肝癌肝移植轉(zhuǎn)化治療的現(xiàn)狀和未來

魏緒勇，李望遙，徐驍（.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院肝膽胰外科，浙江 杭州 30003；.浙江省腫瘤融合研究與智能醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 30003）

肝細(xì)胞肝癌（肝癌）是世界上最常見且惡性程度最高的腫瘤之一，我國60 歲以下成年男性肝癌病死率高居惡性腫瘤首位，整體5 年生存率僅約為12%，嚴(yán)重危害國民生命健康［1-2］。自1963 年Starzl 實(shí)施全球首例肝移植手術(shù)以來，移植外科學(xué)迅速發(fā)展，肝移植已成為目前治療各類終末期肝病最有效的方式之一［3-4］。在我國，肝癌是肝移植的主要適應(yīng)證。中國肝移植注冊(cè)中心（China Liver Transplant Registry，CLTR）的數(shù)據(jù)顯示，近5 年我國肝癌肝移植占比高達(dá)43%。然而，大多數(shù)肝癌患者往往因超出肝癌肝移植受者選擇標(biāo)準(zhǔn)而難以從肝移植中獲益［5-7］。肝癌轉(zhuǎn)化治療策略有望使超越移植標(biāo)準(zhǔn)患者獲得臨床降期，從而滿足移植標(biāo)準(zhǔn)，獲得移植機(jī)會(huì)，實(shí)現(xiàn)長期生存。隨著肝癌綜合治療和多學(xué)科診治模式的發(fā)展，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multi-disciplinary team， MDT）與分子腫瘤專委會(huì)（molecular tumor board， MTB）的“雙M”診治思維模式主導(dǎo)臨床決策、多種治療模式聯(lián)合貫穿全程管理，開啟了肝癌肝移植轉(zhuǎn)化治療新篇章。

1 理解肝癌肝移植轉(zhuǎn)化治療的含義和特殊性

肝癌肝移植轉(zhuǎn)化治療主要有兩方面的含義。一方面是轉(zhuǎn)化降期，主要指超越移植標(biāo)準(zhǔn)患者經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后滿足移植標(biāo)準(zhǔn)，獲得移植機(jī)會(huì)。目前，移植學(xué)界對(duì)肝癌肝移植降期治療定義的共識(shí)是能使肝癌患者癌灶縮小或數(shù)目減少，從而滿足原本不符合的移植標(biāo)準(zhǔn)的各種治療手段［8］。另一方面是轉(zhuǎn)化降危，對(duì)于具有高危復(fù)發(fā)因素的肝癌肝移植患者，轉(zhuǎn)化治療旨在減輕腫瘤負(fù)荷，從而降低肝移植術(shù)后肝內(nèi)、肝外腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，即高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)榈臀?fù)發(fā)。

在學(xué)科交叉融合快速發(fā)展的今天，肝移植早已不只是單純外科手術(shù)的概念，而是囊括了外科學(xué)、移植腫瘤學(xué)、移植免疫學(xué)、器官再生與修復(fù)等多學(xué)科的交叉融合。需認(rèn)識(shí)到肝移植領(lǐng)域的肝癌轉(zhuǎn)化治療具有以下特殊之處：首先，肝移植雖然完全移除病肝、根治腫瘤，但受者體內(nèi)殘存的外周血ctDNA、外泌體隱匿性微轉(zhuǎn)移灶可造成移植術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。其次，新肝植入后，經(jīng)歷了缺血/再灌注損傷，造成了局部炎癥、免疫代謝紊亂。同時(shí)，術(shù)后免疫抑制劑的使用也會(huì)造成全身免疫代謝穩(wěn)態(tài)失衡、誘發(fā)移植術(shù)后感染、代謝病等并發(fā)癥。因此，在科學(xué)研究與臨床實(shí)踐中充分認(rèn)識(shí)肝癌肝移植轉(zhuǎn)化治療的特殊性至關(guān)重要。

2 聚焦肝癌肝移植轉(zhuǎn)化治療難題

目前已有許多國內(nèi)外肝癌肝移植成功降期轉(zhuǎn)化的案例，但轉(zhuǎn)化治療患者的選擇、降期治療的終點(diǎn)等標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，仍亟待高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。

2005 年UCSF 標(biāo)準(zhǔn)提出者Yao 等［9］指出，肝癌肝移植患者行降期治療應(yīng)符合：① 單發(fā)腫瘤，5 cm ＜直徑≤8 cm。② 2 ～3 個(gè)腫瘤，3 cm ＜最大直徑≤5 cm，累計(jì)直徑≤8 cm。③ 4 ～5 個(gè)腫瘤，最大直徑≤3 cm，累計(jì)直徑≤8 cm。④ 無血管侵犯。2017 年美國器官分配網(wǎng)絡(luò)（United Network for Organ Sharing， UNOS）將該標(biāo)準(zhǔn)作為美國肝癌肝移植術(shù)前降期治療適應(yīng)證。《中國肝癌肝移植臨床實(shí)踐指南（2018 版）》也建議，降期治療主要適用于不符合現(xiàn)有移植標(biāo)準(zhǔn)，且無大血管侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝癌患者［10］。同時(shí)，指南建議預(yù)估肝移植等待期＞6 個(gè)月的肝癌受者應(yīng)在等待期及時(shí)接受抗腫瘤的降期治療。

目前關(guān)于降期治療的終點(diǎn)，學(xué)界也有不同認(rèn)識(shí)。2012 年歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（European Association for the Study of Liver， EASL）發(fā)布的肝癌診療指南建議將達(dá)到Milan 標(biāo)準(zhǔn)作為降期目標(biāo)，且移植前需至少3個(gè)月的觀察期［11］。研究顯示，將Up-to-Seven 標(biāo)準(zhǔn)作為降期終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)用局部治療轉(zhuǎn)化率為75%，術(shù)后5 年總體生存率（overall survival，OS）與符合Up-to-Seven 標(biāo)準(zhǔn)的患者相近［12］。近年來，越來越多的證據(jù)表明，僅僅將形態(tài)學(xué)特征變化作為治療終點(diǎn)不足以準(zhǔn)確判斷移植受者預(yù)后，腫瘤生物學(xué)指標(biāo)逐漸受到關(guān)注，并被納入治療終點(diǎn)范圍。筆者團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)，以杭州標(biāo)準(zhǔn)作為降期治療終點(diǎn)可使更多患者獲益于肝移植術(shù)，且預(yù)后相較于以Milan 標(biāo)準(zhǔn)為終點(diǎn)無明顯差異［13］。總之，在保證移植療效的同時(shí)最大化受益人群，是設(shè)定降期治療終點(diǎn)的總原則，也是未來研究的焦點(diǎn)。

3 優(yōu)化肝癌肝移植轉(zhuǎn)化治療方案

肝癌轉(zhuǎn)化治療策略主要包括介入、消融等局部治療手段以及靶向、免疫治療等系統(tǒng)治療手段。如何針對(duì)不同人群，選擇、聯(lián)合不同治療手段提高轉(zhuǎn)化成功率，是優(yōu)化肝癌肝移植轉(zhuǎn)化治療方案的重要內(nèi)容。

3.1 局部治療：介入治療包括經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy， HAIC）等均已成功用于肝癌肝移植轉(zhuǎn)化治療，但需注意到頻繁TACE 帶來的肝臟功能損害［14］，近年也涌現(xiàn)了載藥微球栓塞（DEBTACE）和可降解淀粉微球栓塞（DSM-TACE）等更安全的新興TACE 技術(shù)［15-16］。消融技術(shù)主要包括射頻消融（radiofrequency ablation， RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）等。RFA 是目前最常用的消融技術(shù)，尤其適用于腫瘤直徑≤3 cm 的小肝癌［17］，其作為肝癌肝移植前一線橋接/降期治療手段安全且有效［18］。MWA 更適用于較大的或鄰近血管的腫瘤［19］，通常用作無法接受RFA 患者的替代。放射治療主要包括經(jīng)肝動(dòng)脈放療栓塞（transarterial radioembolization，TARE）、立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）及質(zhì)子放射治療等。釔-90（Y90）是目前TARE 最常用的放射性粒子，可有效降低晚期肝癌或合并門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）患者腫瘤分期，并取得與TACE 相似療效，且通常無需住院，不良反應(yīng)更少［20］。SBRT 作為一種新興的非侵入性治療手段，療效與TACE 相當(dāng)，具有比RFA 更高的局部控制率［21-23］。研究發(fā)現(xiàn)，SBRT、TACE、RFA 作為肝移植降期治療方式，術(shù)后并發(fā)癥及5 年OS 相似［24］。近年來，肝癌質(zhì)子放療相較于傳統(tǒng)放療和SBRT 均顯示出優(yōu)越性［25-26］。國內(nèi)山東省腫瘤醫(yī)院、上海瑞金醫(yī)院等多家單位均已開設(shè)質(zhì)子中心，但尚未有質(zhì)子放療用于肝癌肝移植轉(zhuǎn)化治療的報(bào)道。

3.2 系統(tǒng)治療：盡管有索拉非尼單藥成功用于肝癌肝移植轉(zhuǎn)化治療的報(bào)道［27］，但大部分肝癌對(duì)索拉非尼反應(yīng)率低、不良反應(yīng)大、療效欠佳，目前已不優(yōu)先推薦索拉非尼單藥用于肝癌肝移植前的降期治療。近年來，侖伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼等靶向藥物不斷涌現(xiàn)，在晚期肝癌的治療中表現(xiàn)出更佳效果。但它們?cè)诟伟└我浦步灯谥委熤械淖饔糜写M(jìn)一步研究。目前，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors， ICIs）為代表的免疫治療大行其道，已有肝移植術(shù)前應(yīng)用ICIs 成功降期的范例。2020 年，1 例肝切除術(shù)后肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移患者，在應(yīng)用靶向藥物出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展和嚴(yán)重不良反應(yīng)后，經(jīng)納武單抗免疫治療成功降期，并順利實(shí)施肝移植術(shù)，隨訪1 年情況良好，無復(fù)發(fā)及排斥反應(yīng)［28］。這提示基于ICIs 的轉(zhuǎn)化治療方案具有一定的可行性，但目前研究多限于個(gè)例及小樣本研究，其療效及安全性還需進(jìn)一步的多中心、大樣本臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。值得注意的是，肝移植圍術(shù)期應(yīng)用ICIs 可能誘發(fā)致死性急性排斥反應(yīng)。目前認(rèn)為，對(duì)于以免疫治療為基礎(chǔ)的肝癌肝移植轉(zhuǎn)化治療，需在ICIs 停藥至少6 周后再實(shí)施移植，以減少排斥反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并在術(shù)后密切監(jiān)測(cè)，必要時(shí)加強(qiáng)抗排斥反應(yīng)治療［29］。根據(jù)筆者團(tuán)隊(duì)經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于超越Milan/杭州標(biāo)準(zhǔn)的肝癌肝移植受者，術(shù)后選用西羅莫司免疫抑制劑方案，較他克莫司等鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor， CNI）可明顯改善受者預(yù)后［30］。

3.3 聯(lián)合治療：聯(lián)合治療已成為腫瘤治療的主流趨勢(shì)。局部治療聯(lián)合靶向、免疫治療策略均已顯示顯著療效。一項(xiàng)Ⅲ期RCT 研究顯示，索拉非尼聯(lián)合HAIC 用于合并PVTT 肝癌患者，優(yōu)于索拉非尼單藥，可顯著延長總生存期達(dá)6.24 個(gè)月［31］。超Milan 標(biāo)準(zhǔn)肝癌患者應(yīng)用HAIC 聯(lián)合索拉非尼也成功降期并接受肝移植術(shù)，患者預(yù)后良好，術(shù)后11 個(gè)月無復(fù)發(fā)［32］。有研究稱SBRT 可能會(huì)刺激先天性和適應(yīng)性免疫以增強(qiáng)機(jī)體對(duì)免疫治療的反應(yīng)，從而產(chǎn)生協(xié)同作用［33］。一項(xiàng)回顧性分析證實(shí)了SBRT 聯(lián)合納武單抗免疫治療的有效性和安全性，但該結(jié)論存在小樣本、隨訪時(shí)間短、單中心的限制［34］。目前，SBRT聯(lián)合免疫治療方案的臨床研究（如NCT03203304、NCT03316872、NCT03817736 等）正在開展中。

免疫聯(lián)合靶向治療在肝癌轉(zhuǎn)化治療領(lǐng)域同樣備受矚目。有研究報(bào)道了晚期肝癌患者應(yīng)用侖伐替尼聯(lián)合納武單抗治療成功轉(zhuǎn)化，實(shí)現(xiàn)手術(shù)切除［35］?？ú┨婺崧?lián)合納武單抗治療方案也可進(jìn)行成功轉(zhuǎn)化，癌灶壞死率可達(dá)80%～100%，患者術(shù)后2 年無復(fù)發(fā)［36］。另有研究報(bào)道了TKIs 聯(lián)合PD-1 抗體將不可切除肝癌轉(zhuǎn)化為可切除肝癌的研究隊(duì)列，63 例患者中10 例患者行外科切除，術(shù)后12 個(gè)月無復(fù)發(fā)生存率高達(dá)80%［37］。在肝移植領(lǐng)域，夏強(qiáng)團(tuán)隊(duì)報(bào)道稱，移植術(shù)前應(yīng)用PD-1 抗體聯(lián)合侖伐替尼可降低肝癌腫瘤負(fù)荷［38］?；诎邢?、免疫治療的聯(lián)合方案用于肝癌肝移植降期治療研究相對(duì)較少，其前景如何，有待開展更多大樣本、多中心臨床研究。

4 結(jié) 語

在多學(xué)科診療模式介導(dǎo)、聯(lián)合治療方案為主的肝癌綜合治療格局下，全球移植同道已在肝癌肝移植轉(zhuǎn)化治療領(lǐng)域做出了許多探索，取得了一系列開拓性成就，然而目前尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。如何結(jié)合我國肝癌肝移植現(xiàn)狀，整合優(yōu)勢(shì)資源，開展基于多組學(xué)與器官移植深度融合、利用人工智能建立臨床決策支持系統(tǒng)，為腫瘤精準(zhǔn)化和個(gè)體化綜合治療提供重要依據(jù)、實(shí)現(xiàn)有效轉(zhuǎn)化，從而精準(zhǔn)評(píng)估獲益人群、制定恰當(dāng)?shù)膽?yīng)用規(guī)范是當(dāng)下我國肝癌肝移植的考題。