照組，P<0.05。脾切術(shù)后4周、12周、24周、48周，抗凝組患者Alb顯著高于對(duì)照組，P<0.05(表2)。

當(dāng)前有部分現(xiàn)代陶藝家擅長(zhǎng)在陶瓷繪畫(huà)中以建筑造型為創(chuàng)作主題，且人數(shù)在逐漸增加，其中較早的一部分是以陶瓷裝飾為主要表現(xiàn)手法的陶藝家。后來(lái)有一部分外地畫(huà)家嘗試將陶藝與繪畫(huà)相結(jié)合，以高溫色釉料為媒介來(lái)表現(xiàn)建筑，而且采取這種方式創(chuàng)作的陶藝家呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。

三、脾切術(shù)后兩組患者門(mén)靜脈直徑及血流速度比較

脾切術(shù)后2周、4周、12周、24周、48周，抗凝治療組門(mén)靜脈直徑低于對(duì)照組(表3)，門(mén)靜脈平均血流速度高于對(duì)照組(表4)，P<0.05。

四、 脾切術(shù)后兩組患者并發(fā)癥、平均住院時(shí)間比較

脾切術(shù)后抗凝組腹水發(fā)生率、平均住院時(shí)間均低于對(duì)照組，P<0.05;消化道出血、肝性腦病、腸壞死發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表5)。

表1 兩組患者脾切除術(shù)后PVT發(fā)生率(%)比較

表2 脾切術(shù)后兩組患者肝功指標(biāo)、Child-Pugh評(píng)分比較

表3 脾切除術(shù)后兩組患者門(mén)靜脈直徑(mm)比較

表4 脾切除術(shù)后兩組患者門(mén)靜脈平均血流速度(cm/s)比較

表5 脾切除術(shù)后兩組患者并發(fā)癥比較

討 論

肝硬化形成的過(guò)程中，肝內(nèi)血管正常結(jié)構(gòu)同時(shí)遭到破壞，血流速度減慢，門(mén)靜脈系統(tǒng)血栓的形成概率增高。隨肝硬化程度的加重，可出現(xiàn)明顯的門(mén)靜脈高壓和脾功能亢進(jìn)。脾切除雖可有效解決WBC、PLT、RBC減少的問(wèn)題，但術(shù)后門(mén)靜脈血流量急劇減少20%～40%，血流速度明顯減慢，血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生相應(yīng)改變，加之PLT數(shù)量迅速增多、手術(shù)對(duì)血管內(nèi)膜的創(chuàng)傷、局部炎癥、感染等因素，導(dǎo)致PTV的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。張鷹等[4]的研究結(jié)果表明未經(jīng)干預(yù)的肝硬化患者，脾切術(shù)后PVT的近期發(fā)生率可高達(dá)89.7%。另一項(xiàng)研究提示，脾切術(shù)后PVT的發(fā)生率為42.8%，經(jīng)抗凝治療(術(shù)后給予低分子量肝素治療2 w)的患者，其PVT的發(fā)生率可降至7.14%，且不增加肝臟負(fù)擔(dān)，安全性較好[7]。

截至目前，脾切術(shù)后長(zhǎng)療程抗凝治療，對(duì)減少門(mén)靜脈系統(tǒng)血栓形成的有效性鮮有報(bào)道?；谄⑶行g(shù)后患者PVT高發(fā)現(xiàn)狀、PVT的危害及前期研究基礎(chǔ)，本研究對(duì)脾切術(shù)后的患者早期給予低分子量肝素抗凝治療，同時(shí)聯(lián)用華法林口服抗凝治療。由于個(gè)體差異性及對(duì)華法林的敏感性不同，在住院及隨訪期間，本研究組動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)凝血常規(guī)，并根據(jù)INR結(jié)果及時(shí)調(diào)整華法林的用量，盡可能使INR值處于2.0～3.0之間，既不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，又能達(dá)到抗凝治療效果。出院前對(duì)患者進(jìn)行相關(guān)知識(shí)宣教，使其認(rèn)識(shí)到該指標(biāo)的重要性，做到定期隨訪，提高依從性。

本研究結(jié)果提示，未經(jīng)抗凝治療組術(shù)后2周的PVT發(fā)生率為44.0%，隨訪至48周，PVT發(fā)生率降至32.0%，低于張鷹等[4]的研究結(jié)果(89.7%)。這可能與本研究入組標(biāo)準(zhǔn)較為嚴(yán)格有關(guān)，本研究為了減少術(shù)前血栓對(duì)研究結(jié)果的影響，排除了術(shù)前存在血栓的病例；另一方面可能與入組患者基線水平差異有關(guān)，本研究的部分患者為Child-Pugh評(píng)分A級(jí)、B級(jí)的患者，肝硬化的程度相對(duì)較輕。經(jīng)抗凝治療，試驗(yàn)組術(shù)后2周PVT的發(fā)生率降低至16.1%，且隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，大部分PVT可獲再通。繼續(xù)隨訪至術(shù)后48周，抗凝組的PVT發(fā)生率降低至7.1%，對(duì)照組PVT的發(fā)生也有所減少，術(shù)后48周降低至32.0%。這可能與急性期形成的PVT部分質(zhì)地疏松、中間鏤空，在血流沖刷和機(jī)體纖溶系統(tǒng)的作用下，部分血栓溶解再通、機(jī)化吸收有關(guān)。隨訪過(guò)程中，對(duì)照組22例發(fā)生PVT的患者中，6例發(fā)生再通，5例發(fā)生在術(shù)后24周內(nèi)?？鼓M9例PVT的患者中，5例獲得再通，均發(fā)生在術(shù)后24周內(nèi)。這提示抗凝治療可促進(jìn)脾切術(shù)后PVT的再通，超過(guò)24周，無(wú)論是否進(jìn)行抗凝治療，血栓再通的概率較小。另一項(xiàng)研究同樣提示肝硬化患者PVT形成后，如果抗凝治療及時(shí)，其再通率可提高至71%[8]。

脾切術(shù)后有多種因素促進(jìn)PVT的形成，門(mén)靜脈的直徑和血流速度是血栓形成的關(guān)鍵因素。當(dāng)血流速度低于15 cm/s時(shí)，每下降1 cm/s，其1年內(nèi)PVT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加6倍[1]。術(shù)后口服華法林抗凝治療，可減少術(shù)后血栓的形成及原有血栓的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，用藥過(guò)程不增加肝功損傷及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。本研究抗凝組術(shù)后2周、4周、12周、24周、48周門(mén)靜脈直徑均顯著低于對(duì)照組，且血流速度顯著高于對(duì)照組，使PVT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。國(guó)外一項(xiàng)研究提示，PVT的形成可引起門(mén)靜脈壓增高，導(dǎo)致腹水形成增多，Alb下降，Child-Pugh評(píng)分增高，肝損傷加重，進(jìn)一步導(dǎo)致腹腔感染、消化道出血風(fēng)險(xiǎn)增高，形成惡性循環(huán)，嚴(yán)重影響預(yù)后[11]。本研究對(duì)術(shù)后兩組患者的肝功指標(biāo)及Child-Pugh評(píng)分進(jìn)行比較，提示抗凝組患者的肝功優(yōu)于對(duì)照組，且住院時(shí)間少于對(duì)照組，提示抗凝治療不僅能減少PVT的形成，同時(shí)減少PVT形成以后的繼發(fā)肝功損傷、腹水、消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，有利于術(shù)后病情恢復(fù)，縮短住院時(shí)間。因此，對(duì)脾切除術(shù)后的患者進(jìn)行抗凝治療，可減少門(mén)靜脈血栓形成，肝硬化病情更易控制穩(wěn)定進(jìn)入良性循環(huán)，使更多患者獲益[12]。

本研究納入的56例患者在抗凝治療期間均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，安全性良好。隨訪至術(shù)后48周，兩組患者消化道出血、肝性腦病、腸壞死的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？鼓M患者腹水發(fā)生率14.3%，顯著低于對(duì)照組(32%)，這可能與對(duì)照組患者血栓發(fā)生率高，導(dǎo)致門(mén)靜脈壓力增高，易形成腹水有關(guān)。結(jié)合本研究和以往相關(guān)研究結(jié)果，無(wú)論術(shù)前是否已合并PVT，抗凝治療均可減少脾切術(shù)后PTV的發(fā)生及血栓進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)術(shù)后發(fā)生PTV的患者可獲更高的再通率，降低肝功損害風(fēng)險(xiǎn)，減少腹水的形成，不增加消化道出血、肝性腦病及其他并發(fā)癥發(fā)生，從而延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間、改善預(yù)后[13-14]。

本研究發(fā)生PVT的患者中，大多無(wú)明顯臨床癥狀，少部分患者表現(xiàn)為腹脹、納差、腹部隱痛不適，臨床表現(xiàn)缺乏特異性[15]。由于PVT的形成較為隱匿，對(duì)肝硬化患者，尤其是脾切術(shù)后的患者而言，密切隨訪、及時(shí)處理是控制病情進(jìn)展的關(guān)鍵。由于部分患者依從性較差，未能做到及時(shí)隨訪，發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于慢性PVT階段，PVT逐漸纖維化，甚至引起血管腔閉塞，抗凝、溶栓治療效果均差，嚴(yán)重影響預(yù)后。對(duì)于這部分患者，可根據(jù)病情及個(gè)人意愿考慮介入治療，目前PVT的介入治療通常包括血栓切除、血栓吸引、TIPS等，外科手術(shù)取栓可導(dǎo)致血管損傷，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，效果欠佳，暫不積極推薦[16]。以往關(guān)于抗凝治療的相關(guān)臨床研究，大多將肝硬化患者排除在外，肝硬化患者開(kāi)展抗凝治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較為有限[17]。本研究評(píng)估了較長(zhǎng)療程抗凝治療對(duì)減少術(shù)后PVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的有效性和安全性，并取得了較好的治療效果，具有重要臨床參考價(jià)值，值得在今后臨床實(shí)踐中應(yīng)用并進(jìn)一步改進(jìn)。

總之，肝硬化患者為PVT的高發(fā)人群，脾切術(shù)后PVT的發(fā)生率顯著增高，術(shù)后抗凝治療可有效降低PVT的發(fā)生率，提高血栓再通率，減少血栓形成后導(dǎo)致肝臟損傷及病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，安全性良好。脾切術(shù)后的肝硬化患者是否應(yīng)常規(guī)開(kāi)展抗凝治療，可否制訂更優(yōu)的抗凝治療方案，尚需更多大樣本臨床研究探明。