常規(guī)血液指標鑒別肝癌與良性肝病的研究進展

駱情情，王婷，張焜和

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江西消化疾病研究所，南昌 330006

肝癌主要是指肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），是全球第六大惡性腫瘤和第三大腫瘤相關(guān)死因。2020年肝癌新發(fā)病例905 677例，死亡病例830 180例，分別占惡性腫瘤發(fā)病和死亡總數(shù)的4.7%和8.3%，嚴重威脅人類健康[1]。肝癌的病死率高、預(yù)后差，其早期臨床癥狀不明顯、不易被發(fā)現(xiàn)，確診時往往已達中晚期，治療效果差。因此，提高肝癌的早期診斷水平非常重要。目前，甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）是最常用的血清標志物，但其診斷肝癌的靈敏度和特異度較差，因此，人們一直在尋找新的肝癌血清標志物，以彌補AFP的不足，但收效欠佳。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，一些常規(guī)實驗室檢查對腫瘤也有一定的診斷價值。本文就常規(guī)血液指標鑒別肝癌與良性肝病的研究進展進行綜述。

1 血液炎性指標對肝癌的診斷價值

1.1 中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）

腫瘤常發(fā)生于炎癥部位。炎癥反應(yīng)存在于腫瘤細胞微環(huán)境中，對腫瘤引起的組織損傷修復(fù)具有重要作用。當(dāng)機體出現(xiàn)腫瘤時，局部往往伴隨著一系列炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血小板增多、淋巴細胞減少、中性粒細胞增多[2]。外周血NLR對實體腫瘤具有一定的診斷價值。周帥等[3]研究發(fā)現(xiàn)，NLR在肝癌患者中明顯上升，治療后NLR明顯下降，其診斷肝癌的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.870，靈敏度為83.8%，特異度為81.2%。梁芳等[4]分析了110例HCC患者、90例肝硬化（liver cirrhosis，LC）患者、90例慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者和90例健康者的NLR，從高到低依次為HCC、LC、CHB患者和健康者，且不同TNM分期HCC患者的NLR不同，從高到低依次為Ⅳ、Ⅲ、Ⅱ、Ⅰ期；以10.25為NLR診斷HCC的截斷值，AUC為0.859，靈敏度為75.70%，特異度為85.70%，顯示出NLR對肝癌具有較好的診斷價值。

NLR與AFP聯(lián)合可進一步提高肝癌的診斷價值。Hu等[5]回顧性分析了369例HCC患者和176例良性肝病患者的NLR，結(jié)果顯示，NLR診斷HCC的AUC為0.738，具有與AFP相似的特異度和靈敏度，AFP的特異度和靈敏度分別為0.881和0.561，NLR的特異度和靈敏度分別為0.858和0.539。NLR與AFP聯(lián)合檢測診斷HCC的AUC升至0.769，靈敏度升至0.767，但特異度降至0.773；在AFP＜20 ng/ml的HCC患者中，NLR作為單項指標表現(xiàn)出相對較好的AUC（0.685），優(yōu)于血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）。

1.2 血小板與淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）

血小板可以通過血管內(nèi)皮生長因子促進血管生成，抑制免疫系統(tǒng)功能，保護循環(huán)腫瘤細胞免受剪切應(yīng)力，在腫瘤進展中起著關(guān)鍵作用。淋巴細胞通過誘導(dǎo)細胞毒性細胞死亡以及抑制腫瘤細胞增殖和遷移，在腫瘤免疫監(jiān)視和腫瘤細胞防御中發(fā)揮重要作用[6]。腫瘤患者外周血小板增多，淋巴細胞計數(shù)減少，兩者的比值PLR可用于惡性腫瘤的診斷。

賴澤如[7]分析了362例肝癌患者和188例良性肝病患者的NLR、PLR、腫瘤標志物、肝功能指標，發(fā)現(xiàn)單一標志物中AFP的診斷效能最高，AUC為0.789，最佳截斷值為54.465 ng/ml；而對于AFP＜54.465 ng/ml的肝癌，PLR的診斷效能最高，AUC為0.724，靈敏度為0.728，特異度為0.638。郭靜和李從榮[8]的研究發(fā)現(xiàn)，PLR、NLR和淋巴細胞與單核細胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）診斷肝癌的AUC分別為0.656、0.729和0.869；PLR的靈敏度為50.0%，特異度為84.0%；三者聯(lián)合檢測的AUC為0.924，靈敏度為93.1%，特異度為84.0%。周帥等[3]研究顯示，PLR診斷肝癌的AUC為0.773，靈敏度為67.5%，特異度為73.1%，其診斷價值似乎不如NLR。

1.3 C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）

CRP是一種重要的炎癥標志物，其本身并不是腫瘤標志物，但惡性腫瘤對機體組織的破壞及侵襲會導(dǎo)致炎性細胞浸潤，多種腫瘤患者血清中CRP呈高表達狀態(tài)[9]。

She等[10]研究發(fā)現(xiàn)，CRP診斷AFP陽性HCC患者和AFP陰性HCC患者的AUC分別為0.830和0.724；CRP與AFP聯(lián)合檢測診斷所有HCC患者的AUC為0.873，高于單獨AFP檢測的0.812；值得注意的是，65.9%的AFP陰性HCC患者CRP升高，因此認為CRP可以作為AFP陰性HCC患者的診斷標志物。Ma等[11]采用免疫組織化學(xué)方法檢測134例HCC組織和126例非腫瘤組織中CRP的表達水平，發(fā)現(xiàn)CRP在HCC組織中高表達，而在非腫瘤組織中不表達；血清CRP診斷HCC的AUC為0.903，靈敏度和特異度分別為84.16%和61.59%，因而認為CRP有可能作為肝癌患者的血清標志物，可用于肝癌篩查。

2 血生化指標對肝癌的診斷價值

2.1 常規(guī)肝酶

ALT、AST、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma-glutamyl transpeptidase，GGT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）均是常規(guī)的肝酶檢測項目，能反映肝功能狀態(tài)。AST主要存在于肝細胞的線粒體中，ALT主要存在于肝細胞的非線粒體中，當(dāng)肝細胞破壞時，ALT和AST釋放到血液中，導(dǎo)致外周血中其水平升高。ALP多數(shù)源于肝臟，一旦發(fā)生肝癌，肝癌組織及周圍肝細胞合成的ALP相應(yīng)增加，因此肝癌患者的ALP水平明顯升高。GGT則主要存在于肝內(nèi)膽管上皮細胞和肝細胞的細胞質(zhì)中，膽汁淤積可促進GGT的合成和釋放。這些常規(guī)肝酶對肝癌的診斷具有一定意義[12-13]。

陳樺[14]探討了ALT、AST及GGT對肝癌的診斷價值，發(fā)現(xiàn)3項指標單獨診斷肝癌的AUC分別為0.85、0.78和0.73，三者聯(lián)合診斷肝癌的AUC為0.95。Wang等[15]對176例HCC患者和359例CHB患者進行研究，發(fā)現(xiàn)GGT/AST診斷HCC的AUC為0.779，其診斷早期HCC患者、乙型肝炎病毒DNA（hepatitis B virus DNA，HBV-DNA）陽性HCC患者和HBV-DNA陰性HCC患者具有相似的AUC（分別為0.754、0.802和0.705），并與腫瘤大小無關(guān)，推測在早期肝癌診斷中，GGT/AST可能比AFP更有價值。Ding等[16]對473例HBV相關(guān)HCC患者和510例CHB患者的臨床資料進行了回顧性分析，結(jié)果顯示，AFP、ALT、AST和NLR診斷HCC的AUC 分別為 0.840、0.533、0.696和 0.684，AFP+ALT+AST聯(lián)合診斷HCC的AUC為0.890，靈敏度為0.888，特異度為0.777，AFP+ALT+AST+NLR聯(lián)合診斷HCC的AUC為0.897，靈敏度為0.877，特異度為0.777?？梢姵Ｒ?guī)肝酶對肝癌具有一定的診斷價值，聯(lián)合檢測的靈敏度、特異度均較高。

2.2 乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）

LDH是一種參與糖酵解的代謝酶，幾乎存在于所有組織中，肝臟的LDH濃度最高，肝細胞損傷時LDH逸出。肝癌患者腫瘤組織的糖酵解速度明顯高于正常組織，故肝癌患者的血清LDH水平升高[17]。

費夢雪等[18]研究發(fā)現(xiàn)，肝癌患者的血清LDH水平明顯高于肝炎患者，其診斷肝癌的AUC為0.809，靈敏度為62.9%，特異度為84.1%，準確度為75.2%，說明LDH對肝癌具有一定的診斷價值。杜賢和覃堅[19]的研究發(fā)現(xiàn)，肝癌患者的血清LDH水平明顯高于良性肝病患者，其診斷肝癌的靈敏度為65.5%，特異度為95.4%，準確度為81.5%，AFP、α-L-巖藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFU）聯(lián)合檢測診斷肝癌的靈敏度為89.4%，特異度為92.3%，準確度為91.0%，聯(lián)合檢測可明顯提高診斷效能。有研究認為，與LDH同工酶聯(lián)合檢測可減少因AFP陰性所致的肝癌漏診[20]。

3 凝血功能指標對肝癌的診斷價值

3.1 凝血四項

凝血四項包括凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝 血 酶 時 間（thrombin time，TT）、纖維 蛋白 原（fibrinogen，F(xiàn)IB），是臨床上檢測凝血功能的常用指標。在惡性腫瘤患者體內(nèi)，腫瘤細胞是一個促凝劑，通過多種復(fù)雜機制破壞機體內(nèi)凝血和抗凝血之間的動態(tài)平衡，從而導(dǎo)致機體的凝血功能紊亂[21]。

李卷等[22]研究發(fā)現(xiàn)，肝癌患者的PT、APTT、TT均長于良性肝病患者，而FIB水平低于良性肝病患者，PT、APTT、TT和FIB診斷肝癌的AUC分別為0.807、0.852、0.749和0.777，與腫瘤標志物聯(lián)合檢測的診斷特異度和靈敏度均高于單獨檢測。許德翔和張飛[23]的研究發(fā)現(xiàn)，肝癌患者的PT、APTT均長于良性肝病患者，F(xiàn)IB、抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，ATⅢ）水平均低于良性肝病患者，PT、APTT、FIB和ATⅢ診斷肝癌的AUC分別為0.771、0.809、0.768和0.870，聯(lián)合診斷的AUC可達0.976，明顯高于各指標單獨檢測。丁麗等[24]對228例原發(fā)性肝癌患者進行凝血功能檢測，結(jié)果顯示，原發(fā)性肝癌患者的凝血功能指標與健康對照者差異顯著，而且隨著肝癌臨床分期的增加，凝血功能障礙加劇。凝血功能指標能夠從多方面及時地反映肝癌患者肝臟的損害程度，動態(tài)觀察凝血功能指標有利于對肝癌患者的病情監(jiān)測和治療。

3.2 D-二聚體

D-二聚體是纖維蛋白的降解產(chǎn)物。腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中釋放出組織因子，可激活凝血途徑，進而加重血液高凝狀態(tài)，同時，機體纖溶系統(tǒng)激活，纖溶酶水解交聯(lián)纖維蛋白，引起血漿D-二聚體水平升高[25]。

史青苗等[26]對108例肝癌患者和125例肝硬化患者的血漿D-二聚體水平進行分析，發(fā)現(xiàn)肝癌患者的血漿D-二聚體水平高于肝硬化患者，且隨著TNM分期的增加而逐漸升高。Fang等[27]對1990—2018年中國發(fā)表的6項有關(guān)血漿D-二聚體診斷肝癌的研究進行了Meta分析，其中肝癌組475例，對照組727例，發(fā)現(xiàn)血漿D-二聚體診斷肝癌的合并靈敏度為0.75，特異度為0.93，AUC為0.88，并認為血漿D-二聚體是有價值的肝癌診斷標志物。Jing等[28]研究了前白蛋白（prealbumin，PA）、FIB聯(lián)合D-二聚體對AFP陰性HCC的診斷價值，發(fā)現(xiàn)HCC組患者的血漿D-二聚體明顯高于對照組，其診斷HCC的AUC為0.868，靈敏度為73.8%，特異度為87.1%，三者聯(lián)合診斷HCC的AUC為0.943，靈敏度為93.4%，特異度為80.8%，認為PA和D-二聚體可作為AFP陰性HCC患者的潛在診斷指標。也有研究認為肝硬化與肝癌患者的D-二聚體水平無明顯差異，對肝癌的鑒別診斷意義不大[29]。

4 免疫指標對肝癌的診斷價值

抗體依賴介導(dǎo)的細胞毒作用和補體依賴的細胞毒作用是機體重要的抗腫瘤機制。在補體系統(tǒng)被激活過程中，以補體C3、C4最為重要，其變化多與補體總水平呈平行狀態(tài)[30]。

李春香等[31]研究發(fā)現(xiàn)，HCC患者的免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）水平高于肝硬化患者，且TNM分期為Ⅱ期的HCC患者的Ig水平明顯高于TNM分期為Ⅰ期的患者，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，IgM、IgG、IgA均是肝硬化并發(fā)HCC的危險因素，其診斷HCC的AUC依次為0.564、0.581、0.532，靈敏度依次為IgM＞IgG＞IgA，特異度依次為IgM＞IgG＞IgA。何慶祥等[32]研究發(fā)現(xiàn)，血清補體C3、C4和AFP診斷肝癌的AUC分別為0.713、0.815、0.895，3項指標聯(lián)合檢測時AUC 為0.985，認為臨床可采用補體C3、C4與AFP聯(lián)合檢測，以提高對肝癌的診斷效能。

5 小結(jié)

肝癌患者常有慢性肝病背景，慢性肝病患者發(fā)生肝癌時，一些常規(guī)血液檢測指標可能發(fā)生變化，對于鑒別肝癌和良性肝病具有一定價值。AFP是發(fā)生肝癌時變化最明顯的指標，廣泛應(yīng)用于肝癌的臨床診斷，但對于不表達或低表達AFP的肝癌，既不敏感，也不特異。與肝臟相關(guān)的酶類和凝血功能指標可因肝癌發(fā)生而改變，它們在診斷肝癌方面具有不同程度的價值。腫瘤與炎癥反應(yīng)、免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，使得肝癌發(fā)生時血液炎性指標、免疫指標發(fā)生變化。上述指標均為日常醫(yī)療活動中的常規(guī)檢查項目，無需額外檢測即可獲得，雖然單項檢測診斷肝癌的價值有限，但多項指標聯(lián)合分析可明顯提高診斷效能，與AFP聯(lián)合檢測也可較好地彌補單純AFP診斷的不足。此外，這些實驗室指標具有簡單、廉價、易獲得等優(yōu)點，且為客觀指標，人為操作的影響小。因此，常規(guī)實驗室檢測在肝癌診斷方面的價值值得臨床重視，應(yīng)更加深入、系統(tǒng)、細化評價其對肝癌的診斷價值，以彌補AFP的不足，進一步提高對肝癌的診斷水平。