家族聚集性原發(fā)性膽汁性肝硬化患者臨床特征分析

鄭小勤，徐 輝，李 麗，靳 華，汪曉軍，勾春燕

原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一種慢性、非化膿性膽管炎性疾病，又稱為原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)，好發(fā)于女性，主要臨床表現(xiàn)為乏力和皮膚瘙癢，病情呈持續(xù)性進(jìn)展，最終可發(fā)展至失代償期肝硬化，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[1]。目前，PBC的發(fā)病機(jī)制仍不完全明確，可能為遺傳、環(huán)境、免疫等多種因素共同作用所致[2]。隨著近年來PBC的發(fā)病率逐年上升[3]，越來越多的家族聚集發(fā)病現(xiàn)象在PBC患者中被觀察到[4]。文獻(xiàn)研究表明，西方PBC每年患病率約為39.2/10萬[3]，而PBC家族成員的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)則明顯增加，其患病率約為4%～6%[1]，由此顯示出遺傳易感性在PBC發(fā)病中的重要性。但由于PBC起病隱匿，缺乏早期特征性表現(xiàn)，早期不易診斷。多數(shù)患者于出現(xiàn)明顯臨床癥狀伴血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)升高或其他肝臟生化學(xué)指標(biāo)明顯異常，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的肝硬化后方得以確診，從而錯(cuò)過早期診斷和治療的關(guān)鍵時(shí)期。因此，有必要進(jìn)一步觀察分析PBC家族聚集病例的特點(diǎn)，以提高臨床醫(yī)生的認(rèn)識，使患者獲得更好的診治效果?，F(xiàn)就我院收治的家族聚集性PBC患者的病歷資料進(jìn)行分析總結(jié)，并報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2010年1月～2020年12月期間于北京佑安醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心接受門診和住院治療的PBC患者(先證者)，通過對其親屬進(jìn)行篩查而發(fā)現(xiàn)家族中其他PBC患者(后證者)，進(jìn)一步隨訪其病情變化。診斷符合2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的PBC診斷和治療共識[1]：①ALP等反映膽汁淤積的生化學(xué)指標(biāo)升高；②血清抗線粒體抗體(antimitochondrial antibodies， AMA)或AMA-M2陽性；③對血清AMA/AMA-M2陰性者，經(jīng)肝組織病理學(xué)檢查符合PBC。

1.2 資料收集 采集患者人口學(xué)資料、臨床癥狀、輔助檢查結(jié)果、治療、臨床轉(zhuǎn)歸等相關(guān)資料。其中，血生化檢查指標(biāo)包括ALT、AST、TBIL、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyl transferas，GGT)、ALP和血WBC、HGB、PLT；免疫學(xué)指標(biāo)包括AMA、AMA-M2；影像學(xué)指標(biāo)包括腹部超聲、腹部CT、電子胃鏡檢查；病理學(xué)檢查為肝穿刺組織病理學(xué)檢查。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本組納入17例患者，女性12例，男性5例，平均年齡為(54.35±11.94)歲；臨床表現(xiàn)為乏力11例(64.7%)，皮膚瘙癢8例(47.1%)，黃疸7例(41.2%)，消化道出血3例(17.6%)，無明顯自覺癥狀5例(29.4%)；本組以失代償期肝硬化最多見，為9例(52.9%)，其次為癥狀期4例(23.5%)、無癥狀期3例(17.6%)，而臨床前期最少見，僅1例(5.9%)。

2.2 先證組與后證組一般情況比較 本組17例患者分別來自9個(gè)不同的家族，包括9例先證者和8例后證者，兩組中男性患者所占的比例分別為33.3%和25.0%(P>0.05)；1例男性先證者的女兒血清ALP和GGT升高，但血清AMA和AMA/M2均陰性，因拒絕肝穿刺檢查，故未納入本研究；先證與后證者均為一級親屬，本研究未觀察到二級親屬(表1)；在確診PBC時(shí)，先證組較后證組年齡更大、病情更重；在年齡方面，先證組年齡為44～81歲，平均年齡為(57.75±10.38)歲，而后證組年齡為37～56歲，平均年齡為(47.63±7.19歲)；在診斷方面，先證組包括1例(11.1%)無癥狀期、1例(11.1)癥狀期和7例(77.8%)失代償期PBC，后證組包括1例(12.5%)臨床前期、2例(25%)無癥狀期、3例(37.5%)癥狀期和2例(25%)失代償期PBC(表2)。

表1 8例先證者與后證者親屬關(guān)系占比(%)情況

表2 兩組診斷(%)比較

2.3 血生化、血液學(xué)和免疫學(xué)檢查 在本組17例PBC患者中，血清ALP和GGT明顯升高13例(76.4%)，ALT和AST升高9例(52.9%)，TBIL升高9例(52.9%)；HGB 及WBC和PLT計(jì)數(shù)多為正常或輕度降低(表3)；血清AMA和/或AMA-M2陽性15例(88.2%)。

表3 17例PBC患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

2.4 影像學(xué)檢查表現(xiàn) 17例患者均接受腹部超聲或CT檢查，未見膽管異常，其中腹水8例(47.1%)，包括大量腹水5例(29.4%)，中等量腹水1例(5.9%)和少量腹水2例(11.8%)(圖1)。此外，在接受電子胃鏡檢查的16例患者中，9例(56.3%)存在食管靜脈曲張，且均為重度(圖2)。

圖1 PBC患者腹部增強(qiáng)CT表現(xiàn) 肝臟表面呈結(jié)節(jié)狀改變，各葉比例失調(diào)，脾臟增大，肝脾周圍可見水樣低密度帶。門靜脈期肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化明顯不均勻，未見膽管擴(kuò)張

圖2 電子胃鏡表現(xiàn) 食管全程可見藍(lán)色、串珠狀靜脈曲張，最大直徑約為0.8cm，紅色征陽性

2.5 肝組織學(xué)表現(xiàn) 2例患者(姐弟關(guān)系)接受了肝穿刺檢查，病理學(xué)檢查顯示肝組織病變符合PBC 2～3期(圖3)，其弟為后證者，肝組織檢查提示符合PBC表現(xiàn)。

圖3 肝組織病理學(xué)表現(xiàn) 匯管區(qū)輕度擴(kuò)大，單個(gè)核細(xì)胞浸潤，輕度界面炎，未見小動(dòng)脈伴行的小膽管(HE，100×)

2.6 治療與隨訪 除1例臨床前期外，其余16例均于確診后給予熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)13～15 mg·kg-1d-1治療。對所有患者進(jìn)行隨訪1～10年，平均隨訪5.1年。期間有3例(包括1對雙胞胎姐妹)死于肝衰竭，其中先證者2例，后證者1例。1例因食管胃底靜脈曲張破裂出血行TIPS治療，術(shù)后繼續(xù)口服UDCA，病情穩(wěn)定。

3 討論

不同的自身免疫性疾病，可能具有不同的家族發(fā)病特點(diǎn)[4，5]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，PBC以母女關(guān)系發(fā)病最為常見[6]，且這種母女易感的特點(diǎn)可能會(huì)延續(xù)多代[7]。其次，姐妹關(guān)系在PBC中也較為常見[8]。目前，關(guān)于PBC女性患者的女兒、母親和姐妹的患病風(fēng)險(xiǎn)較其他親屬高的機(jī)制仍不完全清楚，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為可能與X連鎖基因相關(guān)[9]。此外，PBC患者中也存在父女或姐弟關(guān)系，但母子或父子關(guān)系的PBC病例卻鮮有報(bào)道[10]。目前認(rèn)為，Y染色體丟失可能與PBC男性患者發(fā)病相關(guān)[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，PBC的家族聚集現(xiàn)象在姐妹和姐弟關(guān)系中最為常見，母女和父女關(guān)系也可觀察到，但相對少見。這一結(jié)論與文獻(xiàn)報(bào)道并不完全一致，可能與本研究所納入的個(gè)體數(shù)量相對較少有關(guān)。有趣的是，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，與異卵雙生相比，同卵雙生患PBC的風(fēng)險(xiǎn)更高，以女性更為顯著，且其發(fā)病年齡大多相似[12]。本研究也觀察到一對雙胞胎姐妹病例，她們同期確診且均為失代償期PBC，后均因肝衰竭而死亡，但她們是否為同卵雙生并不明確。雖然這與本研究所觀察到的后證者病情大多輕于先證者的現(xiàn)象并不一致，但卻更加提示遺傳因素在PBC的發(fā)病和進(jìn)展過程中可能發(fā)揮著非常重要的作用。

PBC作為一種女性易感性疾病，男性的患病率曾被認(rèn)為顯著低于女性，女性：男性比率甚至可達(dá)10:1[13，14]。但隨著目前對PBC認(rèn)識的加深，有學(xué)者提出這種明顯的性別差異可能是由于男性PBC的真實(shí)患病率被低估所致[9]。隨著對PBC男性患者的關(guān)注逐漸增加，目前認(rèn)為PBC的女性：男性患者比率約為2.3∶1或更低[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，PBC患者女：男比率為2.4∶1，與新近文獻(xiàn)報(bào)道相符[16]。本研究共納入3例男性先證者，他們與后證者的關(guān)系分別為姐弟和父女關(guān)系，在先證者中占比約為33.3%，明顯高于文獻(xiàn)報(bào)道的比例。

值得注意的是，文獻(xiàn)顯示確診年齡>45歲、存在臨床癥狀、生化學(xué)指標(biāo)明顯異常、進(jìn)展至肝硬化等均為UDCA應(yīng)答差、預(yù)后不良的危險(xiǎn)因子[17]，提示早期發(fā)現(xiàn)和早期治療PBC獲益更大。首先，本研究中先證者主要為年齡更大的晚期PBC患者，早中期PBC患者所占比例較少，而后證者則恰恰相反；其次，本研究有5例患者確診時(shí)并無明顯不適，其中4例為后證者，均通過對先證者的親屬進(jìn)行篩查的方式確診。此外，通過對PBC家族成員進(jìn)行篩查，本研究還發(fā)現(xiàn)1例先證者的女兒存在膽汁淤積的生化學(xué)改變，雖因自身抗體陰性和其拒絕肝穿刺最終未能確診PBC，但已進(jìn)入后期的規(guī)律隨訪中。由此可見，對PBC先證者的家族成員進(jìn)行早期篩查至關(guān)重要。而早期UDCA治療對PBC患者至關(guān)重要[18]。UDCA可以有效延緩早期PBC患者進(jìn)展至嚴(yán)重肝纖維化或肝硬化階段，使其生存期延長至與健康對照組相似，但應(yīng)用UDCA治療的晚期PBC患者則無法達(dá)到這一療效[19, 20]。本研究中，先證者與后證者均接受UDCA治療，但先證者的預(yù)后更差、死亡人數(shù)更多，提示早期治療的重要性。因此，臨床醫(yī)生需重視對PBC先證者的家族成員進(jìn)行早期篩查，不但有助于發(fā)現(xiàn)該家族中其他的早期PBC患者，還可早期啟動(dòng)UDCA治療而最終改善患者預(yù)后。這種獲益對于無明顯臨床癥狀的隱匿PBC患者可能更加顯著。