唑來膦酸誘發(fā)老年人遲發(fā)性急性期反應(yīng)一例

侯文麗，何秀婷，劉婷，何淑梅，李杰

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院干部病房，長春 130021)

唑來膦酸是一種常用的抗骨質(zhì)疏松藥物，每年使用1次。該藥使用后易出現(xiàn)急性期反應(yīng)，表現(xiàn)為發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肌痛、流感樣癥狀等，但多在3 d內(nèi)出現(xiàn)，且較輕。本文報道1例女性患者使用唑來膦酸9 d后出現(xiàn)右側(cè)軀干轉(zhuǎn)移性劇烈疼痛，伴發(fā)熱。入院后完善全身檢查，排除呼吸道病毒感染、肋間神經(jīng)痛、椎體骨折、風(fēng)濕性疾病、退行性骨關(guān)節(jié)炎、腰椎間盤突出癥等其他疾病，經(jīng)過密切觀察和隨訪，診斷為唑來膦酸誘發(fā)的遲發(fā)性急性期反應(yīng)?；颊呓?jīng)抗炎治療和休息1周后癥狀逐漸緩解。文獻(xiàn)提示，提前補(bǔ)充25-羥基維生素D、使用唑來膦酸后短時間內(nèi)使用非甾體抗炎藥，可能會降低急性期反應(yīng)的發(fā)生率或程度。

1 臨床資料

患者女性，67歲，因右側(cè)軀干疼痛3 d，加重伴發(fā)熱1 d于2019年5月18日入院治療。患者2017年曾因骨質(zhì)疏松癥靜脈注射唑來膦酸5 mg，使用后3 d內(nèi)出現(xiàn)了發(fā)熱和全身關(guān)節(jié)疼痛等急性期反應(yīng)(acute phase response，APR)，程度中等。本次入院9 d前，患者再次靜脈注射了唑來膦酸5 mg治療骨質(zhì)疏松癥，為了預(yù)防APR，在使用唑來膦酸之前和之后均口服250 mg對乙酰氨基酚?；颊哽o脈注射唑來膦酸后5 d內(nèi)均無任何不適，第6天自覺右側(cè)季肋部疼痛，程度較輕，未在意。然而，3 d后，患者出現(xiàn)發(fā)熱(38℃)，口服300 mg布洛芬后熱退，但是出現(xiàn)劇烈的右側(cè)軀干部游走性疼痛，初始時僅表現(xiàn)為右側(cè)季肋部疼痛，3 d后，劇痛位置轉(zhuǎn)移至右側(cè)髖部，再過3 d，劇痛位置又轉(zhuǎn)移至右側(cè)腰部，如廁等日常生活均明顯受限，左側(cè)軀干和肢體關(guān)節(jié)均無疼痛和活動受限。

入院查體血壓120/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心肺腹部查體未見異常，右側(cè)軀干部疼痛部位有明顯壓痛。數(shù)字評分量表(numerical rating scale，NRS)7～8分。

輔助檢查25-羥基維生素D 15 ng/mL，超敏C反應(yīng)蛋白52.78 mg/L，血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、血糖、離子、甲狀腺功能、腫瘤標(biāo)志物、自身免疫性疾病等相關(guān)指標(biāo)均無異常。肺部CT、腹部超聲未發(fā)現(xiàn)異常。髖關(guān)節(jié)核磁共振成像：右側(cè)髖部皮下軟組織可見斑片狀長T1和長T2信號，邊緣模糊(圖1)。腰椎核磁共振成像：第2至第5腰椎水平處，皮下軟組織可見長T1和長T2信號影，邊界欠清(圖2)。

診斷：唑來膦酸誘發(fā)APR；骨質(zhì)疏松癥。經(jīng)過休息和口服布洛芬抗炎鎮(zhèn)痛治療，1周后患者右側(cè)軀干部疼痛逐漸緩解。隨訪1年，未再出現(xiàn)類似癥狀。1年后(2020年春季)，患者再次靜脈注射唑來膦酸5 mg，使用前提前補(bǔ)充1周25-羥基維生素D，患者僅出現(xiàn)輕微APR。

圖1 患者髖關(guān)節(jié)核磁共振成像Figure 1 Hip MRI of the patientA: axial T1WI; B: coronal T1WI; C: axial T2WI; D: coronal T2WI. Long T1 and T2 signals with blurred edges can be seen in the subcutaneous fat layer of the right hip, indicating inflammatory exudation. MRI: magnetic resonance imaging; T1WI: T1-weighted imaging; T2WI: T2-weighted imaging.

圖2 患者腰椎核磁共振成像Figure 2 Lumbar MRI of the patientA: sagittal T1WI; B: sagittal T2WI; C: axial T2WI; D: sagittal fat-saturated T2WI. Blurred patchy long T1 and long T2 signals can be seen in the paraspinal muscle layers at the level of the 2nd to 5th lumbar spine, indicating inflammatory exudation. MRI: magnetic resonance imaging; T1WI: T1-weighted imaging; T2WI: T2-weighted imaging.

2 討 論

據(jù)報道，APR通常在靜脈注射唑來膦酸后3 d內(nèi)發(fā)生[1-3]，且癥狀多不嚴(yán)重，唑來膦酸誘發(fā)的遲發(fā)性轉(zhuǎn)移性APR未見報道，該老年女性患者使用唑來膦酸第9天才出現(xiàn)典型的APR。患者無咽痛、流涕，無咽充血，無扁桃體腫大，臨床癥狀不支持呼吸道病毒感染；患者無咳嗽、腹痛、腹瀉、尿頻、尿痛，不支持其他系統(tǒng)感染診斷；患者游走性疼痛不符合肋間神經(jīng)痛、神經(jīng)炎的臨床特點(diǎn)；患者無外傷史，游走性疼痛不符合椎體骨折臨床表現(xiàn)，腰椎核磁共振成像也不支持椎體骨折(腰椎核磁掃描涵蓋了下胸段、腰段及骶椎)；患者起病急，病程短，既往無風(fēng)濕性疾病病史，全套自身抗體均陰性，不支持風(fēng)濕性疾病診斷；患者無關(guān)節(jié)疼痛、僵硬等退行性骨關(guān)節(jié)炎癥狀及既往史，且游走性疼痛也不支持退行性骨關(guān)節(jié)炎診斷；患者右側(cè)軀干游走性疼痛，無下肢放射痛，查體無腰椎脊神經(jīng)支配區(qū)感覺異常，無肌力減退和反射改變，結(jié)合腰椎核磁成像，不支持腰椎間盤突出癥的診斷。結(jié)合癥狀、體征和各種輔助檢查，排除上述診斷，并經(jīng)過密切觀察和隨訪，診斷為唑來膦酸誘發(fā)的遲發(fā)性APR。

唑來膦酸是第3代雙磷酸鹽藥物，具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮側(cè)鏈，該藥具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢，與骨質(zhì)親和力更高，骨結(jié)合時間更長[4-6]，因此可每年使用1次，臨床中應(yīng)用較為廣泛[7-9]。人體的甲羥戊酸途徑是以乙酰輔酶A為原料合成異戊二烯焦磷酸(isopentenyl diphosphate，IPP)和二甲烯丙基焦磷酸(dimethylallyl pyrophosphate，DMPP)的一條代謝途徑，該途徑的產(chǎn)物是類固醇、類萜等生物分子的合成前體。唑來膦酸通過抑制法尼基焦磷酸酶(farnesyl diphosphate synthase，F(xiàn)PPS)的活性，干預(yù)蛋白質(zhì)通過甲羥戊酸途徑異戊二烯化，影響破骨細(xì)胞功能及結(jié)構(gòu)完整，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，從而起到抗骨質(zhì)疏松作用[6,10-11]。有研究表明，唑來膦酸抑制FPPS，導(dǎo)致其上游IPP和DMPP堆積，T細(xì)胞活化、增殖，大量釋放腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素-6等炎癥因子，從而出現(xiàn)發(fā)熱、肌痛、關(guān)節(jié)痛等癥狀[12]。

有研究顯示，出現(xiàn)APR的患者血清25-羥基維生素D水平較低[13，14]，與沒有出現(xiàn)APR的患者相比，低水平25-羥基維生素D水平可能是APR嚴(yán)重程度的預(yù)測因素[15，16]。Catalano等[17]報道，對60例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女補(bǔ)充維生素D可以減輕肌肉骨骼疼痛的程度，但不會降低APR發(fā)生的風(fēng)險。本文患者在最后1次應(yīng)用唑來膦酸前接受了醫(yī)師建議(之前患者一直未依從醫(yī)師建議規(guī)律補(bǔ)充鈣劑和維生素D)，補(bǔ)充25-羥基維生素D，APR輕微。

一項(xiàng)納入7 765例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女的研究報告顯示，種族和APR有一定相關(guān)性，非日裔的亞洲女性較歐美女性更易出現(xiàn)APR，與78～89歲年齡段的老年女性相比，64～67歲相對年輕的老年女性APR發(fā)生率更高，而吸煙者和使用降鈣素者APR發(fā)生率較低[1，2]。如果在使用唑來膦酸后短時間內(nèi)服用對乙酰氨基酚或布洛芬，APR的發(fā)生率可降低約50%。有研究報道，之前接受口服雙膦酸鹽治療的患者APR發(fā)生率明顯低于未使用雙膦酸鹽治療的患者，但經(jīng)過25-羥基維生素D校正后，僅顯示為弱關(guān)聯(lián)[14]。

本例患者出現(xiàn)遲發(fā)性和游走性關(guān)節(jié)疼痛的機(jī)制不明。Rossini等[18]觀察到，在靜脈輸注唑來膦酸1年內(nèi)出現(xiàn)APR的患者的γδT細(xì)胞、總淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)顯著減少。這項(xiàng)研究提示了唑來膦酸對白細(xì)胞的長期影響，因此我們推測患者的遲發(fā)性APR反應(yīng)與T細(xì)胞的延遲和持續(xù)活化有關(guān)。

總之，唑來膦酸是臨床確切有效的抗骨質(zhì)疏松藥物，但是仍有很多老年人因畏懼APR而拒絕使用唑來膦酸。提前補(bǔ)充25-羥基維生素D，使用唑來膦酸后短時間內(nèi)服用對乙酰氨基酚或布洛芬等非甾體抗炎藥，可能會降低APR的發(fā)生率或程度，但是如何確切有效地預(yù)防APR仍需進(jìn)一步研究和探討。