重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療青少年抑郁癥非自殺性自傷行為的研究進(jìn)展

康鵬麗，孫 寧, ，劉鵬鴻, ，王斌紅

1. 山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（中國(guó)太原 030001）；

2. 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科（中國(guó)太原 030001）；

3. 山西醫(yī)科大學(xué)附屬精神衛(wèi)生醫(yī)院（中國(guó)太原 030001）

非自殺性自傷（non-suicidal self-injury, NSSI）行為被定義為一種直接、重復(fù)、社會(huì)不接受的對(duì)身體組織的傷害，沒有自殺意圖；包括切割、劃傷、燒傷身體表面以及撞擊物體，導(dǎo)致皮膚或骨骼的直接傷害。NSSI在青少年抑郁癥患者中女性多見［1］，并且青春期的早期和中期是NSSI發(fā)生的高峰期［2］，嚴(yán)重影響了青少年的身心健康，目前已成為不可忽視的公共衛(wèi)生問題之一。NSSI是自殺的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且能夠預(yù)測(cè)抑郁癥及自殺［3］?；贜SSI行為的高危險(xiǎn)性，研究如何減少青少年抑郁癥患者NSSI行為也是治療青少年抑郁癥的重要目標(biāo)。青少年抑郁癥的治療包括藥物、心理、物理治療以及聯(lián)合治療。藥物治療起效慢、對(duì)部分患者有效；心理治療療程長(zhǎng)、起效慢，適用于輕度青少年抑郁癥患者及病情緩解的患者；雖然常用的物理治療很多，但相比之下，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）作為一種無創(chuàng)、安全性高、無須住院的物理治療，在青少年抑郁癥治療中取得了良好的臨床效果。本文就目前rTMS治療青少年抑郁癥患者NSSI行為的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，分析和展望rTMS治療青少年抑郁癥NSSI患者行為的可行性和前景，為臨床上治療青少年抑郁癥患者NSSI行為提供參考。

1 青少年NSSI行為的病因及機(jī)制

目前 NSSI 的病因仍不清晰,可能與人口學(xué)因素、家庭社會(huì)環(huán)境和精神心理疾病等相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，青少年抑郁癥NSSI患者中女性較多［1］，并且青春期的早期和中期是NSSI發(fā)生的高峰期，這一行為可持續(xù)至成年期的早期［2］。除此之外，家庭凝聚力低會(huì)增加青少年患NSSI的風(fēng)險(xiǎn)［4］。情緒虐待和情緒忽視，是青少年抑郁癥NSSI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［1］。Brown等［5］討論了青少年情緒虐待、情緒忽視與NSSI的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)72%的NSSI患者曾遭受過情緒虐待。一些研究［6-8］認(rèn)為，兒童期虐待、嚴(yán)厲的教養(yǎng)方式也與NSSI行為顯著相關(guān)。此外，父母的精神病理和人格特征也被認(rèn)為是青少年NSSI的危險(xiǎn)因素。Gromatsky等［9］發(fā)現(xiàn)，父母的物質(zhì)濫用、成人多動(dòng)癥癥狀、自我批評(píng)、較低的親和性和責(zé)任心與子女NSSI行為相關(guān)。然而，父母的情緒、焦慮障礙和神經(jīng)質(zhì)與青少年NSSI無關(guān)。校園欺凌事件也是影響青少年NSSI的重要社會(huì)因素。另外NSSI的病因與邊緣型人格障礙密切相關(guān)［10］。綜上，青少年抑郁癥患者NSSI受多種因素的影響，盡早發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)因素可有效減少NSSI行為的發(fā)生。

越來越多的證據(jù)表明，NSSI的發(fā)生與神經(jīng)生物學(xué)異常有關(guān)，包括內(nèi)源性阿片肽、下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA）、多巴胺及甲狀腺激素等，而研究最多的是內(nèi)源性阿片肽類物質(zhì)，包括腦啡肽、內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽、內(nèi)嗎啡肽四類。Stanley等［11］對(duì)腦脊液中的內(nèi)源性阿片肽類物質(zhì)水平的比較研究發(fā)現(xiàn)，與無NSSI行為組比較，NSSI組被試腦脊液中β-內(nèi)啡肽和腦啡肽水平明顯減低，且自傷前后β-內(nèi)啡肽出現(xiàn)由低到高的變化，由此可見NSSI行為可能與內(nèi)源性阿片肽類物質(zhì)有關(guān)［12-13］。研究發(fā)現(xiàn)，NSSI人群疼痛閾值的增高與腦脊液中的內(nèi)源性阿片肽類物質(zhì)的釋放有關(guān)［14］；使用促進(jìn)內(nèi)源性阿片肽類物質(zhì)的釋放（如針灸）方法可減少青少年抑郁癥患者NSSI行為［15］。此外，NSSI的發(fā)病機(jī)制可能與HPA軸的紊亂有關(guān)。對(duì)青少年抑郁癥患者皮質(zhì)醇水平的比較研究發(fā)現(xiàn)：與無重復(fù)NSSI行為的抑郁癥青少年比較，有重復(fù)NSSI行為的抑郁癥青少年的皮質(zhì)醇水平更低，HPA的反應(yīng)性更差，適應(yīng)性降低。也有研究者發(fā)表了不同的看法：Reichl等［16］認(rèn)為，有NSSI行為的青少年抑郁癥患者的皮質(zhì)醇覺醒反應(yīng)更強(qiáng)。上述研究雖然沒有明確的證據(jù)證明HPA對(duì)NSSI行為的作用，但為將來的研究提供了思路。另外，甲狀腺激素水平升高容易引起情緒激動(dòng)、易激惹等癥狀，因此游離甲狀腺素和游離三碘甲狀腺原氨酸水平也有可能影響青少年NSSI行為［17］。研究［18-20］發(fā)現(xiàn)，一些與抑郁癥狀相關(guān)的基因多態(tài)性可能對(duì)青少年NSSI行為產(chǎn)生影響，例如5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（5-hydroxytryptamine transporter, 5-HTT）基因多態(tài)性（5-HTTLPR）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brainderived neurotrophic factor, BDNF）基 因Val66Met多態(tài)性（BDNF Val66Met ）和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn) 移 酶（catechol-O-methyltransferase, COMT）基因Val158Met多 態(tài) 性（COMT Val158Met），而 在NSSI發(fā)展中起關(guān)鍵作用并具有易感性的是COMT Val158Met［20］。此外，大腦腦區(qū)的活躍程度也參與了NSSI的發(fā)生。Bonenberger等［21］使用功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging,fMRI）比較在不同電刺激下腦島的激活情況，發(fā)現(xiàn)NSSI 組雙側(cè)腦島神經(jīng)激活顯著降低，并且在不同強(qiáng)度刺激下其激活水平保持恒定不變。腦島激活與疼痛刺激的情感調(diào)節(jié)有關(guān)，NSSI 組表現(xiàn)出雙側(cè)腦島激活程度降低。研究［22］發(fā)現(xiàn)，與不伴 NSSI青少年比較，伴NSSI青少年在觀看NSSI圖片時(shí)的杏仁核活動(dòng)減弱，扣帶回和眶額回活動(dòng)增強(qiáng)。

2 青少年NSSI行為與抑郁癥的關(guān)系

近年來，NSSI行為已逐漸成為抑郁癥的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素［3］，并且能夠預(yù)測(cè)抑郁癥及自殺。顧懷婷等［23］對(duì)562名在校大學(xué)生進(jìn)行問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，NSSI行為發(fā)生率高達(dá)39.9%，且NSSI行為與抑郁癥呈正相關(guān)關(guān)系。Wilkinson等［24］對(duì)945名14歲無精神障礙史的青少年進(jìn)行前瞻性研究，按照NSSI行為的頻率將其分為高頻組（≥2頻次）、低頻組（≤1次）和無NSSI組，隨訪3年發(fā)現(xiàn)，高頻組精神障礙的發(fā)生率高于低頻組和無NSSI組，說明NSSI行為對(duì)精神障礙的發(fā)生有預(yù)測(cè)作用。NSSI的出發(fā)點(diǎn)并非自殺，有研究表明NSSI是預(yù)測(cè)抑郁癥自殺的強(qiáng)有力因子［25］。有NSSI行為抑郁癥患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)比普通人高出百倍，成年人1年內(nèi)重復(fù)發(fā)生NSSI行為的比例為16%（其中2%的患者出現(xiàn)自殺），7%的患者在9年后死于自殺［26］。Guan等［27］選取男女比例大致相等的青少年社區(qū)樣本進(jìn)行前瞻性研究，并在9年級(jí)（基線）和隨后的4次隨訪時(shí)進(jìn)行抑郁癥狀、NSSI行為頻率、自殺意念和企圖的評(píng)估，結(jié)果顯示：基線NSSI行為與自殺意念和企圖水平的升高有顯著性關(guān)聯(lián)。間接說明除了自殺意念和企圖外，NSSI也是一個(gè)預(yù)測(cè)自殺的前瞻性因子。

3 青少年抑郁癥NSSI行為的rTMS治療

青少年抑郁癥NSSI行為的傳統(tǒng)治療方法包括藥物治療、心理治療、物理治療及聯(lián)合治療。5-羥色胺選擇性重?cái)z取抑制劑（serotonin-selective reuptake inhibitor, SSRI）是治療嚴(yán)重或耐藥性抑郁癥的標(biāo)準(zhǔn)療法，然而效果欠佳［28］，而且還會(huì)增加青少年自殺傾向［29］。除此之外，心理治療的獲得性差，療效并不能盡如人意。物理治療包括改良電休克治療（modified electro-convulsive therapy,MECT）、rTMS等。MECT一般在藥物治療及心理干預(yù)均無效時(shí)使用，對(duì)于難治性青少年抑郁癥的療效顯著［30］?？紤]到MECT對(duì)認(rèn)知功能的損害，并且有較高的復(fù)發(fā)率［31］，因此不作為第一選擇?；诖?，對(duì)青少年抑郁癥NSSI患者迫切需要耐受性好、療效佳、安全性高的治療方法。

經(jīng)顱磁刺激（TMS）是一種無創(chuàng)性的神經(jīng)刺激技術(shù)，rTMS是TMS的一種常見刺激模式。其原理是在放置于頭部上方的線圈中通入脈沖電流，進(jìn)而在線圈周圍產(chǎn)生脈沖磁場(chǎng)，由脈沖磁場(chǎng)在頭部產(chǎn)生感應(yīng)電流，其具有改變皮質(zhì)興奮性、大腦神經(jīng)元可塑性及調(diào)節(jié)多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)釋放的作用。rTMS作為一種無創(chuàng)、安全性高、無須住院的神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)，對(duì)抑郁癥有良好的臨床療效［32］。研究［33］表明，rTMS在治療青少年抑郁癥方面是安全有效的。陳贊［34］應(yīng)用TMS介導(dǎo)長(zhǎng)時(shí)程皮層神經(jīng)治療聯(lián)合抗抑郁藥取得較好的效果，且患者治療后不良情緒減少，減少了自傷事件的發(fā)生。高駿波［35］對(duì)55名伴有NSSI行為及自殺意念的青少年抑郁癥患者進(jìn)行連續(xù)2周rTMS低頻刺激右側(cè)背外側(cè)前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC）治療后發(fā)現(xiàn)，青少年抑郁癥患者抑郁癥狀得到改善，NSSI行為減少，并提議在常規(guī)藥物治療方案中加入rTMS治療，其治療效果可能會(huì)優(yōu)于單純的藥物治療。另一項(xiàng)研究利用舍曲林聯(lián)合rTMS低頻刺激右側(cè)腹內(nèi)側(cè)前額葉（ventromedial prefrontal cortex, VMPFC）治療青少年抑郁癥患者的NSSI行為，發(fā)現(xiàn)rTMS可改善抑郁癥狀，降低自傷自殺行為的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且不良反應(yīng)少、安全性高［36］。這些研究表明，rTMS能幫助青少年抑郁癥患者改善抑郁癥狀，減少自殺意念及NSSI行為，提高早期治療效果。目前對(duì)于rTMS對(duì)青少年抑郁癥患者NSSI行為的治療研究較少，未來的研究可以將此作為研究方向。

NSSI患者的自殺意念或自殺行為風(fēng)險(xiǎn)較高，兩者屬于同一疾病譜。研究［25］表明，NSSI行為對(duì)未來自殺行為的發(fā)生有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)作用。但目前rTMS治療共識(shí)仍未將NSSI行為作為治療目標(biāo)［37］，并且rTMS側(cè)重于臨床癥狀即情緒的改善，導(dǎo)致忽視了NSSI造成的傷害；大多數(shù)研究是關(guān)于認(rèn)識(shí)神經(jīng)科學(xué)研究的范式，因此未來的研究有必要將這種范式轉(zhuǎn)化為治療選擇。神經(jīng)生理學(xué)研究［38］表明，青少年重性抑郁障礙患者表現(xiàn)出情緒認(rèn)知調(diào)控模型-額葉神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的異常。額葉神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)失調(diào)，邊緣系統(tǒng)過度活躍，導(dǎo)致情緒調(diào)節(jié)較差，沖動(dòng)和攻擊性更強(qiáng)［39］?；谏窠?jīng)遞質(zhì)理論，目前研究最多的是內(nèi)源性阿片肽類物質(zhì)，DLPFC通過調(diào)節(jié)脊髓上阿片能回路而鎮(zhèn)痛，這一作用證實(shí)了rTMS緩解疼痛的機(jī)制［40］。rTMS減少青少年抑郁癥患者NSSI行為的機(jī)制可能是對(duì)相應(yīng)腦區(qū)功能異常減弱或增強(qiáng)進(jìn)行激活或抑制。例如，高頻rTMS刺激腦功能異常減弱腦區(qū)皮質(zhì)使其功能上調(diào)，低頻rTMS刺激腦功能異常增強(qiáng)腦區(qū)皮質(zhì)使其功能下調(diào)，都可以產(chǎn)生針對(duì)青少年抑郁癥NSSI行為的治療效果。正如一些學(xué)者所述，rTMS是適合青少年抑郁癥患者NSSI行為的一種治療方式［41］。

4 小結(jié)

綜上，有理由認(rèn)為rTMS可能成為治療青少年抑郁癥NSSI行為的一種方法，但因?yàn)橹委煼椒ú煌白饔脵C(jī)制不明確等問題，在臨床上仍存在一些不足和難點(diǎn)。目前rTMS更多地強(qiáng)調(diào)情緒改善的問題，而且rTMS治療共識(shí)也未將NSSI作為治療目標(biāo)［37］；而青少年作為受NSSI行為影響最大的群體，除了關(guān)注其情緒改善外更應(yīng)該重視NSSI行為的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，由于抗抑郁藥物的使用使得最后的療效無法判定完全是rTMS的作用，而且所用的抗抑郁藥物種類和劑量的不同，因此治療效果也不一樣。

由于大腦結(jié)構(gòu)的差異，導(dǎo)致rTMS電流方向在顱腦皮層發(fā)生變化，進(jìn)而導(dǎo)致電流分布不均勻和刺激強(qiáng)度不一致，因此導(dǎo)致治療效果出現(xiàn)差異。個(gè)體耐受程度的不同也會(huì)導(dǎo)致個(gè)體對(duì)刺激強(qiáng)度的耐受程度出現(xiàn)差異，進(jìn)而導(dǎo)致治療效果出現(xiàn)偏差。再者，雖然DLPFC是目前為止大部分成人的最佳刺激位點(diǎn)，但青少年處于神經(jīng)發(fā)育的階段，因而可能不適合部分青少年抑郁癥患者。

迄今為止關(guān)于rTMS 治療青少年抑郁癥NSSI的研究較少，樣本人數(shù)較少，因此需要大樣本的試驗(yàn)去驗(yàn)證其可行性、可靠性，治療的最佳位置、最佳參數(shù)，潛在不良反應(yīng)及治療機(jī)制；此外，也需要將NSSI作為單獨(dú)癥狀進(jìn)行rTMS治療。未來的研究也可以將rTMS與腦電圖、磁共振等影像學(xué)技術(shù)相結(jié)合，探索對(duì)rTMS 治療有反應(yīng)的基線預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，這將會(huì)大大減少rTMS 常規(guī)治療需要的時(shí)間和費(fèi)用，這對(duì)患者來說至關(guān)重要。