五味子屬植物木脂素類化學(xué)成分及其藥理作用研究進(jìn)展

劉媛媛，黃仕其，李玉澤，樊 浩，張化為，鄧 翀，宋小妹，張東東，王 薇

五味子屬植物木脂素類化學(xué)成分及其藥理作用研究進(jìn)展

劉媛媛，黃仕其，李玉澤，樊 浩，張化為，鄧 翀，宋小妹，張東東*，王 薇*

陜西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，陜西 咸陽(yáng) 712046

五味子屬隸屬于五味子科，主要含有木脂素類、三萜類、多糖類以及揮發(fā)油等化學(xué)成分，臨床上常用于治療肝炎、肝腎移植、阿爾茨海默癥和失眠等疾病?，F(xiàn)代研究表明五味子屬中木脂素類成分為該屬植物的主要活性成分，具有保肝、抗腫瘤、抗病毒、抗氧化和神經(jīng)保護(hù)等藥理作用。對(duì)五味子屬植物中木脂素類化學(xué)成分及其藥理作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為后續(xù)該屬植物的相關(guān)研究開發(fā)和綜合應(yīng)用提供參考。

五味子屬；木脂素類；聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素；保肝；抗腫瘤；抗氧化

五味子科（Schisandracea）包含五味子屬M(fèi)ichx和南五味子屬Kaemp f. ex Juss，分布于亞洲東南部和北美東南部[1]，我國(guó)是五味子科植物資源最為豐富的國(guó)家，其中五味子屬植物約有30種，我國(guó)有19種（表1），集中分布于西南部和東南部地區(qū)[2]。目前對(duì)于五味子屬的研究主要集中在五味子、華中五味子、阿里山五味子、二色五味子、金山五味子、翼梗五味子、興山五味子、滇藏五味子、合蕊五味子、毛葉五味子、紅花五味子、綠葉五味子和鶴慶五味子等。五味子屬植物具有收斂固澀、益氣生津、補(bǔ)腎寧心等功效，《神龍本草經(jīng)》《本草綱目》《中藥大辭典》等醫(yī)藥著作對(duì)該屬植物均有收錄，《中國(guó)藥典》2020年版對(duì)五味子（北五味子）和華中五味子（南五味子）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有詳細(xì)記載[3]。該屬植物化學(xué)成分豐富，其中木脂素是最主要的一類化學(xué)成分，聯(lián)苯環(huán)辛烯類是五味子屬特有的化合物類型，是五味子屬中最有潛力的一類化合物，在開發(fā)免疫調(diào)節(jié)和抗癌藥物方面具有十分廣闊的前景，以華中五味子酮為例的環(huán)木脂素具有很好的神經(jīng)保護(hù)作用，單環(huán)氧木脂素在抗腫瘤和抗炎作用方面表現(xiàn)最為突出，雙環(huán)氧類木脂素藥理活性廣泛，尤其是抗炎和抗菌作用顯著，并且還具有一氧化氮抑制作用。

近年來(lái)，對(duì)于五味子屬植物的開發(fā)應(yīng)用，重點(diǎn)體現(xiàn)在保健品、食品飲料、紅酒和日用化妝品等方面。五味子乙醇提取物在免疫抑制方面的臨床研究已成為研究熱點(diǎn)，對(duì)于單體化合物的研究，在五味子丙素的化學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上合成了治療肝炎的新藥聯(lián)苯雙酯，不僅如此，華中五味子中分離得到的華中五味子酮具有顯著的抗氧化活性，尤其針對(duì)于阿爾茨海默癥的研究進(jìn)行了大量的藥理實(shí)驗(yàn)。五味子屬植物化學(xué)成分豐富，藥理活性多樣，五味子作為我國(guó)著名中藥，臨床應(yīng)用廣泛。目前對(duì)于五味子屬植物化學(xué)成分及藥理活性的研究依然是國(guó)內(nèi)外植物化學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)。木脂素作為五味子屬植物最為重要的一類化學(xué)成分，也是其主要的藥理活性成分，近些年來(lái)，因其免疫抑制作用突出在臨床上用于治療器官移植而被頻繁報(bào)道，同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)五味子眾多藥理活性的基礎(chǔ)物質(zhì)皆是木脂素類成分。然而對(duì)于五味子屬中木脂素類成分卻少有系統(tǒng)的梳理和總結(jié)。因此本文圍繞五味子屬中木脂素類成分及其藥理作用展開綜述，對(duì)該屬19種植物中木脂素類化學(xué)成分及其碳骨架類型進(jìn)行詳細(xì)的分類總結(jié)，對(duì)該屬木脂素的藥理活性進(jìn)行全面的整理，旨在為該屬植物的進(jìn)一步研究和開發(fā)利用提供科學(xué)依據(jù)。

表1 五味子屬植物的名稱

Table1 NamesofSchisandraplants

編號(hào)植物名稱 a阿里山五味子S. arisanensis Hayata b二色五味子S. bicolor Cheng c五味子S. chinensis (Turcz.) Baill d金山五味子S. glaucescens Diels e大花五味子S. grandiflora (Wall.) Hook. f. et Thoms f翼梗五味子S. henryi Clarke g興山五味子S. incarnata Stapf h狹葉五味子S. lancifolia (Rehd. et Wils.) A. C. Smith i小花五味子S. micrantha A. C. Smith j滇藏五味子S. neglecta A. C. Smith k重瓣五味子S. plena A. C. Smith l合蕊五味子S. propinqua (Wall.) Baill m毛葉五味子S. pubescens Hemsl. et Wils n紅花五味子S. rubriflora (Franch). Rehd. et Wils o球蕊五味子S. sphaerandra Stapf p柔毛五味子S. tomentella A. C. Smith q綠葉五味子S. viridis A. C. Smith r鶴慶五味子S. wilsoniana A. C. Smith s華中五味子S. sphenanthera Rehd. et Wils

1 化學(xué)成分

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者從五味子屬植物中分離出多種有效成分，發(fā)現(xiàn)五味子屬果實(shí)、莖、葉和根中主要含有木脂素類、三萜類、揮發(fā)油、有機(jī)酸及多糖類等成分。其中木脂素類為主要化學(xué)成分，目前從五味子屬植物中分離得到的木脂素類成分有239種，從結(jié)構(gòu)上可分為聯(lián)苯環(huán)辛烯木脂素、環(huán)木脂素、單環(huán)氧木脂素、簡(jiǎn)單木脂素、7,8-開環(huán)木脂素、雙環(huán)氧木脂素和新木脂素。早在1978年，Liu等[4]從華中五味子中分離出5種木脂素schisantherins A～E，張孟亭[5]從臺(tái)灣阿里山五味子中提取分離得到4個(gè)新木脂素arisantetralones A～D和7個(gè)新的聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素arisanschinins F～L，Liu等[6]從二色五味子中分離出9個(gè)新的木脂素schibitubins A～I(xiàn)，除此之外，Gao等[7]從滇藏五味子中發(fā)現(xiàn)新木脂素neglignans A～G，馬文輝[8]從鶴慶五味子中分離得到10個(gè)木脂素schisanwilsonins A～J。

1.1 聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素

聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素是五味子屬特有的化學(xué)成分。此類木脂素的結(jié)構(gòu)中既有聯(lián)苯的結(jié)構(gòu)，又有聯(lián)苯與側(cè)鏈環(huán)合成的八元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)兩側(cè)苯環(huán)的1～3、12～14位主要被羥基、亞甲基二氧基或甲氧基取代。C6位的取代基通常是苯甲酸酯、乙酸酯、當(dāng)歸酸酯或順芷酸酯等酯基。聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素含有多個(gè)手性碳原子，其絕對(duì)構(gòu)型主要依據(jù)聯(lián)苯之間的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)、環(huán)辛烯的立體構(gòu)象以及取代基的立體構(gòu)型判斷。通過(guò)圓二色光譜上235～255 nm內(nèi)的科頓效應(yīng)（cotton effect，CE）推斷，CE為正，聯(lián)苯為構(gòu)型，CE為負(fù)，聯(lián)苯為構(gòu)型；通過(guò)氫譜和奧弗豪塞爾核效應(yīng)（nuclear overhauser effect，NOE）來(lái)確定化合物環(huán)辛烯上取代基的絕對(duì)構(gòu)型。五味子屬植物中的聯(lián)苯環(huán)辛烯木脂素（1～143）見表2，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1和表3。

1.2 環(huán)木脂素

環(huán)木脂素是由1個(gè)苯丙素單位中苯環(huán)的6位和另1個(gè)苯丙素的7位環(huán)合形成。紅外光譜中，該類木脂素常見的特征性吸收基團(tuán)有羥基（3600～3100 cm?1）、亞甲二氧基（940～920 cm?1）和羰基（1700～1660 cm?1）。五味子屬植物中環(huán)木脂素（144～157）的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖2和表4，化合物名稱、植物來(lái)源及其部位見表5。

表2 五味子屬中的聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素

Table 2 Dibenzocyclooctene lignans in Schisandra

續(xù)表2

A-果實(shí) B-莖 C-葉 D-種仁 E-根 F-藤莖，下表同

A-fruit B-stem C-leaf D-kernel E-root F-ratan, same as below tables

圖1 五味子屬中聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

表3 五味子屬中聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素的取代基

Table 3 Substituent groups of dibenzocyclooctadienes lignans in Schisandra

編號(hào)R1R2R3R4R5R6R7R8R9R10 1OHOCH3OCH3OHOCH3OCH3 α-CH3α-CH3 2OHOCH3OCH3OHOCH3OCH3 β-CH3β-CH3 3OCH2O OCH3OHOCH3OCH3 β-CH3α-CH3,β-OHα-OAng 4OCH2O OCH3OHOCH3OCH3α-OAngα-CH3,β-OHβ-CH3 5OHOCH3OCH3OCH3OCH3OCH3β-OAngα-CH3,β-OHβ-CH3 6OCH2O OCH3OCH3OCH3OCH3β-OBZα-CH3, β-OHα-CH3 7OCH2O OCH3OCH3OCH3OCH3β-OTigα-CH3,β-OHα-CH3 8OCH3OCH3OCH3OCH3OCH2O β-OAngα-OH, β-CH3α-CH3 9OCH3OCH3OCH3OCH3OCH2O β-OBZα-OH,β-CH3α-CH3 10OCH2O OCH3OCH3OCH3OCH3α-OHα-CH3α-CH3 11OCH3OCH3OHOCH3OCH3OCH3 α-CH3α-CH3 12OCH2O OCH3OCH3OCH3OHβ-OBZα-CH3α-CH3 13OCH2O OCH3OCH3OCH3OHα-OACα-CH3α-CH3 14OCH2O OCH3OCH3OCH3OCH3β-OACα-CH3,β-OHβ-CH3α-OCin 15OCH2O OCH3OCH3OCH3OCH3β-OBZα-CH3β-CH3α-OAc 16OCH2O OCH3OCH3OCH3OCH3 α-CH3α-CH3OCH3 17OCH2O OCH3OCH3OCH3OCH3β-OBZα-OH, β-CH3α-CH3 18OCH2O OCH3OCH3OCH3OCH3β-OAngα-OH, β-CH3α-CH3 19OCH2O OCH3OCH3OCH3OCH3β-OAngα-OH,β-CH3β-CH3α-OAc 20OCH2O OHOCH3OCH3OCH3 α-CH3β-CH3α-OAc 21OCH2O OCH3OCH3OCH3OCH3 α-CH3α-CH3α-OAc 22OCH2O OCH3OHOCH3OCH3 α-CH3α-CH3α-OAng 23OCH2O OCH3OHOCH3OCH3 α-CH3α-CH3α-OAc 24OCH2O OCH3OCH3OCH3OCH3β-OBZα-OH,β-CH3α-CH3α-OAc 25OCH2O OCH3OCH3OCH2O β-OBZα-CH3α-CH3, β-OH 26OCH2O OCH3OHOCH3OCH3 α-CH3α-CH3α-OH 27OCH2O OCH3OHOCH3OCH3β-OAngoxiraneα-CH3α-OAng 28OCH2O OCH3OCH3OCH3OCH3β-OAngα-CH3,β-OHα-CH3 29OCH2O OCH3OCH3OCH3OCH3 α-CH3α-CH3 30OCH2O OCH3OCH3OCH2O α-CH3α-CH3 31OCH2O OCH3OCH3OCH3OCH3β-OBZα-CH3,β-OHα-CH3 32OCH3OCH3OCH3OHOCH3OCH3 α-CH3α-CH3 33OHOCH3OCH3OCH3OCH3OH α-CH3α-CH3 34OCH3OCH3OCH3OCH3OCH3OCH3 β-CH3β-CH3 35OCH3OCH3OCH3OCH3OCH2O α-CH3α-CH3 36OCH3OCH3OCH3OCH3OCH3OCH3 α-CH3α-CH3 37OCH2O OCH3OCH3OCH3OCH3β-OAngα-CH3α-CH3 38OCH2O OCH3OCH3OCH3OCH3β-OBZα-CH3α-CH3 39OCH2O OCH3OCH3OCH3OCH3 α-CH3α-CH3α-OCH3 40OCH2O OCH3OCH3OCH3OH α-CH3α-CH3α-OCH3 41OCH2O OCH3OCH3OCH3OH α-CH3α-CH3α-OAc 42OCH3OHOCH3OCH3OCH3OCH3 α-CH3, β-OAng α-CH3 43OCH2O OCH3OCH3OCH2O β-OAngoxiraneα-CH3

續(xù)表3

編號(hào)R1R2R3R4R5R6R7R8R9R10 44OCH3OCH3OCH3OCH3OCH3OHHα-CH3,β-OHα-CH3 45OCH2O OCH3OCH3OCH2Oβ-OBZα-CH3α-CH3 46OCH2OOCH3OCH3OCH3OCH3α-OBZα-CH3,β-OHα-CH3 47OCH2OOCH3OCH3OCH3OCH3α-OTigα-CH3,β-OHα-CH3 48OCH2OOCH3OCH3OCH2Oβ-OHα-CH3α-CH3 49OCH2OOCH3OCH3OCH3OCH3β-OHα-CH3α-CH3 50OCH3OCH3OCinOCH3OCH3OCH3 α-CH3,β-OHα-CH3 51OCH3OCH3OBZOCH3OCH3OCH3 α-CH3α-CH3 52OCH3OHOCH3OCH3OCH3OH α-CH3α-CH3 53OCH3OCH3OCH3OHOCH3OH α-CH3α-CH3 54OCH3OCH3OHOCH3OCH3OH α-CH3α-CH3 55OCH2OOCH3OCH3OCH3OCH3α-OHα-CH3α-CH3 56OCH2OOCH3OCH3OCH3OCH3β-OBZα-CH3α-CH3 57OCH2OOCH3OCH3OCH3OCH3β-OAngα-CH3,β-OHα-CH3 58OCH2OOCH3OCH3OCH3OCH3β-OBZα-CH3,β-OHα-CH3 59OHOCH3OCH3OCH3OCH3OCH3 α-CH3,β-OHα-CH3 60OAcOCH3OCH3OCH3OCH3OCH3 α-CH3α-CH3 61OCH3OCH3OHOCH3OCH2O α-CH3α-CH3 62OHOCH3OCH3OCH3OCH3OHβ-OBZα-CH3α-CH3 63OCH2OOCH3OCH3OCH3OCH3 α-CH3α-CH3α-OH 64OCH3OCH3OCH3OCH3OCH3OCH3β-OAngα-OH,β-CH3α-CH3 65OCH3OCH3OCH3OHOCH3OCH3β-OAcα-CH3,β-OHβ-CH3α-OBZ 66OCH2OOCH3OCH3OCH3OCH3β-OAngα-CH3α-CH3α-OAc 67OCH3OCH3OAngOCH3OCH3OCH3 α-CH3,β-OHα-CH3 68OCH3OCH3OHOCH3OCH3OCH3 α-CH3,β-OHα-CH3 69OCH3OCH3OTigOCH3OCH3OCH3 α-CH3,β-OHα-CH3 70OCH3OCH3OBZOCH3OCH3OCH3 α-CH3,β-OHα-CH3 71OHOCH3OCH3OAngOCH3OCH3 α-CH3α-CH3 72OCH3OCH3OAngOCH3OCH3OCH3C7=C8α-CH3α-CH3 73OCH2OOHOHOCH3OCH3β-OAngα-OH,β-CH3α-CH3α-OAng 74OCH3OCH3OCH3OAngOCH3OCH3 β-CH3α-CH3α-OH 75OHOCH3OCH3OCH3OCH3OCH3β-OAngα-OH,β-CH3α-CH3α-CO(CH2)4CH3 76OHOCH3OCH3OHOCH3OCH3β-OBzα-OH,β-CH3α-CH3α-CO(CH2)4CH3 77OCH2OOHOCH3OCH3OCH3β-OAngα-OH,β-CH3α-OH, β-CH3α-COCH2CH3 78OHOCH3OCH3OAngOAngOAngβ-OAcβ-CH3α-CH3α-OH 79OHOCH3OCH3OCH3OCH3OCH3β-OBzα-OH,β-CH3α-OAngα-CO(CH2)4CH3 80OCH2OOCH3OCH3OCH3OCH3β-OAngβ-CH3α-CH3α-CO(CH2)4CH3 81OCH3OCH3OBzOCH3OCH3OCH3 α-CH3α-CH3 82OCH3OCH3OAngOCH3OCH3OCH3 α-CH3α-CH3 83OHOCH3OCH3OCH3OCH3OCH3α-OHα-CH3α-CH3 84OCH3OCH3OHOCH3OCH2O α-CH3α-CH3 85OCH2OOHOCH3OCH3OCH3β-OHα-CH3α-CH3 86OCH2OOCH3OCH3OCH3OCH3 α-CH3α-CH3 87OCH2OOCH3OCH3OCH3OCH3β-CH3Oα-CH3α-CH3 88OCH2OOCH3OCH3OCH3OCH3β-OBZα-CH3,β-OHα-CH3

續(xù)表3

圖2 五味子屬中環(huán)木脂素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

表4 五味子屬中環(huán)木脂素的取代基

Table 4 Substituent groups of cyclolignans in Schisandra

編號(hào)R1R2R3R4R5R6 144OHOCH3OHOCH3β-CH3β-CH3 145OCH3OHOHOCH3β-CH3β-CH3 146OHOCH3OCH3OCH3β-CH3β-CH3 147OHOCH3OCH3OCH3α-CH3β-CH3 148OCH3OCH3OHOCH3β-CH3β-CH3 149OCH3OHOHOCH3β-CH3α-CH3 150OHOCH3OHOCH3β-CH3α-CH3 151OHOCH3OHOCH3β-CH3β-CH3 152OHOCH3OCH3OCH3β-CH3α-CH3

表5 五味子屬中的環(huán)木脂素

Table 5 Cyclolignans in Schisandra

編號(hào)化合物名稱來(lái)源部位文獻(xiàn) 144arisantetralone AaA5 145arisantetralone BaA5 146arisantetralone CaA5 147arisantetralone DaA5 148(?)-holostyligoneaA5 149wulignan A2f, nA, B13,27 150epiwulignan A1f, nA, B13,27 151wulignan A1f, rA, B8,27 152epischisandronefB27 153(?)-galcatindA35 154(+)-isootobaphenol dA35 1554′,5-O-didemethylcyclogalgravindA35 156henricines BfB27 1574,4-di(4-hydroxy-3-methoxyphenly)- 2,3-dimethylbutanol lB36

1.3 單環(huán)氧木脂素

單環(huán)氧木質(zhì)素結(jié)構(gòu)的特征在于在簡(jiǎn)單木質(zhì)素的基礎(chǔ)上存在四氫呋喃結(jié)構(gòu)，如7--7′、9--9′或7--9′等結(jié)構(gòu)類型，五味子屬中該類成分主要是7--7′型最為常見，該類結(jié)構(gòu)常具有對(duì)稱性結(jié)構(gòu)，在氫譜中，可見2個(gè)d峰的甲基信號(hào)重疊。在1.78左右有2個(gè)m峰的氫信號(hào)。五味子屬植物中的單環(huán)氧木脂素（158～193）見表6，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖3和表7。

1.4 簡(jiǎn)單木脂素

簡(jiǎn)單木脂素是由2分子苯丙素僅通過(guò)β位的碳原子（C8-C8′）連接而成，該類木脂素可用EI-MS測(cè)定，多數(shù)木脂素可得到分子離子峰，木脂素因有芐基基團(tuán)，從而可以發(fā)生芐基裂解。且這類化合物也是其他一些類型木脂素的生源前體。五味子屬植物中的簡(jiǎn)單木脂素（194～226）見表8，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖4和表9。

1.5 7,8-開環(huán)木脂素

7,8-開環(huán)木脂素的骨架是芳基四氫呋喃木脂素C7-C8鍵的氧化裂解。從五味子屬的果實(shí)、莖和葉中共分離出9種化合物。五味子屬植物中的7,8-開環(huán)木脂素（227～235）見表10，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖5。

1.6 雙環(huán)氧木脂素

雙環(huán)氧木脂素是一種由2分子苯丙素相互連接形成具有雙駢四氫呋喃環(huán)結(jié)構(gòu)的木脂素，并且骨架中多具有4個(gè)手性碳的旋光異構(gòu)體，在核磁共振碳譜上C7和C7′位的化學(xué)位移可達(dá)到85.0以上，因其結(jié)構(gòu)的對(duì)稱性，氫譜和碳譜也常會(huì)出現(xiàn)重疊信號(hào)。(+)-pinoresinol（236）、(+)-syringaresinol（237）和prinsepiol（238）均來(lái)自金山五味子的莖[25,39]，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖6。

1.7 新木脂素

新木脂素是由2個(gè)苯丙素通過(guò)側(cè)鏈、苯環(huán)或氧連接形成，且在C8和C8′之間沒有化學(xué)鍵。C9位為羥甲基時(shí)，碳譜上89.0、55.5、65.0為苯駢呋喃型新木脂素C7、C8、C9的典型特征。此外，新木脂素還包括2個(gè)以氧鍵形式通過(guò)氧醚鍵連接的C6-C3單體，因此也稱為氧新木脂素。vladinol F（239）可以從金山五味子、小花五味子的莖中分離得到[30,39]，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖7。

表6 五味子屬中的單環(huán)氧木質(zhì)素

Table 6 Monoepoxylignans in Schisandra

編號(hào)化合物名稱來(lái)源部位文獻(xiàn) 158zuihonins EbB37 159zuihonins FbB38 160ganschisandrinbA6 1613′,3″-dimethoxylarreatricinbA6 162(+)-9′-hydroxygalbelginbA6 163schiglaucin AdB39 164schiglaucin BdB39 165(+)-zuihonin AdB25 166(–)-zuihonin CdB25 167(+)-chicaninedA35 168henricines AfB27 169ganshisandrinefB27 170(+)-henricin f, gA11 171(+)-zuihonin Cd, gA, B11,39 172d-表加巴辛rF8 173galgravinbA6 174(–)-nectandrin AbA6 175(–)-futokadsurin AbA6 176schisanpropininlB40 177(–)-machilusinsB37 178ganschisandrinesA, B37,41 179(+)-neoolivilsB18 180schisphenlignan HsB42 181veraguensinsA43 182(7S,8S,7′R,8′S)-7-methoxyl-7-(3,4-methylenedioxyphenyl)-8-hydroxyl-7′-(5′-hydroxy-3′-methoxyphenyl)-8′-methyl-tetrahydrofuransE44 183(7S,8S,7′R,8′S)-7-methoxyl-7-(3,4-methylenedioxy-phenyl)-8-hydroxyl-8′-methyl-7′-(3′,4′,5′-trimethoxyphenyl)-tetrahydrofuransE44 184(7S,8S,7′R,8′S)-7-methoxyl-7-(3,4-methylenedioxyphenyl)-8-hydroxyl-8′-methyl-7′-(3′,4′-methylenedioxyphenyl)-tetrahydrofuransE44 185schiglaucin BsE44 186schiglaucin AsE44 187(7S,8S,7′R,8′S)-(7,8-trans-8,8′-trans-7′,8′-trans)-7-methoxyl-7-(3,4-methylenedioxy-phenyl)-8-methyl-8′-methyl-7′-(3′,4′-dimethoxyphenyl)-tetrahydrofuransE44 188(7S,8S,7′R,8′S)-7-methoxyl-7-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-8-methyl-8′-methyl-7′-(3′,4′- methylenedioxyphenyl)-tetrahydrofuransE44 189(7S,8S,7′R,8′S)-7-(3,4-methylenedioxyphenyl)-8-methyl-8′-methyl-7′-(3′,4′-dihydroxy-phenyl)-tetrahydrofuransE44 190talaumidinsE44 191(7S,8S,7′R,8′S)-7,8-epoxide-7-(3,4-methylenedioxyphenyl)-8-methyl-8′-methyl-7′-(3′,4′-dimethoxyphenyl)-tetrahydrofuransE44 192(7S,8S,7′R,8′S)-7,8-epoxide-7-(3,4-methylenedioxyphenyl)-8-methyl-8′-methyl-7′-(4′-hydroxy-3′-methoxyphenyl)-tetrahydrofuransE44 193epoxyzuonin AsE44

圖3 五味子屬中單環(huán)氧木脂素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

表7 五味子屬中單環(huán)氧木脂素的取代基

Table 7 Substituent groups of monoepoxylignans in Schisandra

編號(hào)R1R2R3R4R5R6R7R8R9R10 158β-CH3α-OH, β-CH3OCH2O OCH2Oα-OCH3 159β-CH3α-OH, β-CH3OCH2O OCH2Oα-OH 160β-CH3β-CH3 OCH3OCH3OCH3OCH3 161β-CH3β-CH3 OHOCH3OCH3OH 162β-CH2OHα-CH3 OCH2OOCH2O 163β-CH3α-CH3, β-OH OCH2OOCH3OCH3 α-OCH3 164β-CH3α-CH3, β-OH OCH3OCH3OCH2O α-OCH3 165α-CH3α-CH3 OCH2OOCH2O 166α-CH3α-CH3 OCH3OCH3OCH2O 167α-CH3α-CH3OCH2O OHOCH3 168β-CH3α-CH3, β-OH OCH3OCH3 OCH3OCH3α-OCH3 169β-CH3β-CH3 OCH3OCH3 OCH3OCH3α-OCH3 170β-CH3β-CH3 OCH2OOCH3OCH3OCH3 171α-CH3α-CH3 OCH3OCH3OCH2O 172β-CH3β-CH3 OCH2OOCH2O 177β-CH3α-H,β-CH3HOCH3OCH3OCH2OH 178β-CH3α-H,β-CH3HOCH3OCH3OCH3OCH3H 179β-CH2OHα-CH2OH,β-HHOCH3OHHOHOCH3 180β-CH3α-CH3, β-OHOCH2OHOCH3OCH3OHα-OCH3 181α-CH3α-H,β-CH3HOCH3OCH3OCH3OCH3H 182α-OH, β-CH3α-CH3,β-HOCH3HOHOCH2OH β-OCH3 183α-OH, β-CH3α-CH3,β-HOCH3OCH3OCH3OCH2OH β-OCH3 184α-OH, β-CH3α-CH3,β-HHCH2OCH2OH β-OCH3 185α-OH, β-CH3α-CH3,β-HHOCH2OCH3CH3H β-OCH3 186α-OH, β-CH3α-CH3,β-HHOCH3OCH3OCH2OH β-OCH3 187β-CH3α-CH3,β-HHOCH3OCH3OCH2OH β-OCH3 188β-CH3 α-CH3,β-HHOCH2OOCH3OCH3OCH3 β-OCH3 189β-CH3 α-CH3,β-HHOHOHOCH2OH 190β-CH3 α-CH3,β-HHOCH3OHOCH2OH

表8 五味子屬中的簡(jiǎn)單木脂素

Table 8 Simple lignans in Schisandra

編號(hào)化合物名稱來(lái)源部位文獻(xiàn) 194pre-gomisinaA5 195austrobailignan-6bA6 196oleiferin FbA6 197(+)-dihydroguaiaretic acid bA6 1985-[(2S,3R)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3-dimethylbutyl]-1,3-benzodioxoledA35 199meso-dihydroguaiaretic aciddA35 200(+)-anwulignandA35 201華中五脂素gA11 202longipedunrin CnA, B, C20 203pubinerlignan EnA, B, C20 2042,3-bis[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methyl]butanlolnA, B, C20 205schibitubin A bA6 206schibitubin BbA6 207schibitubin CbA6 208schibitubin DbA6 209schibitubin EbA6 210schibitubin FbA6 211tetracentronside BdA35 212(?)-secoisolariciresinol-9-O-β-D-xylopyranosidedB39 213arisanschinin EaA17 214schibitubin GbA6 215tetracentronside BdA35 216(8R,8′R)-9-O-β-D-glucopyranosylpiperphilippinin VIdA35 217(8R,8′R)-9′-O-β-D-glucopyranosylpiperphilippinin VIdA35 218sphenanlignansA45 219myristargenol AsA, D37,44 220schisphenlignan FsB43 221前戈米辛sA, B43 222(–)-secoisolariciresinol-O-α-L-rhamnopyranosidsB18 223(7,8-trans-8,8′-cis)-7-(3,4-dihydroxyphenyl)-7′-(3,4-methylenedioxyphenyl)-8,8′-dimethylbutan-7-diolsD44 224schisphenin AsA46 225erythro-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(3,4-methylenedioxyphenyl)-2,3-dimethylbutanesA47 226erythro-austrobailignan-6sA47

圖4 五味子屬中簡(jiǎn)單木脂素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

表9 五味子屬中單環(huán)氧木脂素的取代基

Table 9 Substituent groups of monoepoxylignans in Schisandra

編號(hào)R1R2R3R4R5R6R7R8R9R10 194OCH3OCH3OHOHOCH3OCH3β-CH3β-CH3 195OCH2O OCH3OH α-CH3β-CH3 196OCH2O OCH3OH α-CH3β-CH3α-OH 197OCH3OH OCH3OH α-CH3β-CH3 198OCH2OOCH3OCH3 199OCH3OH OHOCH3α-CH3α-CH3 200OCH3OH OCH2Oα-CH3α-CH3 201OCH2O OCH3OCH3OHβ-CH3β-CH3 202OCH3OCH3OHOCH3OH β-CH3β-CH3 203OCH3OCH3OHOCH3OCH3 β-CH3β-CH3 204OCH3OH OCH3OH β-CH3β-CH2OH 205OCH3OH OCH2O α-CH3α-CH2OH 206OCH3OH OCH3OH α-CH3α-CH2OH 207OCH2O OCH3OH β-CH3β-CH2OH 208OCH2O OCH3OH β-CH3β-CH2OH 209OCH3OH OCH2O β-CH3β-CH2OAc 210OCH3OH OCH3OH β-CH3β-CH2OAc 211OCH2O OCH2O α-CH2OHβ-CH2Oglucose 212OCH3OH OCH3OH α-CH2OHβ-CH2Oxylosyl 219OCH2OHOCH3OCH3OHβ-CH3β-CH3 220OCH3OHHHOCH2Oα-CH3α-CH3 221OHOCH3OCH3OCH3OHOCH3α-CH3H 222OHOCH3OCH3OCH3OCH3OHβ-CH3H 223OCH3OHHHOHOCH3α-CH2OHβ-CH2Orhamnoyl 224HOCH2OOHHOCH3β-CH3β-CH3 β-OH 225HOCH2OHOHOCH3β-CH3β-CH3 β-OH 226OCH2OHHOCH3OCH3β-CH3β-CH3

表10 五味子屬中的7,8-開環(huán)木脂素

Table 10 7,8-Seco-lignans in Schisandra

編號(hào)化合物名稱來(lái)源部位文獻(xiàn) 227schibitubin IbA 6 228(7′R,8′S)-3,4-dimethoxy-3′,4′-methylenedioxy-7,8-seco-7,7′-epoxylignan-7,8-dionedA35 229(7′R,8′S)-3,4-methylenedioxy-3′,4′-dimethoxy-7,8-seco-7,7′-epoxylignan-7,8-dionedA35 230neglectahenols AjB, C48 231neglectahenols BjB, C48 232neglectahenols CjB, C48 233neglectahenols DjB, C48 234marphenol B jB, C48 2357,8-secoholostylone BjB, C48

圖5 五味子屬中7,8-開環(huán)木脂素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖6 五味子屬中雙環(huán)氧木脂素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖7 五味子屬中新木脂素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

2 藥理作用

2.1 保肝

Chen等[49]研究發(fā)現(xiàn)阿里山五味子中(+)-戈米辛K3（11）有顯著的抗肝纖維化活性。王菊平等[50]通過(guò)大鼠急性肝內(nèi)膽汁淤積造成的肝損傷實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)deoxyschisandrin（36）能通過(guò)降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）活性及總膽紅素（total bilirubin，TBIL）水平，升高肝臟中Na+, K+-ATP酶活性而發(fā)揮肝臟保護(hù)作用。此外，五味子藥渣提取物中木脂素類成分對(duì)CCl4所致大鼠急性肝損傷具有保護(hù)作用[51]。關(guān)于華中五味子中木脂素保肝作用的研究最為廣泛，Gao等[52]發(fā)現(xiàn)化合物(+)-anwulignan（200）可以降低肝臟外周血液中的AST和ALT活性，其機(jī)制可能與激活p38絲裂原活化蛋白激酶通路的抗氧化能力，增加受損細(xì)胞的生存能力有關(guān)；單體化合物schisandrol B（16）具有顯著的保肝作用，研究人員發(fā)現(xiàn)其能夠降低對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的肝毒性，其作用機(jī)制是通過(guò)激活核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor NF-E2-related factor 2，Nrf2）/抗氧化反應(yīng)元件（anti-oxidant response element，ARE）途徑和調(diào)節(jié)靶基因，從而誘導(dǎo)排毒[53]。此外，schisandrol B還具有促小鼠肝臟再生功能[54]。

2.2 抗腫瘤

張孟亭[5]研究發(fā)現(xiàn)阿里山五味子中單體化合物arisanschinin F（1）對(duì)人髓母細(xì)胞瘤Daoy細(xì)胞、結(jié)腸癌WiDr細(xì)胞、人喉表皮樣癌HEp-2細(xì)胞、人乳腺癌MCF-7細(xì)胞具有明顯的細(xì)胞毒活性，半數(shù)有效量分別為6.23、6.08、4.12、4.09 μg/mL。二色五味子中分離得到的新木脂素zuihonins E～F（158～159）能夠抑制人肝癌HepG2細(xì)胞、人肺癌A549細(xì)胞和MCF-7細(xì)胞的生長(zhǎng)[39]。Chen等[21]發(fā)現(xiàn)neglschisandrins F（72）對(duì)A549細(xì)胞具有較好的抑制作用，同時(shí)該單體化合物對(duì)于人結(jié)腸癌HCT-8細(xì)胞表現(xiàn)出中度的細(xì)胞毒性。Gao等[55]從合蕊五味子中分離得到化合物schisantherin F（71），研究表明schisantherin F可通過(guò)抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）和Caspase-9的活性，下調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）和上調(diào)凋亡相關(guān)因子Bcl-2相關(guān)X蛋白（B-cell lymphoma-2/Bcl-2 associated X protein，Bax）的表達(dá)從而誘導(dǎo)人黑色素瘤A375細(xì)胞的凋亡；乳腺癌為現(xiàn)今多發(fā)疾病，對(duì)于此疾病的研究，五味子屬綠葉五味子具有顯著的藥理活性，研究報(bào)道其抗腫瘤活性成分有angelylgomisin H（67）和戈米辛H（68）[56-57]。Yang等[58]發(fā)現(xiàn)化合物(+)-戈米辛M2（111）能夠抑制乳腺癌干細(xì)胞BCSCs增殖；除此之外，戈米辛J（33）對(duì)MCF-7細(xì)胞、乳腺癌MDA-MB-23細(xì)胞以及其他11種癌細(xì)胞都具有顯著的細(xì)胞毒活性[59]。對(duì)于三陰性乳腺癌的研究發(fā)現(xiàn)schisandrin A（34）可能成為其治療的潛在候選藥物[60]。

2.3 抗病毒

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明五味子屬植物具有顯著的抗病毒作用，孫漢董課題組對(duì)五味子屬植物進(jìn)行了廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)五味子屬中多種植物具有該藥理活性。Chen等[61]發(fā)現(xiàn)紅花五味子中木脂素戈米辛J、戈米辛M2、(±)-戈米辛M1（61）具有抗人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）活性，(±)-戈米辛M1表現(xiàn)出最有效的抗HIV活性。Xue等[62]從五味子的果實(shí)中分離出的methylgomisin O（87）具有很強(qiáng)的抗乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）病毒活性，其半數(shù)抑制濃度為5.49 μg/mL。從阿里山五味子中分離出的戈米辛B（28）和戈米辛G（9）在抗HBsAg和HBeAg測(cè)試中顯示出中等活性[63]。Ma等[64]從鶴慶五味子果實(shí)部位分離得到抗HBV木脂素活性成分schisanwilsonins A～G，其中schisanwilsonins C抗HBV活性最顯著。

五味子屬中木脂素成分除了對(duì)人類HIV、HBV等病毒有作用外，對(duì)于植物病毒也有一定的研究報(bào)道。Wang等[65]研究發(fā)現(xiàn)紅花五味子中schisanhenol（32）對(duì)煙草花葉病毒具有防治作用，且抗病毒效果強(qiáng)于寧南霉素。此外還發(fā)現(xiàn)滇藏五味子中木脂素neglectahenols E～F同樣具有抗煙草花葉病毒活性[66]。

2.4 抗氧化

研究者從阿里山五味子醋酸乙酯部位分離的arisanschinins E具有明顯的1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl radical，DPPH）自由基清除活性[67]。Wang等[68]通過(guò)研究不同產(chǎn)地五味子和華中五味子中木脂素抗氧化活性，發(fā)現(xiàn)其主要抗氧化活性成分為schisanhenol和schisandrin B（29）。同時(shí)Jiang等[44]對(duì)華中五味子根部進(jìn)行了化學(xué)成分的分離和抗氧化活性研究，所分離得到的木脂素均具有不同程度的清除DPPH自由基能力，其中化合物190抗氧化活性與維生素C相當(dāng)，并且對(duì)人紅細(xì)胞壽命具有顯著的抗氧化溶血作用。此外，五味子總木脂素也具有良好的清除超氧陰離子自由基能力[69]。

2.5 神經(jīng)保護(hù)

二色五味子中所分離出的schiglaucin A（163）、(+)-chicanine（167）、d-表加巴辛（172）、galgravin（173）在淀粉樣β蛋白片段25-35（Aβ25-35）誘導(dǎo)的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞損傷模型中顯示具有很好的神經(jīng)保護(hù)活性[6]。此外，從金山五味子莖中分離出的2個(gè)新四氫呋喃木脂素schiglaucin A和schiglaucin B（164）對(duì)SH-SY5Y細(xì)胞損傷同樣具有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用[35,39]。通過(guò)大鼠Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)，于方等[70]發(fā)現(xiàn)華中五味子酮通過(guò)影響大鼠海馬區(qū)核因子-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而對(duì)阿爾茨海默癥發(fā)病起到保護(hù)作用。此外，有研究發(fā)現(xiàn)提高大鼠腦內(nèi)抗氧化系統(tǒng)活性和促進(jìn)氧自由基清除，可能是華中五味子酮治療阿爾茨海默癥模型大鼠新的作用機(jī)制[71]。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

我國(guó)五味子屬資源豐富，集中分布于西南部和東南部地區(qū)，隨著對(duì)該屬植物成分不斷深入的研究，其現(xiàn)代藥理研究也取得了較大進(jìn)展，尤其是其主要活性成分木脂素，具有廣泛的藥理活性，在保肝、抗腫瘤、抗氧化、神經(jīng)保護(hù)方面效果突出。目前對(duì)五味子屬植物中南北五味子的研究有較詳盡的綜述，而該屬其他植物化學(xué)成分和藥理作用的報(bào)道都相對(duì)較少。此外，該屬植物仍然沒有完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可供參考，不同產(chǎn)地五味子指標(biāo)性成分有一定的差異。

值得注意的是，對(duì)于單體化合物的研究與開發(fā)，以華中五味子酮、五味子酯甲、五味子醇乙、五味子丙素和五味子酚的研究最為廣泛，其中五味子丙素具有很好的治療肝炎作用，在此結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上研發(fā)了我國(guó)首個(gè)治療肝炎的新藥聯(lián)苯雙酯，2004年治療肝炎的I類新藥雙環(huán)醇的上市更加證明了五味子獨(dú)具的保肝作用。因此從五味子屬植物天然產(chǎn)物中尋找新的具有開發(fā)新藥價(jià)值的先導(dǎo)化合物依然具有十分重要的意義。此外抗氧化作用突出的木脂素類成分有望成為新的抗氧化劑，為研發(fā)心腦血管疾病藥物奠定基礎(chǔ)。用于器官移植免疫抑制效果突出的乙醇提取物，仍然需要不斷深入地研究其藥理作用機(jī)制。五味子屬植物具有很好的增強(qiáng)免疫力、改善記憶力和改善睡眠效果，可用于開發(fā)更廣泛的保健品。紅酒、果糖飲料、護(hù)膚品等也需要進(jìn)一步開發(fā)和推廣。在臨床應(yīng)用研究方面，有報(bào)道稱華中五味子葉對(duì)骨損傷有一定的治療作用，應(yīng)引起重視。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on lignans and pharmacological activities in plants of

LIU Yuan-yuan, HUANG Shi-qi, LI Yu-ze, FAN Hao, ZHANG Hua-wei, DENG Chong, SONG Xiao-mei, ZHANG Dong-dong, WANG Wei

College of Pharmacy, Shaanxi University of Chinese Medicine, Xianyang 712046, China

belongs to the Schisandracea family. It mainly contains chemical components such as lignans, triterpenes, polysaccharides and volatile oils and is widely used in treatment of hepatitis, liver and kidney transplantation, Alzheimer’s disease, insomnia and other diseases. Modern studies have shown that lignans are the main active components of, with pharmacological effects such as liver protection, antitumor, antivirus, anti-oxidant and neuroprotection. Research progress on lignans and pharmacological activities in plants ofare summarized in this paper, in order to provide references for the research and development and comprehensive application of.

Michx; lignans; dibenzocyclooctadienes lignans;liver protection; antitumor; anti-oxidant

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)06 - 1903 - 16

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.06.034

2021-09-18

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（82174111）；陜西省科技廳自然科學(xué)基礎(chǔ)研究計(jì)劃項(xiàng)目（2021JQ-744）；陜西省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2019ZDLSF04-03-02）；陜西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)科創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目（2019-YL12）

劉媛媛（1996—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)橹胁菟幩幮镔|(zhì)基礎(chǔ)。E-mail: 763019058@qq.com

王 薇（1972—），女，博士，教授，研究方向?yàn)橹兴幩幮镔|(zhì)基礎(chǔ)及中藥炮制。E-mail:2051003@sntcm.edu.cn

張東東（1990—），男，博士，講師，研究方向?yàn)橹兴幩幮镔|(zhì)基礎(chǔ)。E-mail: zhangnatprod@163.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]