妊娠繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征醫(yī)療損害鑒定1 例

劉德衍，李國良，袁磊

1.青島萬方司法鑒定所，山東 青島 266012；2.濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 濰坊 261042；3.青島大學(xué)附屬青島市第三人民醫(yī)院，山東 青島 266041

1 案 例

1.1 簡要案情

宮某，女，24 歲，某年6 月29 日因“孕37+1周，胎膜早破”被急送至某市婦幼保健院（二級）待產(chǎn)，于6 月30 日行剖宮產(chǎn)術(shù)娩出一活男嬰，Apgar 評分10 分。產(chǎn)婦于術(shù)后5 h 開始發(fā)熱（38.7 ℃），此后持續(xù)不規(guī)則高熱（40.3～41.0 ℃），經(jīng)抗感染治療，效果不佳。住院期間醫(yī)方考慮革蘭氏陰性菌感染、膿毒血癥，予多種抗生素治療。入院10 d 后轉(zhuǎn)往某市綜合醫(yī)院（三甲），經(jīng)住院觀察及相關(guān)檢查，診斷為噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic syndrome）？醫(yī)方建議轉(zhuǎn)往省內(nèi)三甲醫(yī)院進一步明確診療。經(jīng)省內(nèi)外多家三甲醫(yī)院診療，確診噬血細(xì)胞綜合征，病情逐漸好轉(zhuǎn)。出院后仍間斷發(fā)熱。

患方認(rèn)為某市婦幼保健院在宮某的診療過程中存在過錯，醫(yī)方認(rèn)為診療工作符合規(guī)范，醫(yī)方無過錯。市醫(yī)療糾紛人民調(diào)解委員會委托本鑒定所就醫(yī)方在宮某的診療過程中是否存在過錯、因果關(guān)系及過錯原因力大小進行法醫(yī)學(xué)鑒定。

1.2 病史摘要

某年6 月29 日，患者“因停經(jīng)9 個月余，陰道流血1 h”就診于某市婦幼保健院。B 超推算預(yù)產(chǎn)期為同年7 月19 日。產(chǎn)婦于1 h 前出現(xiàn)陰道流血，色清，量多。初步診斷：G1P0，37+1周妊娠；胎膜早破；宮內(nèi)單活胎，骶左前位（left sacro anterior，LSA）；臍帶繞頸1 周。于6 月30 日行剖宮產(chǎn)術(shù)，術(shù)后5 h 即開始發(fā)熱，體溫為38.7 ℃，此后持續(xù)不規(guī)則高熱，體溫為40.3～41.0 ℃，先后給予頭孢呋辛、左氧氟沙星、莫西沙星、美羅培南等抗感染治療。7 月1 日，降鈣素原（procalcitonin，PCT）0.186 ng/mL↑（正常參考值0～0.046 ng/mL），白介素-6（interleukin-6，IL-6）111.8 pg/mL↑（正常參考值0～7 pg/mL）。7 月8 日，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）116 U/L↑（正常參考值0～38 U/L），天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）151 U/L↑（正常參考值0～40 U/L），PCT 0.178 ng/mL↑，血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）＞2 000 ng/mL↑（正常參考值13～150 ng/mL），超敏C 反應(yīng)蛋白26.51 mg/L↑（正常參考值0～5 mg/L），乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）726 U/L↑（正常參考值103～227 U/L），α-羥丁酸脫氫酶452 U/L↑（正常參考值74～190 U/L）。胸腹部CT 示：雙肺纖維灶，肝大，脾大，考慮不均勻性脂肪肝，盆腔少量積液，腸管內(nèi)見氣液平，未見明顯腫塊及感染灶。陰道分泌物檢查示沙眼衣原體及解脲支原體均為陰性。血培養(yǎng)結(jié)果顯示無細(xì)菌生長。6 月30 日至7 月8 日7 次血常規(guī)檢驗結(jié)果顯示白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板均在正常值范圍。醫(yī)方懷疑膿毒血癥，7月9日遠(yuǎn)程會診，患者于7月10日出院。

同年7 月10 日，產(chǎn)婦于某市綜合醫(yī)院（三甲）就診。7 月11 日，ALT 129 U/L↑，AST 124 U/L↑，LDH 685 U/L↑。7月16日SF 3 714 ng/mL↑。7月22日，白細(xì)胞2.36×109/L↓，紅細(xì)胞3.69×1012/L↓，血小板102×109/L↓。7月26日IL-6 19.17 pg/mL↑，LDH 1 792 U/L↑。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)報告示：骨髓增生明顯活躍，粒紅比例約1.81∶1（正常參考值2∶1～4∶1），粒系比例正常，占56%，成熟障礙；中性中幼粒細(xì)胞比例增高；紅系比例31%（正常參考值15%～25%），以中晚幼紅細(xì)胞為主；淋巴細(xì)胞占10.5%；血小板成堆分布，較易見。家屬要求轉(zhuǎn)往上級醫(yī)院繼續(xù)診療，于7 月27 日出院。出院診斷：發(fā)熱原因待查，噬血細(xì)胞綜合征？淋巴瘤？肝功能異常，脂肪肝；脾大；剖宮產(chǎn)術(shù)后。

同年7 月27 日轉(zhuǎn)至省內(nèi)某三甲醫(yī)院，診斷：發(fā)熱原因待查，噬血細(xì)胞綜合征？7 月31 日，可溶性CD25（soluble CD25，sCD25）19 470 pg/mL↑（正常參考值0～2 400 pg/mL）。7 月31 日正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）-CT 示：肝內(nèi)多發(fā)低密度區(qū)高度不均勻攝取18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodeo-xyglucose，18F-FDG），肝右葉為著；脾大。8 月5 日腹部彩超示：脾大。SF 15 830 ng/mL↑，ALT 192 U/L↑，AST 289 U/L↑，EB 病毒DNA 和巨細(xì)胞病毒DNA 均＜500 拷貝/mL。

同年8 月7 日就診于外省某三甲醫(yī)院A。體溫最高達41 ℃，經(jīng)抗感染退熱治療，效果不佳，血細(xì)胞三系呈逐漸下降趨勢，且ALT、AST、SF、LDH 較前明顯升高，脾大等。予美羅培南經(jīng)驗性抗感染及護肝、降酶、降膽、護胃等治療。8 月9 日，穿孔素、顆粒酶、Munc13-4 蛋白（用于篩查3 型家族性噬血細(xì)胞綜合征）表達正常，自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞活性15.77%，CD107a表達正常，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞2.4%，sCD25 36 185 pg/mL↑。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)報告示：骨髓增生明顯活躍，粒紅比例約1.81∶1，粒系比例正常，占56%，成熟障礙；中性中幼粒細(xì)胞比例增高，三系造血細(xì)胞增生活躍，可見噬血現(xiàn)象，吞噬物為血小板、成熟紅細(xì)胞、有核紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等。結(jié)合相關(guān)結(jié)果，噬血細(xì)胞綜合征診斷明確。同年8 月10 日給予第1 程化療［DEP 方案（脂質(zhì)體多柔比星、VP-16 和甲潑尼龍）］。8 月11 日加用萬古霉素，后仍有高熱。8 月13 日改用伏立康唑及利奈唑胺。8 月14 日體溫恢復(fù)正常。8 月19 日晚患者再次出現(xiàn)發(fā)熱。經(jīng)上級醫(yī)師指示，于8 月20 日轉(zhuǎn)至外省第二家三甲醫(yī)院進一步完善診治。出院診斷：噬血細(xì)胞綜合征，肝功能異常，肺部感染，高膽紅素血癥，白細(xì)胞減少，低鈣血癥，高甘油三酯血癥，脾大，肝大，脂肪肝，剖宮產(chǎn)術(shù)后，化療后骨髓抑制。

同年8 月20 日就診于外省某三甲醫(yī)院B。于8 月27 日行腰椎穿刺，給予氨甲蝶呤、地塞米松鞘內(nèi)注射。8 月28 日流式細(xì)胞術(shù)檢測結(jié)果顯示：成熟淋巴細(xì)胞占有核細(xì)胞的1.38%，T 細(xì)胞占淋巴細(xì)胞的96%，CD4 與CD8 的比值增高，為9.3；成熟單核細(xì)胞占有核細(xì)胞的0.50%（有核細(xì)胞中以成熟T 淋巴細(xì)胞為主）。8 月29 日、9 月27 日、10 月11 日分別給予第2程化療（DEP方案）、第3程化療［Ru-DEP 方案（魯索替尼聯(lián)合多柔比星-依托泊苷-甲潑尼龍）］、第4 程化療（Ru-DEP 方案）。12 月27 日，因間斷發(fā)熱半年余，最高41 ℃，在該醫(yī)院繼續(xù)檢查治療。

1.3 鑒定意見

被鑒定人宮某在某市婦幼保健院接受診療期間，某市婦幼保健院存在對噬血細(xì)胞綜合征漏診或延誤診斷以及誤治的過錯，因漏診、誤治造成患者診斷延誤、未能及時治療、病程延長等損害后果，醫(yī)療過錯在損害后果中的原因力為次要原因。

2 討論

2.1 關(guān)于噬血細(xì)胞綜合征

噬血細(xì)胞綜合征是臨床上一種較少見、進展快、病死率較高的侵襲性免疫過度活化綜合征，分為原發(fā)性和繼發(fā)性。繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征一般指不包含家族性突變的噬血細(xì)胞綜合征，通常與腫瘤、感染、風(fēng)濕免疫性疾病及其他誘發(fā)因素相關(guān)，也可見于腎、肝、造血干細(xì)胞移植術(shù)后以及脂肪超載綜合征等[1]。由于目前對于成人繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征的病因、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷等認(rèn)識尚不充分，所以存在導(dǎo)致診斷延誤的可能性，如沒有得到及時診治，病情可急速發(fā)展，患者死亡風(fēng)險增高，因此，噬血細(xì)胞綜合征的早期診斷極為重要。

《噬血細(xì)胞綜合征診治中國專家共識》[2]中提到8 項指標(biāo)，分別是發(fā)熱、脾大、血細(xì)胞減少、高甘油三酯血癥和（或）低纖維蛋白原血癥、噬血現(xiàn)象、NK 細(xì)胞活性減低、SF 超過500 ng/mL、sCD25 超過2 400 U/mL，具備以上8項指標(biāo)中的5項即可確診噬血細(xì)胞綜合征。

有關(guān)研究[3-5]證實，繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征常發(fā)生于妊娠期間，多見于妊娠中后期。含有胎兒RNA和DNA 成分的滋養(yǎng)層碎片被未成熟的胎盤釋放至母體循環(huán)中，進而可造成全身炎癥反應(yīng)[6]。HE 等[7]通過研究20 例妊娠合并噬血細(xì)胞綜合征患者，發(fā)現(xiàn)與感染（包括EB 病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒2 型、人類免疫缺陷病毒、細(xì)小病毒）相關(guān)的有11 例，繼發(fā)于自身免疫系統(tǒng)疾?。ㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血）2 例，與B 細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)的1 例，與未知病原微生物相關(guān)的6 例。TUMIAN 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，圍生期患者發(fā)生免疫功能紊亂的傾向性較健康人明顯增加，此時若再感染，出現(xiàn)噬血細(xì)胞綜合征的風(fēng)險將明顯升高。本例中，EB 病毒DNA 和巨細(xì)胞病毒DNA在正常范圍內(nèi)，血常規(guī)結(jié)果顯示血細(xì)胞三系呈逐漸下降趨勢，故不排除妊娠相關(guān)未知病毒感染的可能性。一旦高度懷疑噬血細(xì)胞綜合征，應(yīng)當(dāng)盡早行骨髓穿刺及活組織檢查，醫(yī)師的治療經(jīng)驗和較為成熟的技術(shù)可有效阻斷疾病進程[9]。本例患者最終經(jīng)基因檢測確診為非家族性噬血細(xì)胞綜合征。

研究[10]顯示，噬血細(xì)胞綜合征患者存在高水平的IL-1β、IL-6、IL-12、IL-16、IL-18、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）等細(xì)胞因子，在體內(nèi)形成“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，從而導(dǎo)致多器官、多系統(tǒng)受牽連。其中IL-6常被認(rèn)定為判斷病情嚴(yán)重程度和觀察預(yù)后的重要生物學(xué)標(biāo)志物之一[11]。另外，LDH 水平明顯上升是噬血細(xì)胞綜合征急性期的標(biāo)志之一，可作為噬血細(xì)胞綜合征緩解及復(fù)發(fā)的預(yù)測指標(biāo)[12]。此外，由于巨噬細(xì)胞吞噬和消化大批紅細(xì)胞而分解產(chǎn)生大量血紅蛋白，血紅蛋白進而被分解為鐵和珠蛋白，繼而造成鐵蛋白含量上升[13]。sCD25 也被認(rèn)為是噬血細(xì)胞綜合征的重要診斷指標(biāo)和疾病標(biāo)志物[2]。本例患者存在持續(xù)高熱、肝大、脾大，且有明顯的外周血細(xì)胞三系減少、肝功能異常、IL-6 升高、SF 升高、LDH 升高、sCD25 升高等現(xiàn)象，符合噬血細(xì)胞綜合征的臨床特點。

2.2 關(guān)于醫(yī)療過錯

本例患者產(chǎn)后發(fā)熱，某市婦幼保健院僅考慮革蘭氏陰性菌感染或膿毒血癥的可能，未充分結(jié)合其他異常指標(biāo)綜合判斷，忽略了其他疾病的可能性，診斷思路存在一定的局限性?；颊咦≡浩陂g一直未行腹部B 超檢查，僅在術(shù)后9 d 才行腹部CT 檢查，發(fā)現(xiàn)肝、脾腫大，結(jié)合肝功能化驗異常，脂肪肝的診斷依據(jù)不夠充分，脾大原因未能明確?！妒裳?xì)胞綜合征診治中國專家共識》中，建議遵循的診斷原則是對發(fā)現(xiàn)有持續(xù)高熱、血細(xì)胞減少、肝脾腫大或不明原因的嚴(yán)重肝功能損傷患者（應(yīng)當(dāng)）懷疑噬血細(xì)胞綜合征的可能[2]，在此基礎(chǔ)上合并鐵蛋白顯著升高也具有強烈的提示意義。就本例而言，醫(yī)方應(yīng)考慮到存在噬血細(xì)胞綜合征的可能。綜上分析認(rèn)為，本例由于醫(yī)方未盡到充分注意義務(wù)致使噬血細(xì)胞綜合征未能得到及時診斷及正確治療。某市綜合醫(yī)院（三甲）和省內(nèi)三甲醫(yī)院在診斷上不夠果斷和及時，亦存在不足。外省三甲醫(yī)院A通過完善相關(guān)檢查，明確診斷噬血細(xì)胞綜合征，并及時給予化療，無明顯過錯；外省三甲醫(yī)院B 按照噬血細(xì)胞綜合征繼續(xù)進行相應(yīng)治療，同樣不存在過錯。

2.3 關(guān)于損害后果

本例雖然存在噬血細(xì)胞綜合征漏診情況，但被鑒定人最終在確診后及時得到了化療和對癥等治療，至鑒定前尚未遺留明顯后遺癥。綜合分析認(rèn)為，本例醫(yī)方未盡到充分注意義務(wù)，未能及時確診并治療，進而造成患者診斷延誤、未能及時治療、病程延長，給后續(xù)治療噬血細(xì)胞綜合征帶來一定的困難（被鑒定人發(fā)熱后40 d 才進行化療，至醫(yī)療損害鑒定前仍間斷發(fā)熱半年余），給患者帶來了額外的經(jīng)濟、生理、心理負(fù)擔(dān)等損害后果。

2.4 關(guān)于因果關(guān)系及參與度

噬血細(xì)胞綜合征是一種多因素且具有多種臨床表現(xiàn)的一組綜合征，該病病情兇險、預(yù)后不良、病死率高，常引起多器官衰竭，臨床上常難以判斷，易漏診。本例患者產(chǎn)后即出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱，遂醫(yī)方囑行相關(guān)檢查，給予多種抗生素抗感染治療，但面對明顯異常的檢查結(jié)果未能引起充分的重視，未盡到應(yīng)有的充分注意義務(wù)，經(jīng)治醫(yī)生存在對噬血細(xì)胞綜合征的復(fù)雜性認(rèn)識不足、對疾病臨床癥狀變化觀察不仔細(xì)等問題，進而未能盡早確診，導(dǎo)致漏診、誤治。但鑒于此病屬于少見疑難病例，而醫(yī)方屬于當(dāng)?shù)囟墝？漆t(yī)院，醫(yī)療水平有限，存在缺乏確診和治療噬血細(xì)胞綜合征的技術(shù)和經(jīng)驗等客觀因素。

綜合分析認(rèn)為，本例醫(yī)方存在未盡到應(yīng)有的充分注意義務(wù)之過錯，未能及時確診并治療，雖未遺留明顯后遺癥，但該過錯造成患者診斷延誤、未能及時治療、病程延長、治療困難和額外的經(jīng)濟、生理、心理負(fù)擔(dān)等損害后果。筆者認(rèn)為，患者的損害后果是由醫(yī)療過錯和其自身疾病客觀的不良因素共同導(dǎo)致，醫(yī)療過錯在損害后果中的原因力為次要原因。