肝移植治療肝內(nèi)膽管癌的臨床研究進(jìn)展

李力，王正昕（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院普外科，上海 200040）

膽管癌是僅次于肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的第二大肝臟原發(fā)性惡性腫瘤［1］。肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）指起源于肝內(nèi)二級膽管及其分支的膽管癌類型，在原發(fā)性肝癌中約占20%［2-3］。近30 年來，全球ICC 的發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢，其發(fā)病的高危因素包括肝硬化、肝炎、肝內(nèi)膽管結(jié)石、原發(fā)性硬化性膽管炎、肥胖、糖尿病和酒精等［2-5］。根據(jù)2020 版肝內(nèi)膽管癌外科治療中國專家共識，肝切除術(shù)是ICC 的首選外科治療［6］。但由于腫瘤進(jìn)展、肝硬化、位置不佳或多發(fā)病灶等因素，僅有約15%的ICC 患者接受了手術(shù)切除。因此，ICC 患者普遍預(yù)后很差，5 年總生存率尚不足10%［7-9］。

長期以來，ICC 在全球許多肝移植中心被視為肝移植的禁忌證，只有少數(shù)ICC 患者接受了肝移植治療。隨著這部分病例數(shù)據(jù)的積累，許多學(xué)者開始重新評估肝移植作為ICC 外科治療選擇的可行性，本文將對此進(jìn)行綜述。

1 肝移植治療ICC 的預(yù)后

在早期研究中，接受肝移植的ICC 患者的術(shù)后5 年總生存率僅約為30%［10-15］，但隨著患者選擇的優(yōu)化和新輔助治療的發(fā)展，2014 年以來的回顧性研究發(fā)現(xiàn)ICC 患者的肝移植術(shù)后總生存率已取得了明顯改善［16-23］。目前，接受肝移植的ICC患者主要包括：① 伴有嚴(yán)重肝功能障礙，無法進(jìn)行肝切除術(shù)的早期ICC 患者。② 不可切除的局部晚期ICC 患者。③ 肝移植手術(shù)病理意外發(fā)現(xiàn)的ICC 患者。

Sapisochin 等［22］回顧性分析了16 個(gè)西班牙肝移植中心在2000 — 2010 年開展的7 876 例肝移植，其中29 例經(jīng)術(shù)后病理診斷為ICC。其中，研究者將直徑≤2 cm 的單發(fā)腫瘤定義為非常早期，共計(jì)8 例。這些非常早期的患者均未發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)（中位隨訪時(shí)間為51.9 個(gè)月），而在不符合非常早期的患者中，腫瘤復(fù)發(fā)率為36.4%（中位隨訪時(shí)間為36.4 個(gè)月）。非常早期患者的1、3、5 年的總生存率分別為100%、73%、73%，而其他患者則為71%、43%、34%。研究還發(fā)現(xiàn)較大的腫瘤體積、鏡下血管浸潤和較差的腫瘤分化程度與ICC 肝移植后的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。該團(tuán)隊(duì)在2016 年發(fā)表了更大規(guī)模的回顧性研究，包含全球17 個(gè)肝移植中心的48 例行肝移植的ICC 患者。與上一研究類似，研究者把直徑≤2 cm 的單發(fā)腫瘤定義為非常早期（15 例），直徑＞2 cm 或多發(fā)的腫瘤定義為進(jìn)展期（33 例）。統(tǒng)計(jì)顯示，非常早期組的1、3、5 年累計(jì)復(fù)發(fā)率為7%、18%、18%，明顯低于進(jìn)展期組的30%、47%、61%。相應(yīng)的，非常早期組的1、3、5 年總生存率為93%、84%、65%，也優(yōu)于進(jìn)展期組的79%、50%、45%［16］。

2018 年，Lee 等［23］發(fā)表了1 項(xiàng)較大規(guī)模的單中心回顧性研究，分析了1998 — 2016 年期間接受肝移植的44 例ICC 患者，得出的1 年和5 年總生存率分別為78.6%和54.5%。研究者將其中12 例非常早期（單發(fā)、直徑≤2 cm）ICC 患者與該中心319 例符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的HCC 患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩組患者的肝移植術(shù)后5 年總生存率無顯著差異（63.6%比70.3%，P=0.25）。2021 年的一項(xiàng)薈萃分析匯總分析了18 項(xiàng)研究（355 例患者）和1 項(xiàng)注冊登記研究（385 例患者），結(jié)果顯示肝移植治療ICC 的1、3、5 年總生存率為75%、56%、42%，相應(yīng)的無復(fù)發(fā)生存率（recurrence free survival，RFS）為70%、49%和38%。其中，非常早期組（單發(fā)、直徑≤2 cm）的5 年RFS 顯著高于進(jìn)展期組（67%比34%）［24］。

回顧肝移植的發(fā)展歷史，學(xué)界普遍將術(shù)后預(yù)期5 年總生存率大于50%作為可以選擇肝移植治療的基本要求。而在上述研究中，非常早期ICC 患者行肝移植后的 5 年總生存率已達(dá)到約65%的水平，與符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的HCC 患者相仿，令其有望成為肝移植的適應(yīng)證，但這仍需要更多前瞻性研究證據(jù)進(jìn)行推動(dòng)。

2 肝移植與肝切除術(shù)對ICC 療效的比較

鑒于肝移植治療ICC 的研究進(jìn)展，以及肝移植在治療其他惡性腫瘤上取得的良好腫瘤學(xué)效果，多項(xiàng)研究進(jìn)一步對肝移植和肝切除術(shù)對ICC 的療效進(jìn)行比較。

Hue 等［25］分析了美國癌癥數(shù)據(jù)庫中2010 —2016 年接受肝移植或肝切除術(shù)的ICC 患者，根據(jù)腫瘤的T 分期、化放療方案、年齡、性別、種族、收入、教育等因素，對74 例肝移植和1 879 例肝切除術(shù)患者進(jìn)行傾向性評分匹配，以1 ∶1 的比例分別篩選出57 例患者。其中，肝移植組的1、3、5 年總生存率為86.9%、55.4%、38.8%，肝切除術(shù)組則為82.4%、47.0%、34.9%，兩組間無顯著差異。但是，該研究未將肝功能、肝硬化和終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分等信息納入傾向性評分。肝硬化是ICC 復(fù)發(fā)的主要高危因素之一［24］，而肝移植組的肝硬化比例可能遠(yuǎn)高于肝切除術(shù)組，影響了療效的比較。盡管存在不足，該研究至少表明肝移植治療ICC 的效果并不劣于肝切除術(shù)，可作為不可切除ICC 的替代治療方案。

在2020 年發(fā)表的法國多中心研究中，De Martin等［26］在2002 — 2015 年期間接受肝移植或肝切除術(shù)的肝硬化伴膽管癌患者中篩選出49 例ICC 患者和26 例混合性肝膽管癌（肝細(xì)胞癌合并膽管癌）患者進(jìn)行分析。發(fā)現(xiàn)肝移植組的復(fù)發(fā)率低于肝切除術(shù)組（18% 比46%，中位隨訪時(shí)間48 個(gè)月比29 個(gè)月），而5 年RFS 高于肝切除術(shù)組（75%比36%）。腫瘤最大徑和分化程度與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，而ICC 和混合性肝膽管癌之間的總生存率無顯著差異。但是，兩組間在腫瘤數(shù)量、最大直徑、術(shù)前治療方案和MELD 評分等基線信息上存在差異，可能導(dǎo)致結(jié)果存在偏差。

由于進(jìn)行肝移植和肝切除術(shù)的患者群體在腫瘤分期和肝病背景上有很大差異，上述回顧性研究難以避免地存在選擇偏倚和混雜因素，導(dǎo)致無法得出可靠結(jié)論。因此，對于可切除的ICC，肝切除術(shù)仍是目前首選的外科治療方式。

3 局部晚期ICC 的新輔助治療

ICC 起病隱匿，早期診斷率低，患者在診斷時(shí)通常已處于晚期，難以實(shí)現(xiàn)根治性切除。并且，局部晚期ICC 的高復(fù)發(fā)率也使其不符合肝移植治療的要求［27］。因此，新輔助和轉(zhuǎn)化治療方案，如全身化療、放療和經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）等，是ICC 治療的重要發(fā)展方向。

3.1 新輔助治療方案和療效：目前，各中心在局部晚期ICC 的輔助治療方案上存在較大差異。2020 年Kamarajah 等［27］對18 項(xiàng)隊(duì)列研究的結(jié)果進(jìn)行了薈萃分析，其中局部晚期ICC 患者的新輔助治療方案包括吉西他濱/卡培他濱聯(lián)合鉑類的全身化療、TACE、放療、化療聯(lián)合TACE、化療聯(lián)合放療等。在新輔助治療后，64%（244/383）的患者達(dá)到完全緩解、部分緩解或疾病穩(wěn)定，38%（135/354）的患者接受了肝切除手術(shù)。手術(shù)患者中有61%（82/135）達(dá)到R0 切除，39%（52/135）為R1 切除，另有1 例為R2 切除。此外，Chang 等［28］于2018 年發(fā)表研究，根據(jù)治療方式將不可切除ICC 患者分為同步化放療組、序貫化放療組、單純化療組和未治療組，共計(jì)844 例，比較各組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果顯示，3 種輔助治療方案都可以顯著降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，其中同步化放療的效果優(yōu)于序貫化放療和單純化療（調(diào)整后風(fēng)險(xiǎn)比：同步化放療組0.65、序貫化放療組0.95、單純化療組1.00、未治療組2.25）。

3.2 肝移植術(shù)前的新輔助治療：Ito 等［21］把在該中心行肝移植的ICC 患者根據(jù)手術(shù)時(shí)間分為兩組：早期組（1985 — 2007 年，22 例）與近期組（2008 —2019 年，7 例）。早期患者5 年總生存率為41%，而近期患者則達(dá)到100%。兩組在治療上最顯著的差異在于新輔助治療的比例，其中早期組的新輔助治療比例為22%，而近期組則為70%。據(jù)此，研究者推測新輔助治療的普及是該中心行肝移植的ICC 患者預(yù)后改善的主要原因。在Mcmillan 等［29］發(fā)表于2022 年的臨床研究中，共有32 例局部晚期、不可切除的ICC 患者被列入肝移植等待名單，并開始進(jìn)行以吉西他濱聯(lián)合順鉑為主要方案的新輔助化療。最終，研究者選擇新輔助化療結(jié)束后維持疾病穩(wěn)定超過6 個(gè)月的患者進(jìn)行肝移植。共有18 例患者接受了肝移植。肝移植患者的中位腫瘤數(shù)目為2 個(gè)，平均累計(jì)腫瘤直徑為10.4 cm。肝移植患者術(shù)后1、3、5 年總生存率分別為100%、71%、57%，有7 例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)［29］。

雖然ICC 新輔助治療的臨床證據(jù)尚不充分，但已經(jīng)在臨床實(shí)際工作中廣泛應(yīng)用。對于計(jì)劃行肝移植的患者，新輔助治療的應(yīng)答程度也可能作為預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)，用于篩選肝移植獲益人群。

4 總結(jié)與展望

ICC 的惡性程度和復(fù)發(fā)率高于HCC，因此 ICC患者接受肝移植需要更加嚴(yán)格的評估標(biāo)準(zhǔn)以保證臨床獲益。由于前瞻性臨床研究的不足，2020 版肝內(nèi)膽管癌外科治療中國專家共識尚不建議將肝移植作為ICC 的常規(guī)治療，但對于較早期ICC，共識鼓勵(lì)開展回顧性和前瞻性臨床研究［6］。基于最新結(jié)果，肝移植對于以下兩類不可切除的ICC 患者可能具有良好的治療潛力：① 非常早期的ICC，即直徑不超過2 cm 的單發(fā)腫瘤。② 局部晚期的ICC，患者無肝硬化并能耐受化療，經(jīng)新輔助治療后維持疾病穩(wěn)定6 個(gè)月以上。2021 年國際肝移植學(xué)會共識建議這部分患者可以考慮行肝移植（證據(jù)等級：中）［30］，2020 版中國臨床腫瘤學(xué)會膽道惡性腫瘤診療指南也對肝移植治療合并肝硬化的非常早期ICC 作出Ⅱ級推薦。此外，腫瘤游離DNA、組織學(xué)分級以及腫瘤標(biāo)志物水平已被發(fā)現(xiàn)與ICC 的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)［31-32］。研究者應(yīng)綜合這些指標(biāo)，建立更加全面的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層，進(jìn)一步優(yōu)化ICC 肝移植的受者選擇標(biāo)準(zhǔn)。

目前ICC 的肝移植治療已經(jīng)取得了重要的進(jìn)展，并且已有3 項(xiàng)前瞻性臨床研究（NCT02878473、NCT04556214、NCT04195503）在進(jìn)行中，分別針對非常早期ICC、不可切除ICC 和局部晚期ICC 的肝移植治療。這些研究結(jié)果將有望繼續(xù)推動(dòng)肝移植在ICC外科治療中的進(jìn)展，為不可切除ICC 的患者提供根治機(jī)會。