肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的評估與管理

鄭于劍，汪邵平，陳建雄，霍楓（南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院肝膽外科，肝移植中心，廣東廣州 510010）

近年來肝細(xì)胞癌（肝癌）治療的手段和策略越來越豐富，肝癌的總體療效有了明顯的提高。在眾多的治療手段中，肝移植仍是目前治療肝癌最有效的方法［1］。肝癌肝移植的例數(shù)也在不斷增加，《中國器官移植發(fā)展報告（2020）》顯示肝癌仍是肝移植的最主要適應(yīng)證，肝癌肝移植占比41.5%［2］。但肝癌肝移植術(shù)后5 年復(fù)發(fā)率仍達(dá)20%～57.8%［3-6］，復(fù)發(fā)后中位生存時間僅為10.6 ～12.2 個月［7-8］。移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)已成為影響肝癌肝移植療效的重要因素，筆者團隊就肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的評估和管理作深入闡述。

1 肝移植術(shù)前復(fù)發(fā)風(fēng)險評估

肝癌肝移植的受體選擇標(biāo)準(zhǔn)目前仍是術(shù)前評估復(fù)發(fā)風(fēng)險的重要依據(jù)。1996 年提出的米蘭標(biāo)準(zhǔn)［9］是肝癌肝移植史上的一個里程碑，符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者肝移植治療的長期療效已經(jīng)得到廣泛證實［10］。此外，擴大米蘭標(biāo)準(zhǔn)如UCSF 標(biāo)準(zhǔn)、Up-to-seven 標(biāo)準(zhǔn)和杭州標(biāo)準(zhǔn)等，經(jīng)臨床驗證也取得了與米蘭標(biāo)準(zhǔn)類似的生存效果［3-4，11］。這些標(biāo)準(zhǔn)大多依賴于腫瘤大小、數(shù)目和血管侵犯等形態(tài)學(xué)的評估，即腫瘤負(fù)荷的評估，術(shù)前腫瘤負(fù)荷超出標(biāo)準(zhǔn)越多，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險就越大。近幾年，隨著分子靶向藥物與免疫治療的興起，對腫瘤負(fù)荷超標(biāo)準(zhǔn)的患者，通過綜合治療將腫瘤負(fù)荷降期至標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)進(jìn)行肝移植，可以獲得與原本符合標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)的患者一樣的復(fù)發(fā)率和生存率［12］。同時有研究表明，通過綜合治療腫瘤仍有所進(jìn)展的患者肝移植術(shù)后預(yù)后更差［13］。筆者團隊認(rèn)為，腫瘤對術(shù)前綜合治療的反應(yīng)可以體現(xiàn)腫瘤生物學(xué)行為，作為一種額外的復(fù)發(fā)風(fēng)險評估依據(jù)，腫瘤生物學(xué)行為良好的患者，肝移植術(shù)后可能預(yù)后較好。

腫瘤大小和數(shù)目等形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)代表著術(shù)前的腫瘤負(fù)荷，但并一定反映腫瘤生物學(xué)行為，而血清腫瘤標(biāo)志物可以提供更多腫瘤生物學(xué)行為的信息，從而更好地評估移植術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險。甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）作為最重要的肝癌腫瘤標(biāo)志物，移植前AFP 水平與移植后肝癌復(fù)發(fā)和總體生存率密切相關(guān)，移植前AFP 水平越高，移植后預(yù)后越差［14-16］。AFP 作為一個動態(tài)指標(biāo)，術(shù)前綜合治療后AFP 明顯下降或恢復(fù)至正常，往往提示腫瘤生物學(xué)行為良好，移植后預(yù)后更好［17-19］。這也是杭州標(biāo)準(zhǔn)作出的重大貢獻(xiàn)［4］。除AFP 以外，異常凝血酶原、AFP-L3、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率（lymphocyte ratio，NLR）也是有意義的肝癌血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物，也常被納入對移植術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的評估中［20-23］。近年來，外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell，CTS）也被應(yīng)用于術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測，國內(nèi)有學(xué)者報道外周血中EpCAM +循環(huán)腫瘤細(xì)胞數(shù)目＞2 個的患者，其術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險明顯增加［24］。

腫瘤的病理分級也是移植術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測因素。由于肝癌的診斷不完全依賴術(shù)前穿刺活檢，許多肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)和術(shù)前預(yù)后評估未納入腫瘤病理分級。有研究在移植前利用肝穿活檢排除腫瘤生物學(xué)行為最具侵襲性的患者（即Ⅲ級和Ⅳ級），發(fā)現(xiàn)33 例肝癌肝移植患者中有38%超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)，但5 年總生存率和無瘤生存率均為75%，因此認(rèn)為肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)與腫瘤負(fù)荷無相關(guān)性，而與腫瘤病理分級相關(guān)［25］，隨后這一結(jié)論在同一研究團隊的前瞻性研究中再次得到證實［26］。擴大的多倫多標(biāo)準(zhǔn)納入了腫瘤病理分級，認(rèn)為腫瘤大小和數(shù)目不是肝移植的禁忌證，而將低分化、腫瘤相關(guān)癥狀、大血管浸潤和肝外轉(zhuǎn)移作為禁忌證［27］。然而，由于取樣偏差和腫瘤異質(zhì)性等因素影響，術(shù)前通過肝穿活檢來評估腫瘤病理分級也存在不確定性［28-29］。有研究表明，術(shù)前穿刺活檢和術(shù)后組織病理對鑒定低分化肝癌的一致性較差（分別為15%和28%）［30］，而且前者的敏感性和陽性預(yù)測值均低于后者（分別為29%和35%）［31］。筆者團隊認(rèn)為，對于不考慮腫瘤負(fù)荷，僅僅依據(jù)術(shù)前肝穿刺活檢的腫瘤病理分級來評估肝癌肝移植預(yù)后，還是存在爭議的。

2 肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險評估

肝癌肝移植術(shù)后的腫瘤病理特點對復(fù)發(fā)風(fēng)險的評估意義重大，腫瘤大小、分級、血管侵犯、微衛(wèi)星結(jié)節(jié)等均已被證實為術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素［32-33］，許多學(xué)者據(jù)此建立了移植后預(yù)后評分系統(tǒng)。Agopian 等［21］建立了包含病理分級、血管侵犯、是否超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)、最大腫瘤直徑、AFP、NLR 和總膽固醇等多因素的預(yù)后模型，對1、3、5 年復(fù)發(fā)風(fēng)險進(jìn)行高精度預(yù)測（C 值為0.85，95%可信區(qū)間為0.82 ～0.89）。Mehta 等［15］基于AFP、血管侵犯、最大存活腫瘤直徑和存活腫瘤數(shù)目之和等因素，提出了RETREAT 評分系統(tǒng)，預(yù)測的準(zhǔn)確性得到了進(jìn)一步提高（C 值為0.91，95%可信區(qū)間為0.87 ～0.95），并使用UNOS 數(shù)據(jù)庫進(jìn)行驗證［16］，證實了該評分系統(tǒng)對復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測的準(zhǔn)確性。筆者團隊認(rèn)為，移植后評分系統(tǒng)不僅有助于篩選腫瘤復(fù)發(fā)高危人群，還有助于術(shù)后制定監(jiān)測方案和指導(dǎo)輔助治療。

3 肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的監(jiān)測

肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的時間不等，大多發(fā)生于術(shù)后2 ～3 年［34-35］。早期復(fù)發(fā)（術(shù)后1 年內(nèi)）往往預(yù)后不佳［8，36］，復(fù)發(fā)時間越晚，可能提示預(yù)后相對較好［37-38］。肝癌復(fù)發(fā)可以在肝內(nèi)或者肝外，也可能同時多個部位，常見的復(fù)發(fā)部位依次為肺（37.2%～55.7%）、移植肝（37.8%～47.9%）、腹腔（27.3%～37.7%）、骨（22.3%～25.5%）［7-8］。

術(shù)后腫瘤監(jiān)測包括血清腫瘤標(biāo)志物和影像學(xué)。血清腫瘤標(biāo)志物中，AFP 易于檢測且成本較低，其他腫瘤指標(biāo)（DCP、AFP-L3 等）如術(shù)前明顯升高，也應(yīng)在術(shù)后定期檢測。常規(guī)的術(shù)后影像學(xué)監(jiān)測包括腹部增強CT 或MRI、胸部CT，腹部超聲檢查簡便易行，特別是超聲造影檢查也有很重要的價值，對于出現(xiàn)堿性磷酸酶升高或骨骼部位疼痛的受者需要進(jìn)行骨掃描排查轉(zhuǎn)移［39］。

關(guān)于術(shù)后腫瘤監(jiān)測的時間表和最佳方案，國內(nèi)外移植中心尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，也缺乏術(shù)后監(jiān)測方案能否改善預(yù)后的系統(tǒng)性臨床研究［40］。最近在美國進(jìn)行的一項全國性調(diào)查顯示，大多移植中心對肝癌肝移植術(shù)后進(jìn)行定期影像監(jiān)測，但這種監(jiān)測的頻率和間隔時間有相當(dāng)大的差異，只有約50%的移植中心根據(jù)移植后復(fù)發(fā)風(fēng)險評分的預(yù)測來調(diào)整術(shù)后監(jiān)測計劃［41］。Mehta 等［16］建議使用RETEAT 評分系統(tǒng)來評估肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險，將患者分為不同的群體，隨著評分升高，制定逐步加強的監(jiān)測計劃。

筆者團隊認(rèn)為，根據(jù)對肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的評估，采取有針對性的個體化隨訪監(jiān)測策略，有助于早期識別腫瘤復(fù)發(fā)，從而得到及時的治療。

4 肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防

4.1 免疫抑制劑調(diào)整：長期服用免疫抑制劑削弱了免疫系統(tǒng)對腫瘤的防御作用，增加了移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險，免疫抑制劑的調(diào)整是移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)管理最基礎(chǔ)的環(huán)節(jié)。現(xiàn)有證據(jù)表明，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）的治療是腫瘤復(fù)發(fā)的獨立危險因素［42-43］，且與CNI 的劑量直接相關(guān)［44］。以西羅莫司或依維莫司等mTOR 抑制劑為基礎(chǔ)的免疫抑制方案，有助于降低移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險［45-47］，且依維莫司可能使腫瘤超標(biāo)準(zhǔn)受者獲益更大［48］。大多學(xué)者建議肝癌肝移植受者應(yīng)使用以mTOR 抑制劑為基礎(chǔ)的免疫抑制方案［5，38，49］。

但也有學(xué)者認(rèn)為mTOR 抑制劑的抗腫瘤效果尚不確切。Silver 試驗是一項多中心3 期隨機對照試驗，將肝癌肝移植術(shù)后患者在非mTOR 抑制劑治療6 周后，隨機分為無mTOR 抑制劑組和加入西羅莫司組，結(jié)果僅在符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者中觀察到mTOR 抑制劑顯著獲益，且僅在術(shù)后2～4年觀察到這些差異［50］。另一項關(guān)于依維莫司的研究中，納入了192 例肝癌肝移植患者，結(jié)果表明無論是在多變量Cox 回歸分析中，還是在腫瘤復(fù)發(fā)死亡的競爭風(fēng)險分析中，均顯示依維莫司治療與腫瘤復(fù)發(fā)無關(guān)［51］。另外，mTOR 抑制劑的不良反應(yīng)，諸如高脂血癥、血細(xì)胞減少、蛋白尿、間質(zhì)性肺炎、影響傷口愈合、口腔及消化道潰瘍［52］，可能使受者因耐受性出現(xiàn)減量服用或停藥，從而影響抗腫瘤療效。

筆者團隊認(rèn)為，mTOR 抑制劑的確切抗腫瘤作用尚存爭議，但mTOR 抑制劑無論是替代或聯(lián)合CNI，均能有效減少或避免CNI 暴露，有助于降低肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險。在臨床實踐中還要考慮到受者的基礎(chǔ)疾病以及對免疫抑制劑不良反應(yīng)的耐受性，建議制定個體化的免疫抑制方案。

4.2 預(yù)防性輔助治療：全身化療對肝癌治療并不敏感。盡管有學(xué)者提出一些化療方案，如FOLFOX 方案，但缺乏證據(jù)支持肝移植術(shù)后輔助全身化療能預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)［53］。分子靶向藥物對肝切除術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)高危人群的預(yù)防性治療中取得了一定的進(jìn)展，在肝移植術(shù)后靶向藥物的輔助治療上，有研究顯示應(yīng)用侖伐替尼有助于延長肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)高危人群的無瘤生存時間［54］，但確切的臨床療效尚有待進(jìn)一步大樣本的研究和觀察。

5 肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的治療

由于肝移植術(shù)后預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)的策略有限，肝癌復(fù)發(fā)的管理主要聚焦在治療上，及時有效的治療是關(guān)鍵，盡可能做到根治性治療。目前復(fù)發(fā)后的治療手段較多，但治療的總體預(yù)后較差，尤其是術(shù)后早期復(fù)發(fā)的患者。

5.1 手術(shù)治療：許多研究表明，肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的患者，再次手術(shù)治療與非手術(shù)治療或無法手術(shù)治療相比，能明顯獲益。Sapisochin 等［8］回顧性分析了121 例肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的病例，發(fā)現(xiàn)不能手術(shù)切除或消融是預(yù)后不良的獨立預(yù)測因素（HR=4.7，95%可信區(qū)間為2.7 ～8.3）。有單中心回顧性研究納入106 例肝細(xì)胞癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)患者，結(jié)果表明接受手術(shù)治療（23.3%）的患者生存期 （27.8 個月） 顯著更長［7］。對于多次復(fù)發(fā)的患者，重復(fù)切除也能得到一定獲益，這可能反映了多次復(fù)發(fā)后仍有手術(shù)切除條件的患者腫瘤生物學(xué)行為良好［35］。此外，對于肝外單發(fā)寡轉(zhuǎn)移，切除區(qū)域淋巴結(jié)、腎上腺和肺部孤立性肝外轉(zhuǎn)移灶也顯示出良好的預(yù)后［55-57］。筆者團隊也認(rèn)為，對于肝移植術(shù)后可切除的復(fù)發(fā)腫瘤，手術(shù)切除是首選治療方案。

5.2 局部治療：大部分肝移植術(shù)后肝癌的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移為多病灶，無法再次手術(shù)切除，通過局部的消融或TACE 治療也能得到一定臨床獲益，但遠(yuǎn)期預(yù)后仍不滿意。Zhai 等［58］對11 例肝癌肝移植術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)的患者進(jìn)行消融治療，治療后（1 ～7 個月）僅有3 例出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，但遠(yuǎn)期效果仍不樂觀，2 年生存率為15.3%，平均生存時間為17.3 個月。Ko 等［59］對28 例肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的肝癌患者進(jìn)行了TACE 治療，在TACE 術(shù)后的前6 個月， 67.9%的患者腫瘤大小減少了25%，但92.9%的患者出現(xiàn)了肝內(nèi)或肝外轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)期預(yù)后較差，1、3、5 年生存率分別為47.9%、6.0%、0%，平均生存期為9 個月。

5.3 系統(tǒng)治療：分子靶向藥物已成為中晚期肝癌的主要治療方法。在肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)人群中，靶向藥物也在廣泛使用，但還缺乏大樣本的隨機臨床試驗來評估安全性和有效性。一項單中心回顧性研究比較了15 例接受索拉非尼治療和24 例接受支持治療的肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)患者，前者無復(fù)發(fā)生存率顯著改善（21.3 個月比11.8 個月，P=0.0 009）［60］。Mancuso 等［61］在薈萃分析中證明，肝移植后接受索拉非尼治療的復(fù)發(fā)患者的1 年總生存率為63%。筆者團隊認(rèn)為，靶向藥物可以使部分肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)患者獲益，但總體臨床療效還有待進(jìn)一步觀察，包括移植后服用靶向藥物是否增加不良反應(yīng)，造成停藥率增加而影響療效等，均有待進(jìn)一步證實。

免疫治療在肝癌的治療中也取得了令人欣喜的效果，但在肝移植術(shù)后使用的安全性仍然是難以回避的問題。在實體器官移植受者中，使用免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）可能會增加排斥反應(yīng)和移植物丟失的風(fēng)險，甚至死亡［62-65］。目前，已經(jīng)有在肝、腎、心臟和角膜移植后肝癌、黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌患者中使用PD-1/PD-L1 的病例報道，排斥反應(yīng)發(fā)生率為25%～54%，大多在免疫治療開始后的8 ～19 d內(nèi)發(fā)生，部分出現(xiàn)了不可逆的肝功能損害和死亡［64-69］。梅奧診所的一項回顧性研究報道了PD-1抑制劑應(yīng)用于7 例肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)患者安全性和有效性的初步結(jié)果，其中3 例早期停止了治療（2 例因為移植物排斥反應(yīng)，1 例因為與治療無關(guān)的多器官衰竭），4 例治療進(jìn)展順利，無排斥反應(yīng)發(fā)生，該研究還提示移植肝PD-1 表達(dá)陽性可能預(yù)示排斥反應(yīng)，而缺乏PD-1 陽性淋巴細(xì)胞的患者發(fā)生排斥反應(yīng)的風(fēng)險較低［70］。筆者團隊認(rèn)為，考慮到已有的研究強調(diào)了免疫治療下存在移植物丟失的風(fēng)險，并且尚無確切的數(shù)據(jù)可以預(yù)測和識別哪些患者存在移植物排斥反應(yīng)和丟失的高風(fēng)險，免疫治療在肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

6 結(jié) 語

肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的評估和管理是一項任重道遠(yuǎn)的工作，既往雖然取得了一定的進(jìn)展，但在許多方面還亟待改進(jìn)，也是器官移植醫(yī)師今后長期研究的重點。在肝移植前和肝移植后進(jìn)行詳細(xì)精準(zhǔn)的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險評估，個體化的制定受者術(shù)后隨訪監(jiān)測策略和積極的預(yù)防措施，早期發(fā)現(xiàn)肝癌復(fù)發(fā)并實施及時有效的治療，有助于提高肝癌肝移植的臨床療效并改善長期預(yù)后。