回眸中醫(yī)藥超分子化學(xué)研究十載　構(gòu)筑中醫(yī)藥超分子“氣析”理論

鄧凱文　賀琪珺　李海英　王敏存　周燕子　陳定芳　賀福元

〔摘要〕 回眸中醫(yī)藥超分子化學(xué)研究歷程，梳理和闡明怎樣由中醫(yī)藥理論現(xiàn)代化所面臨的問題推論出中醫(yī)藥超分子化學(xué)的破解之策，由此建立中醫(yī)藥超分子“氣析”理論，找準(zhǔn)現(xiàn)代化研究方法學(xué)大門。置自然界生物演化的大背景中來考慮，中醫(yī)藥理論是古代醫(yī)家對生命體微觀物質(zhì)運(yùn)行規(guī)律的宏觀總結(jié)，本質(zhì)上是對人體與自然界“分子社會”信息交流管控規(guī)律的揭示，常采用人文社會科學(xué)語言來表述醫(yī)學(xué)科學(xué)的運(yùn)行規(guī)律，具人文自然交融特質(zhì)，是最典型的交叉學(xué)科。若要破解，就必須從現(xiàn)代自然科學(xué)中去尋覓既具有人文社會自然交融屬性，又能反映生命體本質(zhì)演化規(guī)律的學(xué)科，這便是生物超分子化學(xué)。為此，本團(tuán)隊(duì)于2011年展開了中醫(yī)藥理論、經(jīng)絡(luò)、藥性、藥理、品種歸屬、炮制、藥劑、質(zhì)量等超分子化學(xué)研究，完整提出了中醫(yī)藥學(xué)科發(fā)展面臨的3個(gè)重大科學(xué)前沿問題和3個(gè)重大工程技術(shù)難題的破解之策，繼而總結(jié)形成了現(xiàn)代化的中醫(yī)藥超分子“氣析”理論詮釋體系。

〔關(guān)鍵詞〕 中醫(yī)藥;基礎(chǔ)理論;超分子化學(xué);氣析;科學(xué)前沿問題;工程技術(shù)難題;中醫(yī)藥現(xiàn)代化;方法學(xué)

〔中圖分類號〕R285? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.03.024

〔Abstract〕 This paper systematically reviews the course of traditional Chinese medicine （TCM） supramolecular chemistry research， to comb and clarify how to deduce the solution that is found TCM supramolecular chemistry from the problems faced by the modernization of TCM theory， so as to establish TCM supramolecular "Qi chromatography" theory， which will consequently found as the correct door opened to the research methodology for the systematical modernization of TCM. Being considered the background of biological evolution in nature， the theory of TCM is a macro summary of the micro material operation law of life for the ancient doctors. In essence， it is a revelation of the interaction law of "molecular society" between human body and nature， which often used to expressing the operation law of natural life science with the language of humanities and social sciences， with the characteristics of blending humanities and nature， and with the interdisciplinary. However， in order to solve the problem of modernization of TCM theory， it is necessary to find a discipline with the attribute of human， society and nature from modern natural science， and which can reflect the essential law of the evolution of life body， and that is biological supramolecular chemistry. Hence， our team started the exploratory research on the modern interpretation of TCM theoretical supramolecular chemistry， such as the basic theory of TCM， meridian， drug properties， pharmacology， variety attribution， processing， pharmaceutics and quality control， etc. in 2011， gradually expounded the solutions to three major scientific frontier problems and three major engineering and technical problems in the development of TCM， and finally had established a modern interpretation system of TCM supramolecular "Qi chromatography" theory.

〔Keywords〕 traditional Chinese medicine; basic theory of traditional Chinese medicine; supramolecular chemistry; Qi chromatography; scientific frontier issues; engineering and technical problems; modernization of traditional Chinese medicine; methodology

中醫(yī)藥理論是中華民族先哲們幾千年同疾病斗爭的結(jié)晶，其正確性不容置疑，但怎樣進(jìn)行科學(xué)化和現(xiàn)代化卻存在極大爭議。部分中醫(yī)藥理論研究者并不提倡和贊成當(dāng)今的中醫(yī)藥現(xiàn)代化，認(rèn)為這樣做會丟掉中醫(yī)藥的精髓，削足適履[1]，但大家普遍認(rèn)為絕大多數(shù)中醫(yī)藥理論應(yīng)當(dāng)與時(shí)俱進(jìn)，守正創(chuàng)新[2]。在與當(dāng)今現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相互碰撞的年代，中醫(yī)藥理論若固步自封，不解決自身發(fā)展的客觀問題，以適應(yīng)時(shí)代要求，要想獲得理論重大突破，且被世人所接受會極其困難。目前，中醫(yī)藥理論發(fā)展的局面是“繼承不夠，創(chuàng)新不足，融合乏力，突破無策”。為此，2018年12月，中華中醫(yī)藥學(xué)會面向各分支機(jī)構(gòu)征集中醫(yī)藥領(lǐng)域重大前沿科學(xué)問題和工程技術(shù)難題，共計(jì)37項(xiàng)，經(jīng)分類、整理、凝練、論證，形成了2019年中醫(yī)藥領(lǐng)域3項(xiàng)重大前沿科學(xué)問題和3項(xiàng)工程技術(shù)難題共識[3]。為此，廣大中醫(yī)藥工作者“揭榜掛帥”，以求破解。本團(tuán)隊(duì)也積極響應(yīng)國家戰(zhàn)略之需，投身到中醫(yī)藥科學(xué)化和現(xiàn)代化的潮流之中，貢獻(xiàn)應(yīng)盡之責(zé)。本文通過梳理總結(jié)本團(tuán)隊(duì)近十年所從事中醫(yī)藥理論超分子化學(xué)研究工作，探求如何守中醫(yī)藥理論之“正”和創(chuàng)新發(fā)展之策。

1 中醫(yī)藥理論產(chǎn)生的歷史源流、特點(diǎn)及“守正創(chuàng)新”的科學(xué)內(nèi)涵

1.1? 中醫(yī)藥理論體系的形成

在中華民族幾千年的發(fā)展歷史中，醫(yī)療實(shí)踐是極為重要的斗爭歷史，經(jīng)過無數(shù)先哲醫(yī)家實(shí)踐，總結(jié)出了中醫(yī)藥理論是我國獨(dú)特的衛(wèi)生、經(jīng)濟(jì)、科技、文化和生態(tài)資源，是中華文明特質(zhì)的重要標(biāo)志。中醫(yī)藥理論發(fā)展呈現(xiàn)了3個(gè)高峰期，奠基于先秦兩漢;發(fā)展于唐宋金元;成熟于明清。先秦時(shí)期人類生產(chǎn)力低下，研究探討工具簡陋，只能以簡單、籠統(tǒng)、模糊的陰陽五行的自然哲學(xué)思想解析生命規(guī)律，形成樸素直觀、辨證動態(tài)、抽象籠統(tǒng)的中醫(yī)藥理論解析體系架構(gòu)，以《黃帝內(nèi)經(jīng)》《難經(jīng)》《傷寒雜病論》《神農(nóng)本草經(jīng)》等4部醫(yī)學(xué)經(jīng)典著作為標(biāo)志，這為“順天”而“理法自然”的初級階段。魏晉隋唐時(shí)期的中醫(yī)藥學(xué)科分化日趨成熟，醫(yī)學(xué)理論與技術(shù)不斷提高，有《脈經(jīng)》《針灸甲乙經(jīng)》《諸病源候論》《備急千金要方》等眾多名著問世。宋金元時(shí)期出現(xiàn)了劉完素（火熱論）、張從正（攻邪派）、李杲（補(bǔ)土派）、朱震亨（滋陰派）等名醫(yī)巨匠，學(xué)派紛呈，建樹頗多，有力地推動了中醫(yī)藥理論的發(fā)展，這是“知天”而“法于自省”的中級階段。明清時(shí)期中醫(yī)藥全書、叢書和類書大量涌現(xiàn)，極大地豐富了中醫(yī)藥理論，綜合匯通，理論成熟，標(biāo)志性的成果是命門學(xué)說的發(fā)展和溫病學(xué)說的創(chuàng)新，最終形成了藏象、經(jīng)絡(luò)、精、血、氣、神、津液、體質(zhì)、病因、病機(jī)、防治等[4]完備的中醫(yī)藥理論體系，這是“用天”而“法于自成”的高級階段。

1.2? 中醫(yī)藥理論體系的特征及其“守正創(chuàng)新”的科學(xué)內(nèi)涵

中醫(yī)藥理論體系最明顯的特征是：（1）整體觀念：人體與自然的大宇宙和人體本身的小宇宙整體觀，即人本身是自然界自發(fā)形成的生物體，應(yīng)遵循自然界的普通物質(zhì)運(yùn)行規(guī)律;（2）辨證施治：人體疾病偏倚了正常狀態(tài)，以特定的證素集合表征出來，而治療方法就是使證素集回歸到正常狀態(tài)，消除偏倚，由理、法、方、藥組成遣方用藥的理論體系;（3）不究微觀運(yùn)行物質(zhì)基礎(chǔ)，常采用人文社會科學(xué)語言表征生物自然學(xué)科的宏觀作用規(guī)律;（4）從宏觀層面把握藥物對人的作用趨勢，具生物學(xué)統(tǒng)計(jì)熱力學(xué)規(guī)律。由此推論可知中醫(yī)藥理論的核心，亦“正”的科學(xué)內(nèi)涵是包括自然、整體、動態(tài)、普遍、交流屬性的生命體物質(zhì)基礎(chǔ)及其運(yùn)行規(guī)律，亦能“通天”而“法于自生”[5]，需守正而創(chuàng)新性地用現(xiàn)代科學(xué)詮釋。

2 中醫(yī)藥理論“守正創(chuàng)新”的現(xiàn)代化道路

為了破解中醫(yī)藥理論之“正”的科學(xué)內(nèi)涵，歷代醫(yī)藥家為之不懈奮斗，特別是近代，隨著西方科學(xué)技術(shù)的傳入，中醫(yī)藥理論與西醫(yī)藥理論發(fā)生了大碰撞，中醫(yī)藥理論“守正創(chuàng)新”的現(xiàn)代化道路異?？部?，曾出現(xiàn)過廢醫(yī)存藥激烈之爭，雖經(jīng)眾多仁人志士的艱苦斗爭，形成了中醫(yī)、西醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合的發(fā)展局面，并自1997年11月實(shí)施中醫(yī)藥現(xiàn)代化戰(zhàn)略以來，在中醫(yī)藥理論和中藥現(xiàn)代化方面均取得了一定的成績[6-8]，但中醫(yī)藥理論的科學(xué)化和現(xiàn)代化問題沒有得到根本解決，部分醫(yī)藥研究者認(rèn)為中醫(yī)藥現(xiàn)代化是偽命題，過分強(qiáng)調(diào)中醫(yī)藥的獨(dú)特性，雖守住了“正”，但因未建立可驗(yàn)性現(xiàn)代化方法而創(chuàng)新不足;部分現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究者常對中醫(yī)藥理論的理解產(chǎn)生偏差，易斷章取義，雖建立了可驗(yàn)性方法卻丟失了中醫(yī)藥理論的“正”;中西醫(yī)學(xué)者常常在兩種爭執(zhí)中迷失方向，認(rèn)為中西醫(yī)兩套理論可湊合而難結(jié)合。為此，2019年中華中醫(yī)藥學(xué)會對各分支機(jī)構(gòu)征集的中醫(yī)藥領(lǐng)域重大前沿科學(xué)問題和工程技術(shù)難題進(jìn)行歸納、總結(jié)、凝練、論證，逐漸形成3項(xiàng)重大前沿科學(xué)問題和3項(xiàng)重大工程技術(shù)難題[3]，本團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人采用的超分子化學(xué)“氣析”理論詳細(xì)闡明了破解之策。緣于篇幅的限制，不能將這一理論和對策的形成過程詳細(xì)進(jìn)行闡明，難能讓中醫(yī)、西醫(yī)及中西醫(yī)各位醫(yī)藥工作者了解其產(chǎn)生的歷史、科學(xué)背景;難能更好地了解自然科學(xué)體系中，的確存在能與人文自然交融屬性強(qiáng)的中醫(yī)藥學(xué)科的對等學(xué)科：生物超分子化學(xué)，可實(shí)現(xiàn)守中醫(yī)藥理論之“正”，創(chuàng)中醫(yī)藥現(xiàn)代化之“新”，融會貫通中西醫(yī)而創(chuàng)出新型的超分子醫(yī)學(xué)體系。為此，本文將對這一理論的形成過程進(jìn)行系統(tǒng)梳理和闡明，以便讀者能全面快整了解該理論的科學(xué)精髓。

3 中醫(yī)藥超分子化學(xué)研究歷程

本團(tuán)隊(duì)長期致力于中醫(yī)藥理論現(xiàn)代化研究，于2013年首度發(fā)表了“中藥分子印跡技術(shù)對中醫(yī)藥理論的特殊影響”[9]論文;2014年再次系統(tǒng)發(fā)表了“超分子化學(xué)對中醫(yī)藥理論的特殊影響”[10]論文，從而正式開啟了中醫(yī)藥理論超分子化學(xué)詮釋的現(xiàn)代化研究序幕。至今已有近十年的中醫(yī)藥超分子化學(xué)研究歷史，現(xiàn)已全方位滲透了中醫(yī)藥理論、經(jīng)絡(luò)、中藥藥性、中藥藥（毒）理、中藥方劑配伍、中藥品種歸屬、中藥炮制、中藥藥劑及中藥質(zhì)量控制等方面，發(fā)表了相關(guān)論文50余篇，現(xiàn)將相關(guān)工作總結(jié)如下，以啟迪后繼者怎樣“守正創(chuàng)新”發(fā)展中醫(yī)藥理論。

3.1? 初識超分子化學(xué)對中醫(yī)藥理論現(xiàn)代化詮釋的特殊作用

首先，總結(jié)了生物、藥學(xué)與醫(yī)學(xué)的超分子化學(xué)研究，認(rèn)為中醫(yī)藥自然觀、整體觀理論是多種弱分子間相互作用非共價(jià)鍵形成的超分子作用規(guī)律的概括，而不是現(xiàn)代藥理研究所述的經(jīng)典化學(xué)鍵構(gòu)成的單成分藥物作用的結(jié)果。因此，超分子化學(xué)是詮釋中醫(yī)藥理論的微觀物質(zhì)基礎(chǔ)的最宜工具，正式找到了中醫(yī)藥現(xiàn)代化的對接學(xué)科大門[9]：人體及中藥成分可以自身或相互絡(luò)合、復(fù)合、螯合、包合、中和，以自組裝、自組織、自識別及自復(fù)制的形式形成超分子物質(zhì);中醫(yī)的經(jīng)絡(luò)臟腑結(jié)構(gòu)可能是基于細(xì)胞內(nèi)外的超分子“印跡模板”特有的分子空間的孔穴通道結(jié)構(gòu);機(jī)體內(nèi)，中藥成分與中醫(yī)經(jīng)絡(luò)臟腑通過超分子孔穴通道的“印跡模板”而產(chǎn)生相互作用。當(dāng)小分子與經(jīng)絡(luò)臟腑產(chǎn)生印跡作用時(shí)，相當(dāng)于在人體心臟搏血的推動下，客體小分子物質(zhì)在經(jīng)絡(luò)臟腑主體大分子的“印跡模板”通道按“氣析”進(jìn)行遷移，宏觀表現(xiàn)出中醫(yī)所述經(jīng)絡(luò)臟腑對小分子作用的各向異性，亦臟象;當(dāng)中藥成分與經(jīng)絡(luò)臟腑“印跡模板”通道產(chǎn)生作用時(shí)，宏觀上表現(xiàn)出中藥藥性與藥效規(guī)律。因此，中醫(yī)藥理論特殊的表達(dá)形式正是基于機(jī)體內(nèi)各種分子群與經(jīng)絡(luò)臟腑孔穴的“印跡模板”能否匹配性地產(chǎn)生“氣析”作用的規(guī)律宏觀表達(dá)，宜用超分子化學(xué)進(jìn)行詮釋。

3.2? 更識中醫(yī)經(jīng)絡(luò)的超分子體屬性

在了解生物超分子化學(xué)對中醫(yī)藥理論詮釋的特殊作用后，若將人體置身于整個(gè)自然界生物演化背景下考慮，循生物演化軌跡，明辨人體經(jīng)絡(luò)臟腑的超分子“印跡模板”通道結(jié)構(gòu)屬性及其產(chǎn)生的生物學(xué)必然性[11]。在漫長的生物演化史上，由單分子形成超分子、巨復(fù)超分子、超分子機(jī)器、生物細(xì)胞、組織、器官及各種生物體，其“分子社會”中各級分子按超分子“印跡模板”的自識別、自組裝、自組織、自復(fù)制作用，逐級形成各種形式的高度有序性超分子體，大分子母體（主體）必然保留小分子子體（客體）的“印跡模板”通道結(jié)構(gòu)，并按特定方式連接起來與客體外部溝通，進(jìn)行物質(zhì)、能量、信息交換，否則生命將不能為續(xù)。因此，人體產(chǎn)生經(jīng)絡(luò)是生物界中“社會分子”按“印跡模板”組成超分子生物超分子體屬性所決定。在外力推動下，客體與經(jīng)絡(luò)主體按“印跡模板”的匹配性產(chǎn)生親合印跡“氣析”作用，亦客體分子對經(jīng)絡(luò)作用具各向異性;各種形狀的主體“印跡模板”通道的連接便形成了經(jīng)絡(luò)，匯聚便形成了穴位;積聚便形成了臟腑。因此，超分子“印跡模板”的自主作用規(guī)律是形成中醫(yī)經(jīng)絡(luò)的物質(zhì)運(yùn)行基礎(chǔ)，目前已有筋膜組織水通道、外泌體親母作用現(xiàn)象的研究;也有長期的經(jīng)絡(luò)光、電、磁、聲等物理特征、各經(jīng)絡(luò)腧穴臟腑功能的研究報(bào)道，綜合起來可知，經(jīng)絡(luò)是載有親母細(xì)胞外泌體“印跡模板”信息載體的水通道結(jié)構(gòu)。據(jù)此，形成了“中藥成分群-經(jīng)絡(luò)臟腑-功能狀態(tài)”的“物-象-候”印跡關(guān)系的中藥歸經(jīng)和經(jīng)絡(luò)本質(zhì)的“穴藥”研究新方法[12]。

3.3? 明確中藥復(fù)方配伍的超分子化學(xué)研究

循中醫(yī)藥理論的超分子化學(xué)屬性，闡明了中藥復(fù)方與人體“印跡模板”定性定量作用規(guī)律，中藥有效成分群“印跡模板”（藥素）和人體疾病諸證“印跡模板”（證素）按印跡規(guī)律產(chǎn)生“氣析”作用，而中藥配伍可以顯著性地改變這一作用[13]。據(jù)此，作者梳理中藥配伍文獻(xiàn)學(xué)及現(xiàn)代研究現(xiàn)狀，提出亟待解決的7個(gè)關(guān)鍵問題，并結(jié)合超分子化學(xué)提出破解之策，其中中藥“印跡模板”印跡作用及配伍規(guī)律是研究中藥復(fù)方配伍的基本工具，包括中藥復(fù)方成分群“印跡模板”測定的定性和印跡作用的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵W(xué)、動力學(xué)、熱力學(xué)（化學(xué)勢）、譜動學(xué)、譜效學(xué)、譜效動力學(xué)的定量作用規(guī)律[14-16]，目前已對補(bǔ)陽還五湯抗腦缺血作用機(jī)制進(jìn)行了詳細(xì)的研究，建立起了中藥復(fù)方“印-效”研究模式，闡明了其“印跡模板”作用特征及量-時(shí)-效作用規(guī)律[17-22]。

3.4? 建立中藥藥理學(xué)的超分子印跡研究方法

中藥藥效是中藥與人體按超分子“印跡模板”自主作用的結(jié)果。當(dāng)中藥進(jìn)入人體，經(jīng)吸收、分布、代謝與排泄四大轉(zhuǎn)運(yùn)，中藥成分“印跡模板”（藥素）與人體疾病對應(yīng)的經(jīng)絡(luò)臟腑“印跡模板”（證素）產(chǎn)生匹配性的超分子化學(xué)作用。因此，中藥藥理學(xué)本質(zhì)是中藥成分與人體經(jīng)絡(luò)臟腑疾病間超分子“印跡模板”作用的印跡藥理學(xué)[23]?！盎诮?jīng)典的原子間的化學(xué)鍵形成的單分子化學(xué)結(jié)構(gòu)構(gòu)-效關(guān)系奠定西藥藥理學(xué)，基于‘分子社會’弱鍵的超分子“印跡模板”（藥素）印-效關(guān)系則構(gòu)筑中藥藥理學(xué)大廈”是對中藥藥理學(xué)區(qū)別西藥藥理學(xué)本質(zhì)的最好詮釋[23]。中藥藥理學(xué)宜采用反映生物體“分子社會”間屬性的超分子化學(xué)進(jìn)行研究，包括“印跡模板”作用的微觀定性和宏觀趨勢定量的雙重研究。用該方法成功地進(jìn)行了中藥注射劑的免疫藥理學(xué)研究[24-27]：中藥注射劑可自主產(chǎn)生超分子結(jié)構(gòu)，呈現(xiàn)整體表觀（類）致敏性，強(qiáng)度決定其結(jié)構(gòu)特征，存在（類）致敏臨界超分子結(jié)構(gòu)。“注射”給藥其結(jié)構(gòu)難被破壞，易呈表觀免疫原性;而“口服”給藥，其結(jié)構(gòu)將被胃腸道破壞，表觀免疫原性弱或消失”，因此，中藥呈現(xiàn)“注射”與“口服”給藥（類）致敏性的差異。中藥注射劑“分子社會”間按“印跡模板”特征自主作用產(chǎn)生超分子，呈表觀免疫應(yīng)答，貫通識別、拷貝、貯存的免疫過程，單成分產(chǎn)生（類）致敏反應(yīng)為其特例。針對中藥注射劑超分子結(jié)構(gòu)產(chǎn)生（類）致敏原性特征，本團(tuán)隊(duì)建立了基于經(jīng)典免疫學(xué)的底、蓋芯片和免疫指紋圖譜綜合篩查（類）致敏原方法;建立了超分子化學(xué)、網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)、譜毒學(xué)、譜毒效動力學(xué)的（類）致敏原方法，已對魚腥草、雙黃連注射劑進(jìn)行了研究，篩查出魚腥草注射劑的致敏性成分22個(gè);類致敏性成分27個(gè);雙黃注射劑的致敏性成分2個(gè);類致敏性成分14個(gè)[28-31]。

3.5? 建立中藥藥性的超分子化學(xué)詮釋方法

運(yùn)用中醫(yī)藥超分子化學(xué)理論對中藥四性、五味、升降浮沉、歸經(jīng)及中藥毒性的產(chǎn)生進(jìn)行了深入分析。人體與中藥為具有相同“印跡模板”的巨復(fù)超分子體系，中藥作為天然超分子“印跡模板”聚集體，經(jīng)口服或注射后必然尋找到與自身“印跡模板”相吻合的人體臟器的超分子主體，發(fā)生自識別、自組織、自組裝與自復(fù)制作用，從而產(chǎn)生特異性的藥性效應(yīng)，不同類型（熱、寒性）中藥有效成分群（客體分子）與不同狀態(tài)下人體（主體分子）以非共價(jià)鍵發(fā)生結(jié)合，通過釋放（或吸收）能量，能夠糾正人體由于受到外界寒邪（熱邪）侵襲而造成機(jī)體超分子自識別、自組織、自組裝、自復(fù)制過程發(fā)生偏移的情況，使機(jī)體氣機(jī)“升降出入”回歸正常狀態(tài)，宏觀上表現(xiàn)為四性、五味、升降浮沉、歸經(jīng)、毒性、配伍禁忌等中藥藥性。因此，四性是其熱力學(xué);五味是用舌頭味蕾表征與經(jīng)絡(luò)臟腑作用的“印跡模板”分類規(guī)律;歸經(jīng)和升降浮沉是這種作用在機(jī)體選擇性趨勢的宏觀表現(xiàn);毒性是這種作用的不可逆性，配伍禁忌是這種作用配伍后“印跡模板”選擇性的作用變化規(guī)律。因此，中藥超分子化學(xué)是研究中藥藥性最為方便簡潔的工具，已有多篇封面文章進(jìn)行詳細(xì)的理論和實(shí)驗(yàn)報(bào)道[32-39]。

3.6? 建立中藥品種歸屬研究方法

中藥品種歸屬的理論與方法學(xué)研究自古就是科學(xué)難題，是產(chǎn)生中藥安全、有效和質(zhì)量控制問題的“導(dǎo)火索”。2005年《中華人民共和國藥典》粗暴地將金（山）銀花分列而產(chǎn)生的紛爭便是最好的實(shí)例：盡管《中華人民共和國藥典》將“雙花”分列，卻沒有給出兩者在中藥藥性、功效主治、用法用量的差異;也沒有給出解決的方法;更沒有建立具體的研究辦法，難以使中藥行業(yè)人員信服。中藥入藥品種歸屬時(shí)會出現(xiàn)的“同原同效”“異原異效”“異原同效”“同原異效”等4種情況，前兩種情況易于理解，但后兩種情況實(shí)難把握，到底怎樣進(jìn)行中藥品種歸屬，目前仍靠長期臨床療效和人為習(xí)性約定，沒有明確公認(rèn)的科學(xué)研究方法。對于“異原同效”，可對2015年《中華人民共和國藥典》中所載單味中藥進(jìn)行分析，具有兩種或兩種以上來源而作同一藥用的占24.09%。按入藥部位分類，同一種中藥有兩種或兩種以上來源的占同類中藥比例依次是根及根莖類27.95%、莖木類 25%、皮類29.41%、葉類13.16%、花類14.14%、果實(shí)及種子類18.22%、全草類17.86%、樹脂類37.50%、動物類50%。對于“同原異效”，可對《中華人民共和國藥典》《全國中草藥匯編》《中藥大辭典》《中華本草》等工具書進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，共計(jì)有800余種“同原異效”中藥材。因此，一藥多種、一種多藥的現(xiàn)象俯首可拾，若不建立一種科學(xué)的研究方法，金（山）銀花紛爭的現(xiàn)象便可隨時(shí)出現(xiàn)。針對上述情況，本團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了金銀花與山銀花的“異原等效”與桑原藥材的“同原異效”的超分子“印跡模板”作用機(jī)制研究，首次建立了中藥品種歸屬的實(shí)驗(yàn)研究方法：超分子“印跡模板”品種歸屬分類法[40-41]，具有相同（似）的體外和體內(nèi)代謝的“印跡模板”作用中藥，也就是成分間的印跡環(huán)境保持一樣的中藥成分群具有相同（似）藥性和藥效，可劃歸同一中藥品種。

3.7? 建立中藥炮制學(xué)的超分子機(jī)制研究方法

根據(jù)中醫(yī)藥超分子理論，很容易認(rèn)識到中藥炮制就是對生物巨復(fù)超分子體的炮制，其本質(zhì)是在外界高溫、高濕條件下，加輔料與不加輔料對生物超分子主客體進(jìn)行化學(xué)變化的中藥制藥技術(shù)[42-45]。中藥飲片是經(jīng)過超分子化學(xué)反應(yīng)后主客體分子產(chǎn)生變化的產(chǎn)物，其內(nèi)部發(fā)生了主客分子的理化性質(zhì)變化，如結(jié)合水的逸出、化學(xué)鍵的斷裂、脫水、炭化、及其與輔料作用等;如中藥“炒炭存性”就是炒主體分子的炭，存客體分子的性。炮制后的飲片藥性與藥效變化程度決定于主客體“印跡模板”變化程度，可采用對人體超分子“印跡模板”的“氣析”作用測出，集單用確定與合用可調(diào)配的整體相統(tǒng)一的給藥體系，因此，超分子化學(xué)貫穿中藥炮制始終，是研究中藥炮制機(jī)制最宜的方法。

3.8? 建立中藥藥劑學(xué)的超分子化學(xué)研究方法

首先，對中藥成藥性及制劑修飾的超分子“印跡模板”作用機(jī)制進(jìn)行了闡明[46]。中藥成藥性的核心問題是怎樣整合單成分成藥性規(guī)律，構(gòu)建適宜中藥多成分的成藥性研究體系，最關(guān)鍵的問題是確定中藥成分群對療效的歸屬和闡明成分間相互作用超分子“印跡模板”作用規(guī)律，研究中藥“分子社會”經(jīng)配伍后其成藥性變化規(guī)律，提高中藥新藥創(chuàng)制的成功率。其二，闡明了中藥制劑單用可確定性和合用的可調(diào)配性[47]。中藥制劑是基于中藥超分子“印跡模板”聚集體，單用以確定的“印跡模板”而發(fā)揮作用，合用時(shí)以動態(tài)“印跡模板”修飾規(guī)律而發(fā)揮調(diào)配作用。其三，闡明了中藥提取、分離、干燥、增溶、控緩釋、靶向制劑制備工藝的超分子“印跡模板”作用規(guī)律[48-51];中藥成分提取如何高效離解藥材中的客體成分，亦獲得“印跡模板”群;中藥成分的分離如何將“印跡模板”作用群分離分類，便于質(zhì)量控制;中藥干燥如何將“印跡模板”作用群與溶劑分離;中藥增溶如何根據(jù)“印跡模板”自主作用改變?nèi)芙庑阅苌尚滦统肿幽z束;中藥控緩釋制劑制備如何對所獲得的“印跡模板”群的整體受控;中藥靶向制劑制備如何使入血“印跡模板”群對人體經(jīng)絡(luò)臟腑產(chǎn)生選擇靶向性;中藥注射劑的制備如何根據(jù)控制其中的“印跡模板”自主組合而產(chǎn)生超分子來建立（類）致敏原的篩查和制備工藝等。因此，只要引進(jìn)中醫(yī)藥超分子化學(xué)，中藥藥劑學(xué)便能全盤皆活，建立起以“印跡模板”為中心的中藥制劑制備工藝和劑型體系及其研究的方法學(xué)體系。

3.9? 建立中藥質(zhì)量控制與評價(jià)的超分子化學(xué)方法

由于中醫(yī)藥超分子“印跡模板”自主作用貫穿理、法、方、藥全過程，因此對于中藥材、中藥飲片、中藥制劑的質(zhì)量控制和評價(jià)體系就必須建立起以中藥超分子“印跡模板”的印跡作用為核心的質(zhì)量控制與評價(jià)體系。首先，應(yīng)建立中藥“印跡模板”的表征方法，可采用以分子連接性指數(shù)為主要表征的拓?fù)渲笖?shù)表征體系[52]，盡可能獲得中藥成分的分子連接性指數(shù)。其二，建立中藥“印跡模板”的測定方法[53]，由于“印跡模板”結(jié)構(gòu)特征可以通過印跡性進(jìn)行測定，最宜的辦法是合成“印跡模板”聚合物來建立以印跡聚合物作固定相的層析分析體系，這一體系可實(shí)現(xiàn)對目標(biāo)分子最好的質(zhì)量控制可評價(jià)，但在中藥成分“印跡模板”較多，不能一一建立以印跡聚合物為吸附固定相時(shí)，測定指紋圖譜的“印跡模板”印跡性不失為良策，由于相同的“印跡模板”成分具有相同相似的印跡性，在一定色譜條件下，其印跡行為相同（似），其保留時(shí)間相同（近），因此根據(jù)色譜峰的簇群印跡特征就能劃分不同的“印跡模板”群。其三，建立“印跡模板”群的劃分方法[53]，由于各“印跡模板”在色譜柱上呈簇狀分布，不同“印跡模板”簇狀之間可通過特征峰出現(xiàn)的頻數(shù)進(jìn)行劃分，也就是越靠近“印跡模板”中心的成分出現(xiàn)的概率越大，越靠近邊界的成分群出現(xiàn)的概率越少，兩“印跡模板”的色譜峰頻數(shù)會出現(xiàn)“凹”形圖，取最低點(diǎn)可很好地劃分兩“印跡模板”群。其四，建立“印跡模板”的評價(jià)方法[54-56]：由于“印跡模板”體現(xiàn)印跡性，應(yīng)采用能反應(yīng)印跡性的評價(jià)方法，需要表征色譜的時(shí)序性，同時(shí)還要對各成分含量進(jìn)行測定，因此，中藥質(zhì)量的評價(jià)方法是對“印跡模板”印跡時(shí)序性和量效性的統(tǒng)一，然而目前的評價(jià)方法多關(guān)注色譜峰的量效性而忽略其時(shí)序性評價(jià)，為此，本團(tuán)隊(duì)創(chuàng)立了適宜中藥指紋圖譜時(shí)序性和量效性結(jié)合的印跡性評價(jià)方法：總量統(tǒng)計(jì)矩（相似度）法，并對黃芪、當(dāng)歸、赤芍、川芎、桃仁、紅花、魚腥草、金銀花、山銀花、大黃、生姜、桑葉、桑枝、桑白皮、桑椹等20味中藥[57-64]及補(bǔ)陽還五湯[57]、雙黃連注射劑[65-66]、魚腥草注射劑[67]、左金方[68]等復(fù)方的大樣本指紋圖譜進(jìn)行了總量統(tǒng)計(jì)矩分析，發(fā)現(xiàn)了總量一階矩、總信息熵、總物性指數(shù)的三穩(wěn)態(tài)，而總峰數(shù)目、峰面積、總信息量的三不穩(wěn)定，這為創(chuàng)立適宜中藥質(zhì)量印跡屬性的評價(jià)方法奠定了基礎(chǔ)。其五，建立中藥質(zhì)量溯源的研究方法[69-71]，對于成分間的傳遞規(guī)律可采用總量統(tǒng)計(jì)矩（相似度）法的加合、統(tǒng)計(jì)、抗干擾、偶聯(lián)、段帶屬性進(jìn)行分析;對于“中藥材—飲片—中藥制劑制備”的質(zhì)量屬性可采用區(qū)塊鏈進(jìn)行溯源;兩者結(jié)合可對中藥質(zhì)量屬性進(jìn)行宏觀與微觀相結(jié)合的溯源。特別值得一提的是魚腥草揮發(fā)性成分動態(tài)性和穩(wěn)定性的質(zhì)量研究[61]，經(jīng)過對11批魚腥草的揮發(fā)性成分GC-MS指紋圖譜的研究，共測得成分448個(gè)，其中共有成分僅15個(gè)，占成分總數(shù)的3.35%，總相對質(zhì)量分?jǐn)?shù)平均值73.94%;而非共有成分卻有433個(gè)，占總數(shù)的96.65%，而總量一階矩、二階矩（標(biāo)準(zhǔn)差）、信息熵、物芯指數(shù)的RSD分別為 6.8%、14.8%（7.4%）、4.654%、3.143%;其整體總量統(tǒng)計(jì)矩相似度的RSD為3.9%;然而峰數(shù)目、峰面積、信息量的RSD分別為32.21%、21.88%、24.66%;因此，魚腥草揮發(fā)性成分是基于“印跡模板”穩(wěn)定而成分隨域隨地隨法修飾的特征，宜采用總量統(tǒng)計(jì)矩印跡性的分析方法。

3.10? 建立中醫(yī)藥超分子“印跡模板”作用規(guī)律的研究方法

對魚腥草揮發(fā)油體外代謝通用客體“印跡模板”代謝規(guī)律進(jìn)行了研究[53]，以自制魚腥草注射液為模型，對其進(jìn)行大鼠肝微粒孵育，不同時(shí)間點(diǎn)采集樣本，進(jìn)行GC-MS測定和計(jì)算所有代謝產(chǎn)物的分子連接性指數(shù)，并從中篩選出代謝產(chǎn)物的共有成分和非共有成分，運(yùn)用夾角余弦法計(jì)算分子連接性指數(shù)信息集相似度。取8批代謝成16樣品，共得到魚腥草揮發(fā)油代謝產(chǎn)物62個(gè)，其中共有成分6個(gè)，分別是十四烷、植烷、正癸酸、己酸、乙酸異龍腦酯和正己醇，除乙酸異龍腦酯外，MCI與總體代謝產(chǎn)物相似度較高（0.914～0.964）。將非共有成分歸類得到6個(gè)成分群，其平均MCI與總代謝產(chǎn)物MCI的相似度均較高（0.939～0.999），然而各個(gè)成分群之間的平均MCI相似度差異顯著[53]。因此，中藥成分是以超分子“印跡模板”為核心進(jìn)行代謝，可采用簇群頻率進(jìn)行“印跡模板”劃分，從而為建立以“印跡模板”為藥理、藥效、炮制制劑工藝的質(zhì)量研究單位奠定了基礎(chǔ)[72-73]，實(shí)現(xiàn)了中醫(yī)藥理論由抽象表征向具體可驗(yàn)性研究轉(zhuǎn)變。

3.11? 對中醫(yī)臨床諸學(xué)科超分子理論現(xiàn)代化詮釋的科學(xué)認(rèn)識

經(jīng)過上述中醫(yī)藥理論詮釋和實(shí)驗(yàn)研究，從而可構(gòu)建起中醫(yī)臨床諸科的超分子化學(xué)現(xiàn)代化研究框架：以中醫(yī)藥學(xué)科超分子理論研究方法為基礎(chǔ)，緊緊圍繞以經(jīng)絡(luò)臟腑與中藥的“印跡模板”結(jié)構(gòu)特征及其物質(zhì)運(yùn)行規(guī)律為核心的基礎(chǔ)研究，展開中醫(yī)臨床諸科病因與病機(jī)、治則與治法、遣方用藥規(guī)律研究，結(jié)合現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、群體醫(yī)學(xué)、現(xiàn)代診療設(shè)備的科學(xué)原理，就可以實(shí)現(xiàn)諸學(xué)科治療、評價(jià)與管理的現(xiàn)代化，構(gòu)建起中醫(yī)藥超分子的現(xiàn)代科學(xué)理論體系：超分子“印跡模板”“氣析”理論和實(shí)驗(yàn)體系，從而實(shí)現(xiàn)中醫(yī)與西醫(yī)在生物超分子化學(xué)醫(yī)學(xué)層面上徹底融合。

4 生物體超分子化學(xué)是探討生命體內(nèi)部物質(zhì)作用規(guī)律的普遍工具

通過上述比較全面的中醫(yī)藥超分子化學(xué)研究，深刻地認(rèn)識到生物超分子化學(xué)對生命科學(xué)的普遍研究作用[9-10]：在漫長的星際演化中，生物單分子，如氨基酸、嘌呤、嘧啶等，在一定條件下產(chǎn)生了像多肽、多聚核苷酸等生物高分子。這些高分子通過生物演化的過渡形式最終在地球上形成了最原始的生物系統(tǒng)，即具有原始細(xì)胞結(jié)構(gòu)的生命。而原始生物系統(tǒng)又經(jīng)歷了從水生到陸生、從簡單到復(fù)雜、從低等到高等的漫長進(jìn)程的演化，最終形成地球上完整的生物體系統(tǒng)。其特點(diǎn)是：（1）逐步進(jìn)化，自然發(fā)生，不同層次的分子結(jié)合形式對應(yīng)生物形態(tài)結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生各種生理功能。（2）軌跡有序，微觀與宏觀統(tǒng)一。生物的演化過程是生物的一些小分子物質(zhì)，如氨基酸、核苷酸等，在“分子社會”中有序地組織、組裝、再識別、復(fù)制，逐步形成結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜，功能更加強(qiáng)大的分子聚合體，如細(xì)胞器、細(xì)胞、器官等，最終由單細(xì)胞到器官、組織，最后形成各種各樣的分子體，人體便由系統(tǒng)的巨復(fù)分子體組成，處于最高進(jìn)化狀態(tài)。（3）“分子社會”管理有序，超分子化學(xué)作用貫穿始終。由各級的分子結(jié)構(gòu)組成的生物體，其體內(nèi)物質(zhì)流的運(yùn)行規(guī)律可用生物超分子化學(xué)的“印跡模板”，亦分子間有效作用原子基團(tuán)點(diǎn)陣的空域，自主作用規(guī)律詮釋。因此，以揭示中藥與人體生命科學(xué)宏觀規(guī)律的中醫(yī)藥理論最宜用生物超分子化學(xué)方法進(jìn)行研究。

總之，人體與中藥均為巨復(fù)超分子體系，按“印跡模板”自主產(chǎn)生“氣析”作用，可詮釋中醫(yī)藥理、法、方、藥理論，可建立起現(xiàn)代化的研究理論和方法，能推動抽象難測的中醫(yī)藥理論向?qū)嶓w可驗(yàn)的方向轉(zhuǎn)變。

5 中醫(yī)藥超分子“氣析”理論、方法與技術(shù)體系的形成

經(jīng)過上述較系統(tǒng)的研究和分析，形成了中醫(yī)藥超分子“氣析”理論[74-76]，包括：（1）人與中藥為自然界的超分子體，其生理、病理、藥理與毒性作用均遵循超分子“印跡模板”作用的自然普遍規(guī)律。（2）人與中藥為生物超分子體，包括主體分子，亦經(jīng)絡(luò)臟腑大分子;客體分子，亦運(yùn)行于經(jīng)絡(luò)臟腑之中的小分子。（3）主客體分子按“印跡模板”“氣析”進(jìn)行作用，有序管控“分子社會”運(yùn)行秩序。經(jīng)絡(luò)是由逐級小分子按“印跡模板”組成的大分子的水通道結(jié)構(gòu)，是管控“分子社會”的工具，生物界普遍存在。（4）在心臟搏血功能的推動下，外源性物質(zhì)經(jīng)吸收、分布、代謝與排泄功能，進(jìn)入人體血液或組織液，經(jīng)“印跡模板”通道與主體分子產(chǎn)生作用，如同層析色譜一樣表現(xiàn)出機(jī)體結(jié)構(gòu)對小分子的各向異性作用，亦“氣析”作用，體現(xiàn)出共“印跡模板”特征的“氣析”流和分子信息流交換受控現(xiàn)象，便是產(chǎn)生經(jīng)絡(luò)臟腑現(xiàn)象的物質(zhì)本原，由此便能從“分子社會”管控的普遍規(guī)律層面解釋和統(tǒng)構(gòu)現(xiàn)代化的中醫(yī)藥理論，實(shí)現(xiàn)“通天”而“法于自生”的現(xiàn)代化目標(biāo)。

因此，中醫(yī)藥超分子“氣析”理論可破解中醫(yī)藥發(fā)展所面臨的3個(gè)重大科學(xué)前沿問題和3個(gè)重大工程技術(shù)難題，守正創(chuàng)新，奠定中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究的方法學(xué)基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)

[1] 何俊余.中醫(yī)藥現(xiàn)代化危機(jī)的根源及發(fā)展策略探討[J].醫(yī)學(xué)爭鳴， 2020，11（3）：72-75.

[2] 吳? 楠.促進(jìn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化和國際化[N].中國社會科學(xué)報(bào)，2020-07-10（002）.

[3] 鄭文科，鄢? 丹，張曉朦，等.中醫(yī)藥重大科學(xué)問題和工程技術(shù)難題[J].中醫(yī)雜志，2019，60（12）：991-1000.

[4] 鄭洪新.中醫(yī)基礎(chǔ)理論[M].4版.北京：中國中醫(yī)藥出版社，2016：6-19.

[5] 張伯禮，李振吉.中國中醫(yī)藥重大理論傳承創(chuàng)新典藏[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2018：1-20.

[6] 張伯禮，張俊華.中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究20年回顧與展望[J].中國中藥雜志，2015，40（17）：3331-3334.

[7] 黃璐琦.關(guān)于中醫(yī)藥理論研究的思考：在中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所第四屆學(xué)術(shù)周上的講話[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2020，26（1）：2-4.

[8] 張伯禮，周蔓儀.不斷推進(jìn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化[N].中國中醫(yī)藥報(bào)，2015-07-30（3）.

[9] 夏贊韶，賀福元，鄧凱文，等.中藥分子印跡技術(shù)對中醫(yī)藥理論的特殊影響[J].中國中藥雜志，2013，38（8）：1266-1270.

[10] 賀福元，周逸群，鄧凱文，等.超分子化學(xué)對中醫(yī)藥理論的特殊影響[J].中國中藥雜志，2014，39（8）：1534-1543.

[11] 鄧凱文，陶葉琴，唐聞漢，等.循生物演化軌跡，析經(jīng)絡(luò)超分子體屬性[J].中國針灸，2017，37（3）：325-330.

[12] 鄧凱文，賀福元.中藥歸經(jīng)研究的現(xiàn)狀及“穴藥”法的提出[J].中國中藥雜志，2013，38（10）：1643-1648.

[13] 李海英，賀? 鵬，賀玉婷，等.中藥復(fù)方配伍研究的關(guān)鍵問題及超分子化學(xué)解決對策[J].中草藥，2019，50（12）：2757-2762.

[14] 樊啟猛，楊巖濤，肖美鳳，等.基于分子對接技術(shù)的補(bǔ)陽還五湯成分與缺血性腦卒中靶點(diǎn)的相互作用研究[J].中草藥，2019，50（17）：4200-4208.

[15] 肖美鳳，段曉鵬，鄧凱文，等.動態(tài)中藥成分群的譜動學(xué)數(shù)學(xué)模型創(chuàng)立及對補(bǔ)陽還五湯驗(yàn)證研究[J].中國中藥雜志，2019，44（3）：574-581.

[16] 肖美鳳，劉金玲，楊巖濤，等.補(bǔ)陽還五湯的研究現(xiàn)狀及其新藥創(chuàng)制關(guān)鍵技術(shù)[J].中草藥，2018，49（7）：1688-1694.

[17] 賀福元.中藥復(fù)方藥物動力學(xué)數(shù)學(xué)模型的建立及對補(bǔ)陽還五湯的研究[D].成都：成都中醫(yī)藥大學(xué)，2006.

[18] 劉志剛.補(bǔ)陽還五湯有效部位配伍的網(wǎng)絡(luò)譜效學(xué)研究[D].長沙：湖南中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[19] 孫青輝.補(bǔ)陽還五湯抗早孕、細(xì)胞呼吸抑制及溶血譜毒學(xué)研究[D].長沙：湖南中醫(yī)藥大學(xué)，2013.

[20] 鄧俊林.補(bǔ)陽還五湯抗腦缺血癥神經(jīng)細(xì)胞損傷譜效學(xué)體內(nèi)外關(guān)聯(lián)性研究[D].長沙：湖南中醫(yī)藥大學(xué)，2013.

[21] 段曉鵬.補(bǔ)陽還五湯抗腦缺血癥神經(jīng)細(xì)胞損傷的譜效學(xué)研究[D].長沙：湖南中醫(yī)藥大學(xué)，2012.

[22] 鄒? 歡.補(bǔ)陽還五湯總苷類成分提取分離過程中溶解遷移規(guī)律的研究[D].長沙：湖南中醫(yī)藥大學(xué)，2010.

[23] 賀福元，賀? 紅，鄧凱文，等.超分子“印跡模板”（藥素）特征的中藥藥理學(xué)研究方法探索[J].中國中藥雜志，2015，40（21）：4313-4318.

[24] 文? 雯，賀福元，劉文龍，等.基于免疫指紋圖譜法篩查雙黃連注射劑的致敏成分[J].中國中藥雜志，2019，44（8）：1588-1595.

[25] 賀福元，賀? 紅，周逸群，等.中藥注射劑超分子“印跡模板”特征對其（類）致敏性影響的探討[J].中國中藥雜志，2016，41（2）：345-349.

[26] 賀福元，鄧凱文，曾姣麗，等.中藥注射劑致敏成分群篩查方法研究的現(xiàn)狀與免疫綜合法[J].中國中藥雜志，2012，37（19）：2836-2841.

[27] 賀福元，鄧凱文，唐? 昱，等.魚腥草及其制劑的藥理與免疫毒理作用研究進(jìn)展[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2009，23（4）：325-329.

[28] 曾姣麗，賀福元，唐? 昱，等.雙黃連注射劑中黃芩苷致敏原性的研究[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18（1）：102-106.

[29] 陳? 鋒，賀福元，邱? 云，等.魚腥草注射劑對小鼠的免疫毒性研究[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2011，32（3）：391-392，395.

[30] 邱? 云，賀福元，龔力民，等.魚腥草及新魚腥草素鈉注射劑在大鼠體內(nèi)的“網(wǎng)通性”代謝規(guī)律研究[J].中藥材，2010，33（9）：1428-1433.

[31] 周逸群.魚腥草注射液、雙黃連注射液中超分子物質(zhì)與類過敏反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性研究[D].長沙：湖南中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[32] 樊啟猛，賀? 鵬，李海英，等.基于超分子“印跡模板”整合分析中藥“十八反”配伍禁忌[J].中草藥，2019，50（12）：2777-2784.

[33] 劉潤南，賀福元，劉文龍，等.基于超分子“印跡模板”理論探討中藥升降浮沉[J].中草藥，2019，50（12）：2771-2776.

[34] 賀? 鵬，李海英，樊啟猛，等.超分子“印跡模板”理論解析中藥五味[J].中草藥，2019，50（12）：2763-2770.

[35] 周? 晉，劉? 惠，劉文龍，等.基于超分子“印跡模板”分析的中藥毒與效整合模式探討[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2018，53（11）：1808-1816.

[36] 劉? 惠，劉文龍，唐聞漢，等.基于超分子“印跡模板”理論探討中藥四性[J].中草藥，2018，49（19）：4473-4479.

[37] 范詩琪，李? 森，劉金玲，等.基于分子連接性指數(shù)探歸肝經(jīng)中藥成分“印跡模板”的特征[J].中國中藥雜志，2017，42（2）：390-395.

[38] 廖? 瓊，楊巖濤，劉志剛，等.從茜草素的超分子印跡作用探討中藥歸經(jīng)體外研究方法[J].中草藥，2015，46（22）：3364-3369.

[39] 賀福元，鄧凱文，楊巖濤，等.基于超分子化學(xué)的中藥藥性理論研究方法探討（1）中藥歸經(jīng)[J].中國中藥雜志，2015，40（8）：1624-1629.

[40] 李海英，樊啟猛，賀玉婷，等.金銀花、山銀花動態(tài)揮發(fā)性成分的質(zhì)量控制[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2020，26（22）：148-155.

[41] 賀福元，賀紅，鄧凱文，等.借超分子“印跡模板”的自主作用解開金（山）銀花紛爭[J].中國中藥雜志，2016，41（6）：1152-1160.

[42] 賀玉婷，樊啟猛，石繼連，等.中藥炭藥的臨床應(yīng)用及止血作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2021，27（7）：201-208.

[43] 周逸群，李? 瑞，賀玉婷，等.中藥“炒炭存性”炮制共性技術(shù)的研究現(xiàn)狀及超分子“印跡模板”表征技術(shù)的提出[J].中國中藥雜志，2019，44（19）：4293-4299.

[44] 周逸群，陶葉琴，邱? 云，等.中藥炮制的超分子化學(xué)機(jī)制探討[J].中國中藥雜志，2016，41（18）：3496-3500.

[45] 周逸群，賀福元，楊巖濤，等.美拉德反應(yīng)研究現(xiàn)狀及對中藥炮制和制劑工藝研究方法的影響[J].中草藥，2014，45（1）：125-130.

[46] 周? 晉，劉? 惠，肖美鳳，等.基于超分子“印跡模板”的中藥成藥性及制劑修飾研究策略[J].中草藥，2018，49（18）：4205-4211.

[47] 賀福元，鄧凱文，劉文龍，等.中藥制劑單用確定性與合用調(diào)配性的關(guān)鍵理論技術(shù)問題研究[J].世界科學(xué)技術(shù)（中醫(yī)藥現(xiàn)代化），2013，15（4）：790-798.

[48] 陳思陽，李文姣，樊啟猛，等.中藥提取工藝的超分子“印跡模板”作用規(guī)律探討[J].中草藥，2019，50（12）：2785-2790.

[49] 楊巖濤，陶葉琴，唐聞漢，等.中藥控緩釋制劑多成分整體受控的超分子機(jī)制探討[J].中國中藥雜志，2016，41（24）：4675-4679.

[50] 陶葉琴，唐聞漢，劉金玲，等.基于超分子“印跡模板”理論的甘草增助溶特征研究[J].中國中藥雜志，2016，41（10）：1849-1854.

[51] 楊巖濤，吳春英，劉文龍，等.從補(bǔ)陽還五緩釋片體外釋放特征窺中藥制劑超分子印跡模板[J].中國中藥雜志，2016，41（6）：1040-1045.

[52] LIU W L， ZHANG X L， FAN S Q， et al. A novel concept of Q-markers： Molecular connectivity index[J]. Phytomedicine， 2018， 45： 36-40.

[53] 周燕子，王敏存，賀玉婷，等.魚腥草揮發(fā)油體外代謝通用客體“印跡模板”研究[J].中草藥，2021，52（1）：75-81.

[54] 賀福元，周宏灝，鄧凱文，等.指紋圖譜的一種定性定量研究新方法：總量統(tǒng)計(jì)矩分析法[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2008，43（2）：195-201.

[55] 黃? 勝，賀福元，劉文龍，等.總量統(tǒng)計(jì)矩相似度法對左金緩釋片多成分釋放相似度的評價(jià)研究[J].中成藥，2009，31（1）：35-39.

[56] 賀福元，鄧凱文，黃? 勝，等.總量統(tǒng)計(jì)矩標(biāo)準(zhǔn)相似度數(shù)學(xué)模型的建立及應(yīng)用研究[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2013，48（9）：1453-1458.

[57] 雷? 虹.補(bǔ)陽還五湯復(fù)方穩(wěn)態(tài)投料量的研究[D].長沙：湖南中醫(yī)藥大學(xué)，2013.

[58] 賀福元，鄧凱文，黃? 勝，等.中藥群體指紋圖譜信息量和一次投料量數(shù)學(xué)模型的建立及對大黃和魚腥草實(shí)驗(yàn)研究[J].中成藥，2011，33（8）：1292-1298.

[59] 劉文龍，張喜利，賀福元，等.穩(wěn)態(tài)提取工藝中平衡群體的研究及對魚腥草的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證[J].中國中藥雜志，2011，36（21）：2950-2955.

[60] 王海琴，劉文龍，賀福元，等.基于魚腥草ISSR擴(kuò)增條帶信息熵的一次投料量研究[J].中國中藥雜志，2012，37（3）：288-292.

[61] 肖美鳳，張雨恬，楊巖濤，等.基于魚腥草揮發(fā)性成分動態(tài)性的中藥制劑“印跡模板”一致性分析[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2019，25（14）：150-155.

[62] 劉? 惠，楊? 姣，朱志飛，等.基于總量統(tǒng)計(jì)矩分析法的金銀花、山銀花HPLC指紋圖譜評價(jià)[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2019，25（21）：132-139.

[63] 朱志飛，劉金玲，樊啟猛，等.基于指紋圖譜段帶總量統(tǒng)計(jì)矩法和信息熵的桑源藥材成分比較分析研究[J].中國中藥雜志，2021，46（10）：2547-2555.

[64] 賀? 鵬，樊啟猛，李海英，等.古代經(jīng)典名方芍藥甘草湯質(zhì)量穩(wěn)定性與傳遞性研究[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥，2020，31（5）：1123-1126.

[65] 文? 雯，賀福元，劉文龍，等.基于免疫指紋圖譜法篩查雙黃連注射劑的致敏成分[J].中國中藥雜志，2019，44（8）：1588-1595.

[66] 劉潤南，包小燕，曾姣麗，等.免疫指紋圖譜法研究雙黃連注射劑中綠原酸的致敏性[J].中南藥學(xué)，2019，17（3）：352-355.

[67] 黃? 勝.總量統(tǒng)計(jì)矩相似度法對魚腥草注射劑質(zhì)量控制的研究[D].長沙：湖南中醫(yī)藥大學(xué)，2009.

[68] 賀福元，鄧凱文，吳德智，等.左金方與黃連中小檗堿型生物堿提取動力學(xué)差異性的研究[J].中成藥，2009，31（9）：1354-1359.

[69] 賀? 鵬，樊啟猛，李海英，等.古代經(jīng)典名方芍藥甘草湯質(zhì)量穩(wěn)定性與傳遞性研究[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥，2020，31（5）：1123-1126.

[70] 樊啟猛，劉潤南，賀? 鵬，等.經(jīng)典名方單味藥材群體指紋圖譜信息熵及一次投料量研究[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥，2020，31（4）：975-979.

[71] 朱志飛，樊啟猛，劉有志，等.基于信息熵最大化原則優(yōu)化經(jīng)典名方身痛逐瘀湯UPLC指紋圖譜[J].中草藥，2020，51（12）：3173-3179.

[72] 潘? 雪，樊啟猛，余? 格，等.基于超分子“印跡模板”特性的中藥質(zhì)量標(biāo)志物研究模式的思考[J].中草藥，2019，50（19）：4569-4575.

[73] 樊啟猛，賀? 鵬，李海英，等.經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)研制的關(guān)鍵技術(shù)分析[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2019，25（15）：202-209.

[74] 賀福元，鄧凱文，樊啟猛，等.基于中醫(yī)藥超分子“氣析”理論破解中醫(yī)藥重大科學(xué)問題和工程技術(shù)難題[J].中草藥，2020，51（20）：5381-5388.

[75] 鄧凱文，劉文龍，樊啟猛，等.基于中醫(yī)藥超分子“氣析”理論探討新型冠狀病毒致疫病的中醫(yī)理論現(xiàn)代化研究策略[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2020，26（11）：28-34.

[76] 賀福元，鄧凱文，潘? 雪，等.基于中醫(yī)藥超分子“氣析”理論探討抗新型冠狀病毒藥物的研究策略[J].中草藥，2020，51（3）：557-562.