早期應(yīng)用自擬益氣活血方防治急性心肌梗死后抑郁狀態(tài)的臨床效果研究

王夢璽，劉倩，沈樂，陳曉虎

急性心肌梗死是指同時具有心肌損傷和缺血癥狀的一類疾病，也是最嚴(yán)重的一種冠心病類型[1]。近年來急性心肌梗死的防治工作已經(jīng)取得了令人矚目的成績，新的藥物和手術(shù)方法不斷出現(xiàn)，給治療帶來了更多可能和希望。但仍有相當(dāng)一部分患者由于各種原因在急性心肌梗死后出現(xiàn)了抑郁等不良情緒[2]，臨床中將此類患者歸為雙心疾病范疇[3]。有研究證實(shí)，急性心肌梗死后并發(fā)抑郁的患者心血管不良事件發(fā)生率較非抑郁患者明顯升高[4]。目前針對此類患者的治療主要是在急性心肌梗死治療的基礎(chǔ)上加用精神類藥物，但精神類藥物適應(yīng)證嚴(yán)格，只能在抑郁發(fā)生后使用，無法早期應(yīng)用于大部分急性心肌梗死患者，難以達(dá)到預(yù)防或減少急性心肌梗死后抑郁發(fā)生的目的。因此，積極探索更為安全有效的早期治療措施，對降低急性心肌梗死后抑郁的發(fā)生風(fēng)險具有重要的臨床意義。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為心“主血脈”和“主神志”，治療心系疾病時強(qiáng)調(diào)形神合一，既要注重有形之心脈，又要兼顧無形之心神，即所謂雙心同治，故治療雙心疾病時應(yīng)當(dāng)充分發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢[5]。研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死患者核因子κB（NF-κB）活性升高[6]會促進(jìn)白介素6（IL-6）和白介素8（IL-8）表達(dá)[7-8]、增強(qiáng)下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸活性、激活色氨酸2，3-雙加氧酶（TDO）、抑制5-羥色胺（5-HT）和褪黑素的合成，從而導(dǎo)致抑郁的發(fā)生[9]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，自擬益氣活血方（曾用名抗栓1號）能夠調(diào)控沉默信息調(diào)節(jié)因子1（Sirt1）/Toll樣受體4（TLR4）/NF-κB信號通路、降低IL-6水平、減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)[10]。故推測該方可能通過抑制急性心肌梗死患者NF-κB活化、下調(diào)IL-6和IL-8表達(dá)，防止抑郁的發(fā)生。因此本研究采取前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)方法，以自擬益氣活血方對急性心肌梗死患者進(jìn)行早期治療，評價該方防治急性心肌梗死患者抑郁的效果，并初步探討其可能機(jī)制，為中醫(yī)藥防治雙心疾病探索新的思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年5月至2021年3月在江蘇省中醫(yī)院住院治療的急性心肌梗死患者為研究對象，經(jīng)篩選后最終納入44例患者，均簽署知情同意書。本研究經(jīng)江蘇省中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批號：2018NL-105-02）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合急性心肌梗死和氣虛血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中急性心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)參考“心肌梗死全球統(tǒng)一定義（2018）”[1]，氣虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《急性心肌梗死中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》[11]中氣虛血瘀證的證候特點(diǎn)；（2）年齡≥18周歲；（3）臨床資料和一般資料完整。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）既往有抑郁癥，或正在服用精神類藥物；（2）合并惡性腫瘤、消化道出血、肝腎衰竭等其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾??；（3）不能配合完成抑郁量表評分；（4）妊娠期婦女；（5）過敏體質(zhì)者。

1.4 中止標(biāo)準(zhǔn) （1）研究過程中發(fā)生了嚴(yán)重的不良反應(yīng)；（2）患者依從性較差，未能堅(jiān)持服藥；（3）患者不能配合完成所有結(jié)局指標(biāo)的評價；（4）患者因個人原因主動要求退出研究。

1.5 脫落病例的處理 （1）記錄脫落的原因和相關(guān)病例資料；（2）對出現(xiàn)的不良反應(yīng)給予對癥處理；（3）脫落病例不再額外補(bǔ)充。

1.6 分組及治療方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將納入患者分為對照組和試驗(yàn)組，各22例。對照組給予標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)治療，必要時行血運(yùn)重建治療，標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)治療包括使用抗血小板聚集藥（阿司匹林、P2Y12受體抑制劑）、調(diào)脂藥（他汀類、依折麥布）、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑（ACEI/ARB）、鈣離子通道阻滯劑（CCB）、抗凝藥（低分子肝素）、硝酸酯類藥等。試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上加用自擬益氣活血方（黃芪30 g，黃精15 g，蘇木10 g，紅花10 g，水蛭3 g），水煎服，1劑/d。自擬益氣活血方所用中藥均來自江蘇省中醫(yī)院中藥房。兩組治療時間均為3周。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 基線資料 包括患者姓名、性別、年齡、急性心肌梗死類型（ST段抬高型/非ST段抬高型）、是否行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）、用藥情況。

1.7.2 主要療效指標(biāo) 依據(jù)《綜合醫(yī)院焦慮、抑郁與軀體化癥狀診斷治療的專家共識》[12]中推薦的漢密爾頓抑郁量表-17（HAMD-17）對患者進(jìn)行評分，若總分≥8分，則認(rèn)為存在抑郁狀態(tài)。

1.7.3 次要療效指標(biāo) （1）血清IL-6水平；（2）血清IL-8水平；（3）心絞痛積分，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[13]，從心絞痛發(fā)作次數(shù)（無心絞痛發(fā)作為0分；發(fā)作1～5次為2分；發(fā)作6～10次為4分；發(fā)作10次以上為6分）、每次發(fā)作持續(xù)時間（無心絞痛發(fā)作為0分；每次發(fā)作持續(xù)時間≤5 min為2分；5 min＜每次發(fā)作持續(xù)時間≤10 min為4分；每次發(fā)作持續(xù)時間＞10 min為6分）、疼痛程度（無心絞痛發(fā)作為0分；疼痛無需特殊處理為2分；需含服硝酸甘油且疼痛緩解為4分；含服硝酸甘油疼痛無緩解為6分）和硝酸甘油使用量（未使用硝酸甘油為0分；共計使用硝酸甘油1～5片為2分；共計使用硝酸甘油6～10片為4分；共計使用硝酸甘油10片以上為6分）4個方面對患者治療期間的心絞痛發(fā)作嚴(yán)重程度進(jìn)行評分，4項(xiàng)總分即為心絞痛積分。（4）中醫(yī)證候積分。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[13]，將患者中醫(yī)證候（包括胸痛、胸悶、氣促、心悸、乏力、畏寒、腰膝酸軟、自汗、不寐、舌象、脈象）分為無、輕度、中度、重度4個等級，分別記為0分、2分、4分、6分，所有中醫(yī)證候總分即為中醫(yī)證候積分。（5）中醫(yī)證候改善率。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[13]，改善的標(biāo)準(zhǔn)為中醫(yī)證候明顯改善，中醫(yī)證候積分減少≥30%；無效標(biāo)準(zhǔn)為中醫(yī)證候均無明顯好轉(zhuǎn)，甚至出現(xiàn)加重，中醫(yī)證候積分減少＜30%。

1.7.4 安全性指標(biāo) （1）肝腎功能；（2）治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、出血等；（3）治療期間發(fā)生心血管不良事件。

1.8 觀察時間 對照組和試驗(yàn)組患者均在入院第2天采用化學(xué)發(fā)光法檢測IL-6和IL-8，同時評價HAMD-17評分和中醫(yī)證候積分。治療1周后（±2）d再次檢測血清IL-6和IL-8，治療3周后評價HAMD-17評分、心絞痛積分和中醫(yī)證候積分。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組內(nèi)比較采用配對非參數(shù)Wilcoxon符號秩和檢驗(yàn)，兩組間比較采用獨(dú)立非參數(shù)Wilcoxon符號秩和檢驗(yàn)。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 兩組年齡、性別、急性心肌梗死類型、行PCI情況以及用藥情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

2.2 主要療效指標(biāo)

2.2.1 HAMD-17評分 對照組治療前、后HAMD-17評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；試驗(yàn)組治療后HAMD-17評分較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療前、后試驗(yàn)組HAMD-17評分與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后HAMD-17評分比較Table 2 Comparison of HAMD-17 scores between two groups before and after treatment

2.2.2 抑郁狀態(tài)發(fā)生率 治療前試驗(yàn)組抑郁狀態(tài)發(fā)生率（31.80%，7/22）與對照組（27.30%，6/22）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.101，P=0.750）；治療后試驗(yàn)組抑郁狀態(tài)發(fā)生率（13.60%，3/22）與對照組（27.30%，6/22）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.257，P=0.262）。

2.3 次要療效指標(biāo)

2.3.1 IL-6、IL-8水平 治療前對照組IL-6水平與試驗(yàn)組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；對照組、試驗(yàn)組治療后IL-6水平較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后試驗(yàn)組IL-6水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。對照組治療后IL-8水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；試驗(yàn)組治療前、后IL-8水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療前、后兩組IL-8水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后IL-6、IL-8水平比較〔M（P25，P75），ng/L〕Table 3 Comparison of IL-6 and IL-8 between two groups before and after treatment

2.3.2 心絞痛積分 治療后對照組心絞痛積分6.00（0.00，14.50）分與試驗(yàn)組0.00（0.00，6.00）分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-1.991，P=0.046）。

2.3.3 中醫(yī)證候積分 對照組、試驗(yàn)組治療后中醫(yī)證候積分均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后試驗(yàn)組中醫(yī)證候積分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分的比較（±s，分）Table 4 Comparison of TCM syndrome score between two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分的比較（±s，分）Table 4 Comparison of TCM syndrome score between two groups before and after treatment

組別 例數(shù) 治療前 治療后 t配對值 P值對照組 22 19.91±8.38 14.91±7.55 4.797 ＜0.001試驗(yàn)組 22 18.00±8.66 9.27±3.98 5.536 ＜0.001 t值 0.743 3.097 P值 0.462 0.004

2.3.4 中醫(yī)證候改善率 治療后試驗(yàn)組中醫(yī)證候改善率（77.27%，17/22）與對照組（40.91%，9/22）比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.017，P=0.014）。

2.4 安全性 治療期間兩組均未發(fā)生任何藥物相關(guān)的不良反應(yīng)、肝腎功能異常、心血管不良事件。

3 討論

隨著社會經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，抑郁等心理疾病發(fā)病率逐年升高[14]，心理健康問題已經(jīng)引起全社會的廣泛關(guān)注，心血管疾病和心理疾病的關(guān)系也逐漸得到學(xué)者們重視。研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死后抑郁的發(fā)生率明顯升高[15]，且抑郁會增加急性心肌梗死患者各種不良事件的發(fā)生風(fēng)險[4]。因此，采取有效的治療措施以降低急性心肌梗死后抑郁發(fā)生率就顯得尤為重要。既往研究證實(shí)，自擬益氣活血方（曾用名抗栓1號）能夠緩解急性心肌梗死患者氧化應(yīng)激反應(yīng)和心絞痛癥狀[16]、提高花生四烯酸抑制率、減輕血小板高反應(yīng)性[17]、抑制急性心肌梗死后心室重構(gòu)[18]，可常規(guī)應(yīng)用于大部分早期急性心肌梗死患者。

目前還沒有直接反映抑郁程度的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，故在臨床研究時常會選擇一些替代指標(biāo)。炎性反應(yīng)與抑郁具有明確的相關(guān)性，外周炎性因子可能通過內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體或血-腦脊液屏障（BBB）缺損區(qū)進(jìn)入大腦[19]；或者通過迷走神經(jīng)介導(dǎo)作用，激活下丘腦區(qū)并釋放炎性因子，誘導(dǎo)神經(jīng)元再生減少和神經(jīng)退行性變等，從而增加抑郁的發(fā)生風(fēng)險[20-21]。IL-6和IL-8是最常見的炎性因子之一，研究發(fā)現(xiàn)IL-6和IL-8水平與抑郁程度和治療效果具有一定的相關(guān)性：一項(xiàng)匯總了8個研究的Meta分析結(jié)果顯示，抑郁患者的IL-6水平明顯高于健康人群[22]；YOSHIMURA 等[23]研究表明，5-HT再攝取抑制劑改善抑郁癥狀的效果與IL-6下降程度具有相關(guān)性；LIM等[24]研究發(fā)現(xiàn)抑郁患者IL-8水平明顯升高；KRUSE等[25]研究結(jié)果顯示，IL-8水平變化與抑郁治療效果具有相關(guān)性；本課題組前期研究結(jié)果同樣提示自擬益氣活血方（曾用名抗栓1號）可能通過抑制炎性反應(yīng)來改善急性心肌梗死患者抑郁程度[10]。因此，本研究選擇IL-6和IL-8作為治療效果的間接評價指標(biāo)。結(jié)果顯示，與西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治療相比，早期聯(lián)合使用自擬益氣活血方能夠進(jìn)一步降低急性心肌梗死患者IL-6水平，但對IL-8水平無明顯影響。提示該方可能通過下調(diào)IL-6水平緩解患者的抑郁狀態(tài)。

在缺乏客觀評價指標(biāo)的情況下，抑郁評估量表成為抑郁診斷和治療效果評估的重要標(biāo)準(zhǔn)。HAMD-17是最常用的抑郁評估量表之一，具有客觀、全面、準(zhǔn)確的優(yōu)勢，能夠較為真實(shí)地反映患者抑郁程度，被《綜合醫(yī)院焦慮、抑郁與軀體化癥狀診斷治療的專家共識》和《在心血管科就診患者心理處方中國專家共識》等推薦用于患者抑郁狀態(tài)的評估和治療效果的評價[11，26]。因此，本研究選擇HAMD-17評分作為抑郁狀態(tài)和程度的判定依據(jù)，但結(jié)果顯示HAMD-17評分和抑郁狀態(tài)發(fā)生率均未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義，造成這一結(jié)果的主要原因可能與觀察時間較短有關(guān)。既往研究結(jié)果顯示，患者住院期間IL-6水平可以預(yù)測遠(yuǎn)期的抑郁程度[27]。因此本課題組推測，若延長觀察時間，則可能觀察到兩組HAMD-17評分和抑郁狀態(tài)發(fā)生率的差異。除抑郁相關(guān)指標(biāo)外，本研究還采用了心絞痛積分和中醫(yī)證候積分來評估自擬益氣活血方對急性心肌梗死患者臨床癥狀的改善效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該方能夠顯著降低心絞痛積分和中醫(yī)證候積分。這一結(jié)論與既往研究相符[16-18]。

既往中醫(yī)藥治療抑郁大多從疏肝理氣等角度入手，雖然取得了一定的療效，但可能并不是急性心肌梗死后并發(fā)抑郁的最佳治療選擇。中醫(yī)理論認(rèn)為診治雙心疾病時應(yīng)重視形神合一，既注重有形之心脈，又兼顧無形之心神，臨床經(jīng)驗(yàn)多認(rèn)為氣虛血瘀為心肌梗死和抑郁的共同病機(jī)，治療時以益氣活血為主要治法，則元?dú)獾醚a(bǔ)，瘀血得行，心脈得通，心神得養(yǎng)，心脈與心神同治。故本研究以氣虛血瘀為切入點(diǎn)，采用自擬益氣活血方早期治療急性心肌梗死患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該方可能通過減輕急性心肌梗死后的炎性反應(yīng)來達(dá)到改善抑郁情緒、降低抑郁發(fā)生率的潛在效果，同時能夠緩解心絞痛癥狀和中醫(yī)證候，體現(xiàn)了中醫(yī)形神兼顧、雙心同治以及治未病的思想，具有一定的創(chuàng)新性和臨床意義。

本研究的局限性：（1）本研究樣本量偏小，僅納入了44例急性心肌梗死患者。（2）由于觀察時間較短，自擬益氣活血方的安全性仍需未來研究進(jìn)一步驗(yàn)證；且HAMD-17評分和抑郁狀態(tài)發(fā)生率均未得出有統(tǒng)計學(xué)差異的結(jié)果，也無法驗(yàn)證自擬益氣活血方對患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。（3）由于研究條件所限，本研究未能檢測其他與急性心肌梗死患者抑郁狀態(tài)發(fā)生密切相關(guān)的炎性因子，如白介素1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）等。（4）IL-8也是常見的炎性因子之一，本研究結(jié)果顯示益氣活血方對IL-8水平無明顯改善，有待今后的基礎(chǔ)研究進(jìn)一步揭示其原因。（5）本研究采用的自擬益氣活血方為中藥煎劑，難以選取合適的安慰劑對照，因此不能肯定自擬益氣活血方對抑郁情緒的改善作用是否為安慰劑效應(yīng)所致。（6）由于本研究沒有精神科醫(yī)師的介入，未能明確診斷患者是否患有抑郁癥，不能明確自擬益氣活血方對急性心肌梗死患者抑郁癥發(fā)生率的影響；且本研究未能將患者的抑郁程度進(jìn)行分級，無法分析自擬益氣活血方對不同程度的抑郁患者的影響有無差異。

綜上所述，自擬益氣活血方可能具有改善急性心肌梗死患者抑郁情緒、降低抑郁狀態(tài)發(fā)生率以及緩解臨床癥狀等作用，與西藥相比，具有獨(dú)特的優(yōu)勢和廣闊的臨床應(yīng)用前景。未來針對自擬益氣活血方進(jìn)行更深入的臨床和基礎(chǔ)研究，進(jìn)一步揭示其治療急性心肌梗死和抑郁的有效性以及相關(guān)機(jī)制，有利于將急性心肌梗死后抑郁的治療陣線前移，在急性心肌梗死早期給予中醫(yī)藥治療，降低遠(yuǎn)期抑郁的發(fā)生率，充分發(fā)揮中醫(yī)治未病優(yōu)勢，讓中醫(yī)藥更好地服務(wù)于人類健康。希望在今后的臨床研究中能夠擴(kuò)大樣本量，延長觀察時間，盡可能采取安慰劑對照試驗(yàn)，為自擬益氣活血方防治急性心肌梗死后抑郁的療效和安全性提供更充分的循證證據(jù)。同時應(yīng)該加強(qiáng)與精神科醫(yī)師的跨學(xué)科合作，明確患者抑郁癥的診斷和抑郁嚴(yán)重程度的評估，以便進(jìn)行自擬益氣活血方治療抑郁癥以及對不同程度抑郁患者影響的臨床研究。此外，希望在后期能夠深入開展自擬益氣活血方的基礎(chǔ)研究，從分子細(xì)胞層面揭示其治療心肌梗死和抑郁的機(jī)制。

作者貢獻(xiàn)：王夢璽進(jìn)行研究構(gòu)思、試驗(yàn)設(shè)計與文章撰寫；王夢璽、劉倩進(jìn)行病例資料收集和數(shù)據(jù)處理；陳曉虎負(fù)責(zé)對研究的實(shí)施過程進(jìn)行監(jiān)督管理和數(shù)據(jù)審查;沈樂負(fù)責(zé)文章結(jié)果的分析、解釋以及全文的審校和修訂，對文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。