哮喘患者氣道高反應(yīng)性特點及其日間差異性研究

虞欣欣，鄭勁平，高怡，謝燕清，安嘉穎，劉文婷，鐘麗萍，吳仲平，朱政

支氣管哮喘（以下簡稱哮喘）是呼吸系統(tǒng)最常見的慢性疾病之一，世界上有近20%的人患有哮喘，特別是近年來，哮喘發(fā)病率和死亡率持續(xù)增加[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國成人哮喘發(fā)病率為4.2%[2]。哮喘嚴(yán)重影響患者的工作、學(xué)習(xí)和生活質(zhì)量，會造成巨大的社會和個人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，已引起世界各國的極大關(guān)注，并成為一個嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。

哮喘患者臨床癥狀以反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶或咳嗽等為主[3]，常在夜間及凌晨發(fā)作或加重，氣流受限具有可逆性，氣道高反應(yīng)性是其重要的病理生理特征之一。影響哮喘氣道高反應(yīng)性的因素較多，如過敏原暴露、呼吸道病毒感染、哮喘治療藥物等，哮喘急性發(fā)作時氣道高反應(yīng)性明顯增加；哮喘患者癥狀及肺功能指標(biāo)呼氣峰值流量（PEF）和第1秒用力呼氣容積（FEV1）具有日間或晝夜變異性，影響哮喘患者氣道高反應(yīng)性的藥物研究均要求患者在1 d中的相同時間點進(jìn)行肺通氣及支氣管激發(fā)試驗，有研究顯示哮喘患者的氣道高反應(yīng)性與肺通氣功能一樣具有明顯的晝夜節(jié)律性[4]，而輕度哮喘患者氣道高反應(yīng)性日間差異尚不完全清楚，故本研究探討哮喘患者氣道高反應(yīng)性的特點及其日間差異性，旨在為臨床診療提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為一項單中心回顧性研究，收集2018年1月至2020年9月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸科就診的202例哮喘[1]患者資料并進(jìn)行統(tǒng)計分析?；颊呔瓿梢阴＜啄憠A支氣管激發(fā)試驗，根據(jù)其進(jìn)行支氣管激發(fā)試驗的時間分為上午檢測組（上午組）81例和下午檢測組（下午組）121例；根據(jù)患者的病程分組：病程≤6個月為初診組98例，＞6個月為復(fù)診組104例，初診組和復(fù)診組又根據(jù)檢測時間分為初診上午組、初診下午組和復(fù)診上午組、復(fù)診下午組；參照中國肺功能指南氣道高反應(yīng)性分級，根據(jù)使FEV1下降20%的累積激發(fā)劑量（PD20-FEV1）將患者分為極輕度組、輕度組、中度組和重度組[5]。

1.2 方法 使用德國Jaeger Mastercope肺功能儀進(jìn)行支氣管激發(fā)試驗，給藥裝置為自動定量噴霧裝置（APS系統(tǒng)）。操作技師均受過嚴(yán)格訓(xùn)練，測試均符合歐洲呼吸學(xué)會與美國胸科學(xué)會共同制訂的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)[6]。每天試驗前均進(jìn)行機(jī)器校正。主要肺功能指標(biāo)包括：用力肺活量（FVC）占預(yù)計值百分比（FVC%pred）、FEV1占預(yù)計值百分比（FEV1%pred）、PEF占預(yù)計值百分比（PEF%pred）、最大呼氣中段流量（MMEF）占預(yù)計值百分比（MMEF%pred）、50%肺容量位的用力呼氣流量占預(yù)計值百分比（MEF50%pred）、25%肺容量位的用力呼氣流量占預(yù)計值百分比（MEF25%pred），測試最少重復(fù)3次（最多不超過8次），其中最佳2次測試之間FVC和FEV1差異應(yīng)＜5%或＜150 ml。研究對象吸入0.9%氯化鈉溶液霧化液，以基礎(chǔ)肺通氣功能的FEV1作為對照基礎(chǔ)數(shù)值，按《肺功能檢查指南》要求從最低濃度及劑量開始倍增吸入乙酰甲膽堿溶液，重復(fù)測定肺通氣功能，直至肺功能指標(biāo)達(dá)陽性標(biāo)準(zhǔn)（FEV1下降≥20%），或出現(xiàn)明顯的不適及臨床癥狀，或在吸入最高累積劑量（乙酰甲膽堿為2.504 mg）仍呈陰性反應(yīng)時終止試驗[4]。激發(fā)試驗陽性或有明顯不良反應(yīng)的研究對象給予支氣管舒張劑霧化吸入以緩解癥狀。檢查過程中詳細(xì)記錄下降20%的累積激發(fā)劑量（PD20）各指標(biāo)：使FVC下降20%的累積激發(fā)劑量（PD20-FVC）、PD20-FEV1、使PEF下降20%的累積激發(fā)劑量（PD20-PEF）、使MMEF下降20%的累積激發(fā)劑量（PD20-MMEF）、使MEF25%下降20%的累積激發(fā)劑量（PD20-MEF25%）、使MEF50%下降20%的累積激發(fā)劑量（PD20-MEF50%）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較使用Wilcoxon符號秩檢驗。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；病程與氣道高反應(yīng)性的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 上午組和下午組人口學(xué)特征比較 上午組和下午組性別、年齡、身高、體質(zhì)量及BMI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 上午組和下午組人口學(xué)特征比較Table 1 Comparison of demographic characteristics between morning group and afternoon group

2.2 上午組和下午組主要肺功能指標(biāo)及PD20比較 上午組和下午組患者主要肺功能指標(biāo)及PD20比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 上午組和下午組主要肺功能指標(biāo)及PD20比較Table 2 Comparison of main pulmonary function indexes and PD20 between morning group and afternoon group

2.3 初診組和復(fù)診組主要肺功能指標(biāo)及PD20比較初診組FEV1%pred及PD20-PEF均高于復(fù)診組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。初診組與復(fù)診組FVC%pred、PEF%pred、MMEF%pred、MEF50%pred、MEF25%pred、PD20-FEV1、PD20-MMEF、PD20-MEF25%、PD20-MEF50%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 初診組和復(fù)診組主要肺功能指標(biāo)及PD20比較Table 3 Comparison of main pulmonary function indexes and PD20 between initial diagnosis group and follow-up group

2.4 初診組和復(fù)診組患者上、下午主要肺功能指標(biāo)及PD20比較 復(fù)診組患者下午MMEF%pred、MEF50%pred高于上午，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；復(fù)診組上、下午其余主要肺功能指標(biāo)及PD20比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；初診組患者上、下午主要肺功能指標(biāo)及PD20比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 初診組和復(fù)診組上、下午基礎(chǔ)肺功能指標(biāo)及PD20比較Table 4 Comparison of main pulmonary function indexes and PD20 between initial diagnosis group and follow-up group in the morning and afternoon

2.5 病程與氣道高反應(yīng)性的相關(guān)性分析 病程與PD20-FVC、PD20-FEV1、PD20-PEF、PD20-MMEF、PD20-MEF25%、PD20-MEF50%無直線相關(guān)關(guān)系（r=-0.03、P=0.66，r=-0.16、P=0.02，r=-0.14、P=0.05，r=-0.10、P=0.14，r=-0.05、P=0.53，r=-0.11、P=0.11），見圖1。

圖1 病程與氣道高反應(yīng)的相關(guān)性Figure 1 Correlation between course of disease and airway hyperresponsiveness

2.6 不同程度氣道高反應(yīng)性患者不同時間、不同病程PD20-FEV1比較 極輕度組58例、輕度組63例、中度組52例、重度組29例。4組上午與下午、初診與復(fù)診PD20-FEV1組內(nèi)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 不同程度氣道高反應(yīng)性患者PD20-FEV1比較〔M（P25，P75），mg〕Table 5 Comparison of PD20-FEV1 in patients with different degrees of airway hyperresponsiveness

3 討論

哮喘的診斷對其治療和管理至關(guān)重要，據(jù)統(tǒng)計我國20歲及以上哮喘患者中71.2%從未被醫(yī)生診斷[2]。慢性氣道高反應(yīng)性是哮喘主要的病理生理特征之一，新的國際支氣管激發(fā)試驗指南推薦使用累積激發(fā)劑量評估氣道高反應(yīng)性。慢性氣道炎癥和氣道反應(yīng)可能導(dǎo)致氣道重塑，從而影響哮喘患者的癥狀控制及預(yù)后[7-8]。氣道高反應(yīng)性是肺功能快速下降的一個危險因素[9]，嚴(yán)重的氣道高反應(yīng)性與癥狀感知[10-11]不足有關(guān)。因此通過評估氣道高反應(yīng)性程度可以反映疾病的狀態(tài)，為哮喘的治療提供參考依據(jù)。氣道高反應(yīng)性如同通氣功能一樣也具有明顯的晝夜節(jié)律性，多以上午最低，凌晨最高，其晝夜間變化程度隨疾病的嚴(yán)重性遞增[4]。

本研究顯示，哮喘患者上午與下午的主要肺功能指標(biāo)及PD20-FEV1均無統(tǒng)計學(xué)差異，提示哮喘患者在上午和下午進(jìn)行激發(fā)試驗結(jié)果不存在顯著差異。哮喘患者PEF存在一定晝夜變異，而本研究結(jié)果顯示，其上、下午間PEF無統(tǒng)計學(xué)差異，PD20-PEF亦無明顯差異。哮喘患者需要在同一時間點監(jiān)測PEF，而支氣管激發(fā)試驗不一定受時間點限制。

本研究結(jié)果顯示，初診組與復(fù)診組的FEV1%pred及PD20-PEF存在統(tǒng)計學(xué)差異，與李一龍等[12]研究結(jié)果一致，進(jìn)一步證實了遷延的病程會影響患者肺功能，發(fā)病時間越長肺功能損傷越嚴(yán)重，哮喘患者應(yīng)定期復(fù)查肺功能。哮喘患者出現(xiàn)臨床癥狀之前，就已存在氣道炎癥，提示對于哮喘患者應(yīng)重視其炎性反應(yīng)對于肺部的損傷，從而改善哮喘患者難治療及難控制的癥狀[13]。FEV1下降水平反映了肺功能的損傷程度，能協(xié)助臨床醫(yī)生判斷疾病的嚴(yán)重程度[14]。有研究表明，哮喘經(jīng)過治療后FEV1能明顯得到改善[15]。復(fù)診組主要肺功能中反映小氣道功能的指標(biāo)MMEF%pred、MEF50%pred在下午明顯高于上午，與PEF相似，提示哮喘患者夜間小氣道通氣不足，小氣道通氣功能下降，隨著日間活動增加，小氣道通氣增加，但是小氣道由于長期慢性變應(yīng)原刺激而反復(fù)出現(xiàn)炎性反應(yīng)或炎性反應(yīng)加重，進(jìn)而導(dǎo)致管壁增厚，管腔狹窄，甚至出現(xiàn)氣道重塑的病理學(xué)改變，因此小氣道功能指標(biāo)MMEF、MEF50%比FEV1更敏感，更能提示早期小氣道病變，雖然此時常用的大氣道功能指標(biāo)，如FEV1、PEF等仍在參考范圍，本研究結(jié)果與前期研究結(jié)果一致[16]。

本研究局限性：首先，本研究設(shè)計非自身交叉對照，納入的哮喘患者進(jìn)行了上午組和下午組比較，并比較了不同程度氣道高反應(yīng)性患者上、下午間的差異；其次，未進(jìn)行不同年齡段分組對比，納入患者以中青年為主，后期將納入更多人群（包括兒童患者）以進(jìn)一步深入研究。

綜上，病程長的哮喘患者肺功能受損比病程短的患者嚴(yán)重，肺功能指標(biāo)存在一定的日間差異性，但氣道高反應(yīng)性在上午和下午間不存在明顯差異。

作者貢獻(xiàn)：虞欣欣、鄭勁平、高怡、謝燕清、朱政提出研究思路，設(shè)計研究方案，研究命題的提出、設(shè)計，包括研究對象的入組和排除標(biāo)準(zhǔn)制訂，試驗分組方法；鄭勁平、高怡、朱政提出比較肺通氣功能指標(biāo)和氣道高反應(yīng)性晝夜變異；虞欣欣、謝燕清、安嘉穎、劉文婷、鐘麗萍、吳仲平負(fù)責(zé)進(jìn)行試驗，研究過程的實施，包括肺功能測試、納入對象的篩選；虞欣欣、安嘉穎、劉文婷、鐘麗萍、吳仲平負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、采集、清洗；謝燕清、安嘉穎、朱政負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)分析；虞欣欣、劉文婷、鐘麗萍、吳仲平、朱政負(fù)責(zé)論文起草； 虞欣欣、鄭勁平、高怡、謝燕清、安嘉穎、劉文婷、鐘麗萍、吳仲平、朱政負(fù)責(zé)最終版本修訂，對論文負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。