特立帕肽與雙膦酸鹽治療糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松有效性與安全性的Meta分析

呂秋菊，蒲強(qiáng)紅

(樂山市人民醫(yī)院，四川 樂山 614000)

糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松(GIO)是繼絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松與老年性骨質(zhì)疏松之后的第三位常見的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，約占繼發(fā)性骨質(zhì)疏松患病人群的20%[1]。目前指南共識推薦雙膦酸鹽作為治療GIO的一線用藥[2-3]。特立帕肽作為甲狀旁腺素類似物，主要作用為刺激成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨形成，增加骨密度，從而降低椎體骨折風(fēng)險[4]?，F(xiàn)有多篇Meta分析比較特立帕肽與雙膦酸鹽治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的有效性與安全性[5-7]，但尚無Meta分析比較GIO患者應(yīng)用特立帕肽與雙膦酸鹽的有效性與安全性。本文基于特立帕肽與雙膦酸鹽治療GIO的隨機(jī)對照研究，評估兩者有效性與安全性的差異，為臨床選藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究對象：GIO患者。干預(yù)措施：干預(yù)組使用特立帕肽，對照組使用雙膦酸鹽；兩組均使用維生素D與鈣劑為基礎(chǔ)療法，隨訪時間至少12個月。結(jié)局指標(biāo)：有效性指標(biāo)包含椎體與非椎體骨折發(fā)生率及腰椎或髖部骨密度變化值；安全性包含總體不良事件和嚴(yán)重不良事件發(fā)生率。研究類型：隨機(jī)對照試驗(RCT)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

非RCT與非臨床研究；其他類型骨質(zhì)疏松；隨訪時間<12個月；重復(fù)研究；數(shù)據(jù)不全文獻(xiàn)；非中英文文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略

計算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)、重慶維普、萬方數(shù)據(jù)、PubMed、Embase、Cochrane圖書館等數(shù)據(jù)庫，檢索期限為建庫至2021年7月2日。中文檢索詞：特立帕肽、阿侖膦酸、唑來膦酸、利塞膦酸、伊班膦酸、依替膦酸、氯膦酸、糖皮質(zhì)激素、骨質(zhì)疏松、隨機(jī)。英文檢索詞：teriparatide，osteoporosis，alendronate，alendronic acid，zoledronate，zoledronic acid，risedronate，risedronic acid，ibandronate，ibandronic acid，etidronate，etidronic acid，clodronate，clodronic acid，glucocorticoid，randomized controlled trial。同時手工方式篩選納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價

兩名研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取數(shù)據(jù)并交叉核對，如遇分歧，則通過討論解決。提取數(shù)據(jù)包括：第一作者、發(fā)表時間、國家/地區(qū)、干預(yù)措施、基礎(chǔ)療法、樣本量、隨訪期腰椎骨密度變化值、總例數(shù)、椎體及非椎體骨折例數(shù)、總體不良事件和嚴(yán)重不良事件例數(shù)。采用Cochrane系統(tǒng)評價推薦的偏倚風(fēng)險評估工具對原始研究進(jìn)行質(zhì)量評價。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行分析。Meta分析選用隨機(jī)效應(yīng)模型，計量資料與計數(shù)資料分別選用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD)和危險差(RD)進(jìn)行分析。僅納入3篇文獻(xiàn)，故不進(jìn)行發(fā)表偏倚評估。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索到170篇文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)166篇，中文文獻(xiàn)4篇。去除重復(fù)與無關(guān)文獻(xiàn)158篇后，對剩余12篇文獻(xiàn)全文精讀，排除重復(fù)研究6篇，數(shù)據(jù)不全2篇，安慰劑對照1篇，最終納入3篇文獻(xiàn)，共691 例GIO患者。

2.2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評價

2項RCT納入歐洲美洲人群，僅1項納入亞洲日本人群。特立帕肽給藥頻率2項研究為每日1次，1項為每周1次(見表1)。納入RCT的研究質(zhì)量比較高，具體評價見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的質(zhì)量評價

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 特立帕肽與雙膦酸鹽升高GIO骨密度情況比較

3篇RCT均統(tǒng)計了腰椎骨密度變化值，但僅2篇RCT統(tǒng)計了髖部骨密度變化值[8-9]。Meta分析表明GIO患者中特立帕肽與雙膦酸鹽兩組間腰椎與髖部骨密度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表3)。

表3 特立帕肽與雙膦酸鹽腰椎與髖部骨密度值的比較

2.3.2 特立帕肽與雙膦酸鹽對GIO骨折發(fā)生率的影響

3篇RCT均統(tǒng)計了特立帕肽與雙膦酸鹽兩組的椎體與非椎體骨折發(fā)生例數(shù)。Meta分析表明GIO患者中特立帕肽與雙膦酸鹽兩組間椎體與非椎體骨折發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表4)。

表4 特立帕肽與雙膦酸鹽椎體與非椎體骨折發(fā)生率比較

2.3.3 特立帕肽與雙膦酸鹽的安全性比較

3篇RCT均統(tǒng)計了總體不良事件和嚴(yán)重不良事件等安全性數(shù)據(jù)。隨訪期間特立帕肽與雙膦酸鹽的總體不良事件和嚴(yán)重不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[總體不良事件：RD=-0.01，95%CI(-0.13～0.15)；嚴(yán)重不良事件：RD=-0.01，95%CI(-0.07～0.05)](P>0.05)。

3 討 論

糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松是糖皮質(zhì)激素常見不良反應(yīng)之一，嚴(yán)重者椎體、髖部等骨折，極大影響患者生活質(zhì)量。多項RCT證實(shí)雙膦酸鹽可明顯提高GIO患者腰椎與髖部骨密度，降低骨折發(fā)生率，故指南共識推薦雙膦酸鹽為治療GIO的一線藥物[2-3，11-13]。本研究發(fā)現(xiàn)GIO中特立帕肽與雙膦酸鹽兩組間腰椎與髖部骨密度變化值、椎體與非椎體骨折發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。此外，特立帕肽具有與雙膦酸鹽類似的不良事件發(fā)生率。特立帕肽是重組人甲狀旁腺素氨基端1-34活性片段，作為治療骨質(zhì)疏松的骨形成促進(jìn)劑代表性藥物，國內(nèi)已批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。Minisola等[14]研究提示，特立帕肽對原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者有刺激成骨細(xì)胞和抑制破骨細(xì)胞的功能，故其對骨質(zhì)疏松的骨代謝具有雙重作用，既能促進(jìn)骨形成，又能抑制骨吸收。因此，本研究結(jié)果提示特立帕肽亦可作為GIO治療的一線藥物備選，因其與雙膦酸鹽有效性與安全性相當(dāng)。

本研究存在以下局限性：第一，納入研究異質(zhì)性較大，可能原因是各項研究間給藥頻率不一致造成。Tanaka等[10]研究特立帕肽為每周1次，但Saag等[8]與Glüer等[9]研究特立帕肽為每日1次。第二，僅納入公開發(fā)表研究，未發(fā)表的陰性結(jié)果研究也會影響本研究結(jié)果。第三，僅有1項研究涉及亞洲日本GIO患者，缺少涉及中國GIO患者的研究，故特立帕肽用于中國GIO患者的有效性與安全性尚需研究。

綜上所述，特立帕肽與雙磷酸鹽治療糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松具有同樣的有效性與安全性。但由于納入RCT少且患者數(shù)量少，質(zhì)量不高，尚需大樣本高質(zhì)量RCT來進(jìn)一步驗證。