從脾論治抑郁癥臨床療效的Meta分析*

于姚，郭蓉娟，茍金，任非非，劉姝含，高維

1.北京市昌平區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，北京 102208； 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078； 3.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029； 4.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310053； 5.清華大學(xué)玉泉醫(yī)院，北京 100049

抑郁癥是一類常見(jiàn)的心身疾病，通常表現(xiàn)為情緒低落、興趣缺乏、思維和認(rèn)知功能遲緩，癥狀顯著而持久。預(yù)計(jì)到2030年，抑郁癥將超過(guò)腫瘤和心腦血管疾病成為全球第一大疾病負(fù)擔(dān)[1]。西醫(yī)治療主要針對(duì)中樞神經(jīng)遞質(zhì)，旨在提高中樞興奮性神經(jīng)遞質(zhì)數(shù)量發(fā)揮療效，仍存在部分患者無(wú)效、不良反應(yīng)多等問(wèn)題。中醫(yī)藥立足于心身整體調(diào)節(jié)，以其多靶點(diǎn)、多途徑、多層次的個(gè)體化治療方案在防治抑郁癥方面療效顯著[2]。中西藥聯(lián)合治療不僅可提高療效，還能減輕西藥不良反應(yīng)，發(fā)揮減毒增效作用。本研究采用Meta分析，對(duì)從脾論治抑郁癥的療效及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，為抑郁癥的臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略計(jì)算機(jī)檢索包括中文數(shù)據(jù)庫(kù)及外文數(shù)據(jù)庫(kù)。中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括：中文期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方科技信息數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang Data)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)；外文數(shù)據(jù)庫(kù)包括Embase、PubMed、Cochrane library。中文檢索主題詞為：抑郁、補(bǔ)脾、健脾、益脾、運(yùn)脾、培土、益氣、補(bǔ)氣、補(bǔ)虛、扶正。英文檢索詞：depression，depressive，depressed，tonifying spleen，invigorate qi，activating spleen，reinforcing spleen，tonifying qi，tonify deficiency，strengthening the body resistance，jianpi，peitu，yiqi等。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索規(guī)則將主題詞、自由詞組合，制定最終檢索式。從脾論治抑郁癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，對(duì)于是否盲法不做要求，不限研究地區(qū)。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷為抑郁癥的患者，西醫(yī)診斷符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》《國(guó)際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)》或《美國(guó)精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)》；中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)病診療指南》或?qū)I(yè)學(xué)會(huì)以及教科書(shū)推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 干預(yù)措施試驗(yàn)組為從脾論治聯(lián)合抗抑郁西藥治療；對(duì)照組為單純抗抑郁西藥治療。

1.4 結(jié)局指標(biāo)①臨床有效率：應(yīng)用下列標(biāo)準(zhǔn)中的一種：漢密爾頓抑郁量表評(píng)分(hamilton depression scale，HAMD)減分率，即尼莫地平法，或《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》，或《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，或《常見(jiàn)疾病的診斷與療效判定標(biāo)準(zhǔn)》；②漢密爾頓抑郁量表評(píng)分；③不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)①非原發(fā)性抑郁(器質(zhì)性病變所導(dǎo)致的抑郁)；②非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：包括自身對(duì)照、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、醫(yī)案、數(shù)據(jù)挖掘等；③治療組采用不以從脾論治為主的其他法則；④無(wú)法獲得原始數(shù)據(jù)，無(wú)法與作者取得聯(lián)系的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.6 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)以Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法為依據(jù)，對(duì)所有納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估，由兩名研究者分別獨(dú)立完成。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：①是否記錄隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法；②是否記錄隨機(jī)序列的隱藏方法；③是否對(duì)研究者及受試者實(shí)施盲法；④是否記錄對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者的施盲方法；⑤是否完整記錄結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)；⑥是否完整報(bào)道所有預(yù)先設(shè)定的結(jié)果；⑦是否有其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)。用“高風(fēng)險(xiǎn)”“低風(fēng)險(xiǎn)”“不明確”三個(gè)等級(jí)對(duì)各個(gè)條目進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.7 資料提取兩名研究者分別獨(dú)立對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行篩選與資料提取，如產(chǎn)生分歧則由兩人討論或通過(guò)第三位評(píng)價(jià)者共同協(xié)助解決。資料提取的內(nèi)容包括發(fā)表時(shí)間、第一作者、文獻(xiàn)題目、樣本量、基線情況、隨機(jī)方法、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)等。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法統(tǒng)計(jì)分析軟件為Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3。計(jì)數(shù)資料采用均數(shù)差(MD)作為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料采用比值比(OR)作為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，通過(guò)計(jì)算95%可信區(qū)間(CI)制作森林圖。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q統(tǒng)計(jì)量及I2統(tǒng)計(jì)量，當(dāng)P>0.1，I2≤50%時(shí)認(rèn)為無(wú)異質(zhì)性，則分析采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果穩(wěn)定性分析采用敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果共檢索出文獻(xiàn)2 300篇，中文文獻(xiàn)2 273篇，英文文獻(xiàn)27篇。刪除重復(fù)文獻(xiàn)及明顯不相關(guān)文獻(xiàn)后獲得103篇文獻(xiàn)，通讀摘要及全文再次排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)95篇，最終納入8篇文獻(xiàn)[3-5]。文獻(xiàn)篩選流程圖，見(jiàn)圖1。納入研究的基本信息，見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本信息 例

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)納入的8個(gè)研究均記錄隨機(jī)分組，其中，僅2個(gè)研究記錄隨機(jī)分組方法，1個(gè)研究記錄實(shí)施盲法，所有研究均未記錄實(shí)施分配隱藏及對(duì)結(jié)果分析者實(shí)施盲法，所有研究均完整報(bào)告結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)及指標(biāo)，3個(gè)研究因僅有一位作者而存在其他偏倚，其余無(wú)明顯其他偏倚。綜上，納入的研究其方法學(xué)質(zhì)量不高，提示本研究有存在偏倚的可能。偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖，見(jiàn)圖2、圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率在有效率方面，納入6篇文獻(xiàn)[6-11]，共458例患者，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.92，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，Z=5.06，P<0.01，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OR=5.28，95%CI(2.77，10.07)，結(jié)果表明，從脾論治聯(lián)合西藥治療抑郁癥有效率明顯優(yōu)于單純抗抑郁西藥，見(jiàn)圖4。

圖4 有效率比較森林圖

2.3.2 漢密爾頓抑郁量表評(píng)分納入4篇文獻(xiàn)[4，5，7，11]，共324例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示，存在異質(zhì)性(P<0.01，I2=96%)，納入文獻(xiàn)所采用的量表有HAMD-17項(xiàng)與24項(xiàng)，故選擇SMD作為合并統(tǒng)計(jì)量，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Z=1.88，P=0.06，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，SMD=-1.22，95%CI(-2.49，0.05)，表明從脾論治聯(lián)合西藥治療抑郁癥在降低HAMD評(píng)分方面與單純抗抑郁西藥無(wú)明顯差異，見(jiàn)圖5。

圖5 HAMD評(píng)分比較森林圖

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率納入3篇文獻(xiàn)[7，8，10]，共64例患者，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.43，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，Z=5.83，P<0.01，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OR=0.10，95%CI(0.04，0.21)，表明從脾論治抑郁癥比常規(guī)抗抑郁西藥的不良反應(yīng)發(fā)生率低，見(jiàn)圖6。

圖6 不良反應(yīng)發(fā)生率比較森林圖

2.3.4 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)運(yùn)用以從脾論治抑郁癥的有效率OR值做漏斗圖分析，結(jié)果顯示，漏斗圖形狀不對(duì)稱，提示納入的研究存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖7。

圖7 有效率比較漏斗圖

3 討論

抑郁癥屬于中醫(yī)學(xué)“郁證”范疇，是一種常見(jiàn)的情志疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且尚不明確，藥物治療仍是其主要治療方法。根據(jù)藥理作用的不同，目前抗抑郁藥可大致分為四類：三環(huán)類(TCA)、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑及新型化合物。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脾居中焦，為全身氣機(jī)的樞紐，脾胃升降平衡，全身氣機(jī)方可調(diào)暢；脾為后天之本，生化之源，情志活動(dòng)以氣血為基礎(chǔ)，《丹溪心法·卷三·六郁》云：“氣血沖和，萬(wàn)病不生，一有怫郁，諸病生焉”；脾主思舍意，“思傷脾”的病理表現(xiàn)與抑郁癥表現(xiàn)出的軀體癥狀基本吻合，兩者的情緒及行為表現(xiàn)也較為一致，因此思傷脾是抑郁癥發(fā)生的重要病機(jī)[11-12]。此外抑郁癥表現(xiàn)出的疲乏、懶動(dòng)與脾主肌肉失常所導(dǎo)致的軀體肌肉失養(yǎng)息息相關(guān)。可見(jiàn)，脾與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)，有醫(yī)家提出“脾虛”是抑郁癥發(fā)病的關(guān)鍵病機(jī)[13]?，F(xiàn)代研究也證實(shí)，從脾論治中藥可調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)[14]、神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫[15]、能量代謝[16]、腸道菌群[17]等，可發(fā)揮其抗抑郁效應(yīng)。將從脾論治中藥與抗抑郁西藥結(jié)合可顯著提高臨床療效，且不良反應(yīng)少，因此本研究對(duì)從脾論治中藥抑郁癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，為臨床從脾論治抑郁癥提供依據(jù)。

本研究最終納入8篇文獻(xiàn)，結(jié)果顯示，從脾論治抑郁癥的有效率明顯高于單純抗抑郁西藥，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于單純抗抑郁西藥，提示從脾論治抑郁癥可顯著提高臨床療效，降低不良反應(yīng)的發(fā)生。在降低HAMD量表評(píng)分方面，兩者未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮可能與納入的研究較少有關(guān)，因此仍需大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究尚存在很多不足之處。首先，納入的文獻(xiàn)總體質(zhì)量不高，納入的所有文獻(xiàn)均未記錄分配隱藏以及對(duì)結(jié)果分析者施盲；其次，納入的試驗(yàn)樣本量普遍較小，缺少大樣本、多中心的研究。另外，納入文獻(xiàn)時(shí)未手工檢索未發(fā)表的文獻(xiàn)及其他文獻(xiàn)來(lái)源的證據(jù)，存在分析結(jié)果不準(zhǔn)確的可能。

綜上，盡管本研究存在諸多局限性，但從脾論治抑郁癥可顯著提高臨床療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，該結(jié)論對(duì)臨床治療抑郁癥仍有一定的參考價(jià)值。未來(lái)仍需進(jìn)行更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)，為從脾論治抑郁癥提供更有力的循證證據(jù)支持。