苓桂術(shù)甘湯合參附湯治療慢性心力衰竭M(jìn)eta分析*

宮萍，謝蕓，姚成增

1.上海市浦東新區(qū)光明中醫(yī)醫(yī)院，上海 201399； 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 200021

慢性心力衰竭是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、結(jié)構(gòu)性心肌病及心律失常等各類心臟病的最終表現(xiàn)，發(fā)病率隨人口老齡化的發(fā)展呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。目前，西醫(yī)治療慢性心力衰竭以口服藥物為主，對(duì)于急重癥慢性心力衰竭患者則可給予諸如左西孟旦等強(qiáng)心藥物，或手術(shù)方案如主動(dòng)脈球囊反搏、心臟再同步化治療及心臟移植等方案。慢性心力衰竭患者后期應(yīng)進(jìn)行康復(fù)治療，如太極拳體操、中醫(yī)穴位按壓、內(nèi)服中藥等，以減緩疾病進(jìn)展[1-3]。慢性心力衰竭歸屬中醫(yī)學(xué)“水腫病”“喘病”等范疇，主要表現(xiàn)為氣短水腫、納差乏力等[4-5]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》對(duì)水腫一證提出“五臟陽(yáng)已竭”，認(rèn)為陽(yáng)虛為水腫病的主要病機(jī)，因陽(yáng)氣虛衰，失于運(yùn)化而水飲難尋歸處，泛溢于肌表，形成水腫。采用“開(kāi)鬼門(mén)、潔凈府、去菀陳莝”等治療策略，主要以發(fā)汗、利水、活血化瘀法為主，臨床實(shí)踐中取得了良好的療效。喘病主病屬肺腎，且與其他臟器密切相關(guān)，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中言“(心痹者)煩則心下滿，暴上氣而喘”，并記載“頸脈動(dòng)，喘疾咳，曰水”，該疾病亦與水濕相關(guān)，肺為水之上源，水飲失?？捎煞螝馐疽l(fā)，從而引發(fā)肺部癥狀如氣促咳喘，符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于慢性心力衰竭肺循環(huán)及體循環(huán)瘀血的認(rèn)識(shí)。中醫(yī)治療慢性心力衰竭常以溫陽(yáng)利水法為主，苓桂術(shù)甘湯及參附湯為溫陽(yáng)利水方的代表方劑，對(duì)慢性心力衰竭治療有明確的藥效，不僅對(duì)于慢性心力衰竭的穩(wěn)定期作用顯著，急性發(fā)病及病情的急危重癥期均有一定作用，在臨床工作及文獻(xiàn)記載中得到了廣泛的驗(yàn)證[6-7]。苓桂術(shù)甘湯合參附湯治療慢性心力衰竭療效確切，但缺乏大樣本、多中心的臨床隨機(jī)試驗(yàn)，使循證醫(yī)學(xué)證據(jù)稍顯匱乏，據(jù)此本研究擬收集二方合用治療慢性心力衰竭的隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià)。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)選取苓桂術(shù)甘湯合參附湯治療慢性心力衰竭患者的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；其中治療組的干預(yù)方法為苓桂術(shù)甘湯合參附湯合并或不合并西藥常規(guī)治療，對(duì)照組為西醫(yī)常規(guī)治療方案、安慰劑或其他中藥方劑。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)①個(gè)案報(bào)道、臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)報(bào)道、綜述類文獻(xiàn)、動(dòng)物或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)；②對(duì)同一實(shí)驗(yàn)重復(fù)報(bào)道；③數(shù)據(jù)記載不詳，缺乏必要納入內(nèi)容；④存在混雜因素。

1.3 檢索策略檢索從建庫(kù)至2020年12月1日前在PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)上收錄的苓桂術(shù)甘湯合參附湯治療慢性心力衰竭相關(guān)的臨床對(duì)照研究。

1.4 資料提取由2名經(jīng)同一培訓(xùn)的研究者分別篩選符合納排標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)，如有異議由第三人判斷是否納入。提出的內(nèi)容：題目、作者、發(fā)表年份、實(shí)驗(yàn)方案、療程、有效率、中醫(yī)證候積分、血清腦利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)和心臟超聲參數(shù)等。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)使用Jadad量表進(jìn)行文獻(xiàn)治療評(píng)價(jià)，一般認(rèn)為0～3 分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Review Manger 5.3軟件處理數(shù)據(jù)，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行卡方分析，根據(jù)P值及I2值評(píng)估異質(zhì)性與否，若P>0.1，I2<50%可以認(rèn)為多個(gè)同類型的研究具有同質(zhì)性，選用固定模型進(jìn)行分析；若P<0.1，I2≥50%但臨床上判斷各組件具有一致性，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型；如若P<0.1且無(wú)法判斷來(lái)源，則不進(jìn)行Meta分析。發(fā)表偏倚情況使用倒漏斗圖表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果檢索出相關(guān)文獻(xiàn)132篇，最終納入14篇文獻(xiàn)，共1 440例患者[8-21]。

2.2 一般情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)所納入文獻(xiàn)中，治療療程為2～24 周。文獻(xiàn)一般特征及文獻(xiàn)質(zhì)量Jadad評(píng)分見(jiàn)表1、表2。納入的文獻(xiàn)主要為近十余年來(lái)的研究項(xiàng)目，基線情況一致，療程多為2周，對(duì)照組多采用西藥常規(guī)治療方案。Jadad評(píng)分集中在2～4分，含高質(zhì)量文獻(xiàn)4篇。

表1 納入文獻(xiàn)一般特征

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 兩組慢性心力衰竭患者臨床療效比較納入12個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(共1 280例患者)，組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.52，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，治療組有效率為95.66%(617/645)，對(duì)照組為81.73%(519/635)，即治療組改善慢性心力衰竭患者臨床效果優(yōu)于對(duì)照組[OR=4.98，95%CI(3.23，7.66)，P<0.01]。見(jiàn)圖1。

圖1 兩組慢性心力衰竭患者臨床療效Meta分析森林圖

2.3.2 兩組慢性心力衰竭患者左室射血分?jǐn)?shù)比較納入8個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(共889例患者)，各研究組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01，I2=86%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，治療組改善慢性心力衰竭患者左室射血分?jǐn)?shù)結(jié)果優(yōu)于對(duì)照組[WMD=7.84，95%CI(5.99，9.70)，P<0.01]。見(jiàn)圖2。

圖2 兩組慢性心力衰竭患者左室射血分?jǐn)?shù)Meta分析森林圖

2.3.3 兩組慢性心力衰竭患者血清NT-proBNP及BNP水平比較NT-proBNP和BNP比較中，分別納入5個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(共454例患者)和3個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(共346例患者)，組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01，I2=98%；P<0.000 01，I2=97%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，治療組較對(duì)照組可降低患者血清NT-proBNP和BNP水平[SMD=-8.76，95%CI(-11.33，-6.19)，P<0.01；SMD=-2.85，95%CI(-4.51，-1.19)，P<0.01]。見(jiàn)圖3、圖4。

圖3 兩組慢性心力衰竭患者血清NT-proBNP Meta分析森林圖

圖4 兩組慢性心力衰竭患者血清BNP Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)漏斗圖分析結(jié)果顯示左右較對(duì)稱，提示納入文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)較小，納入數(shù)據(jù)參考價(jià)值較高。見(jiàn)圖5。

圖5 兩組慢心力衰竭臨床療效漏斗圖

3 討論

慢性心力衰竭對(duì)人類健康的危害已經(jīng)受到重視，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)形成標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案且臨床療效確切。由于當(dāng)前我國(guó)人口老齡化現(xiàn)象逐年加劇，慢性心力衰竭患病人群數(shù)量急劇增加，且患者合并多種其他系統(tǒng)疾病導(dǎo)致部分患者存在藥物不耐受及藥物間相互影響等情況[22]。除常規(guī)治療外，慢性心力衰竭患者后期應(yīng)接受康復(fù)治療對(duì)疾病的癥狀控制[23]。目前，康復(fù)治療逐步納入現(xiàn)代運(yùn)動(dòng)治療、輔助電子監(jiān)測(cè)手段、雙心模式檢測(cè)、多途徑健康教育宣傳以及采用中醫(yī)藥干預(yù)等方案，從多角度為慢性心力衰竭患者的臨床及康復(fù)治療提供行之有效的策略，已被寫(xiě)入診療指南及專家共識(shí)，成為治療慢性心力衰竭及改善病情預(yù)后的重要內(nèi)容[24-25]。慢性心力衰竭作為心臟疾病終末階段在心臟康復(fù)領(lǐng)域受到廣泛重視，提出運(yùn)用現(xiàn)代技術(shù)手段如心臟再同步化治療及西藥標(biāo)準(zhǔn)化治療外，對(duì)慢性心力衰竭的患者進(jìn)行心理精神開(kāi)導(dǎo)、優(yōu)質(zhì)膳食方案制定、危險(xiǎn)因素控制及中醫(yī)針刺艾灸理療的輔助治療，均取得了一定療效[26-27]。

中醫(yī)藥具有獨(dú)特的簡(jiǎn)、便、驗(yàn)、廉的特點(diǎn)，在臨床中凸顯出其價(jià)值所在[28-30]。苓桂術(shù)甘湯為溫陽(yáng)利水的代表方，《傷寒論》中記載該方病癥為“心下逆滿……身為振振搖”“短氣有微飲”，其病機(jī)為素體陽(yáng)氣虧虛、溫運(yùn)失常兼有水飲泛溢，使得水氣上沖于心脈，發(fā)于心肺則表現(xiàn)為氣促，發(fā)于肌膚則表現(xiàn)為浮腫身重，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為慢性心力衰竭時(shí)出現(xiàn)肺循環(huán)及體循環(huán)瘀血表現(xiàn)相符。其本源于《傷寒論》中太陽(yáng)經(jīng)病，因誤吐下傷及脾陽(yáng)，水飲內(nèi)生。病本在中焦脾胃，可治心者，心為脾之子，取虛者補(bǔ)其母之意，中焦可“蒸津液……上注于肺脈”有通調(diào)水道之用，中焦病變則水飲難以歸順而泛溢于表。苓桂術(shù)甘湯中以茯苓為君藥，具有安神寧心兼有健脾利水之功，配伍桂枝可溫心陽(yáng)化氣，配伍白術(shù)可增強(qiáng)健脾利水之功，佐以甘草和中健脾、調(diào)和諸藥。全方用藥精簡(jiǎn)共奏奇效，健脾以生氣血，氣血充足則脾陽(yáng)得運(yùn)，后天之本充沛，則心陽(yáng)得養(yǎng)，溫運(yùn)得用，水為陰邪，陽(yáng)氣足則陰邪無(wú)以泛溢，水濕可化。參附湯出自《世醫(yī)得效方》，以人參、附子為簡(jiǎn)易組方，方中人參急救于危難，有大補(bǔ)元?dú)庵?；附子挽生氣于將脫，有回?yáng)救逆之用，以峻猛之力大補(bǔ)氣陽(yáng)，使氣得復(fù)、生機(jī)得存。對(duì)于慢性心力衰竭之本虛標(biāo)實(shí)之疾，一則補(bǔ)其虛之本，二則蕩其表之邪，二者同用可起到益氣回陽(yáng)之功，加于苓桂方中令其效驟然峻猛，可救人于陽(yáng)脫危難之際。二方合用可增強(qiáng)益氣溫陽(yáng)、利水消腫之效，成為治療慢性心力衰竭的經(jīng)典方劑。

根據(jù)Meta分析結(jié)果，苓桂術(shù)甘湯合參附湯治療慢性心力衰竭，可有效改善左室射血分?jǐn)?shù)，顯著降低患者血清中NT-proBNP及BNP水平。鄭詠之等[31]對(duì)國(guó)醫(yī)大師及全國(guó)名中醫(yī)治療慢性心力衰竭用藥規(guī)律進(jìn)行分析，認(rèn)為茯苓、附子、白術(shù)等中藥在慢性心力衰竭治療過(guò)程中使用頻率高居榜首。研究發(fā)現(xiàn)，苓桂術(shù)甘湯通過(guò)13條信號(hào)通路影響單胺類G蛋白偶聯(lián)受體、一氧化氮的調(diào)節(jié)作用、核受體、葉酸代謝等途徑對(duì)慢性心力衰竭起到治療作用[32]。研究發(fā)現(xiàn)，苓桂術(shù)甘湯可通過(guò)改善大鼠的心臟微結(jié)構(gòu)重塑，對(duì)慢性心力衰竭起到治療作用[33-34]。采用溫陽(yáng)益氣利水方治療慢性心力衰竭證屬心陽(yáng)不足的患者效果顯著。目前，由于納入文獻(xiàn)較少導(dǎo)致樣本量有所欠缺，使得研究過(guò)程中針對(duì)不同基礎(chǔ)情況有差異，是否合并西藥治療等分層研究較為困難。由于國(guó)外文獻(xiàn)研究較為缺乏，使本研究欠缺地域的廣泛覆蓋性，難以證實(shí)針對(duì)不同地域特色人群該方劑作用效果是否一致。由于納入文獻(xiàn)質(zhì)量相對(duì)較低，Cochrane handbook評(píng)價(jià)表明研究結(jié)果可能存在發(fā)表偏倚使結(jié)論取信度較低。因而今后對(duì)于苓桂術(shù)甘湯合并參附湯的臨床應(yīng)用，需要進(jìn)一步開(kāi)展更大樣本的高質(zhì)量臨床隨機(jī)對(duì)照研究，驗(yàn)證中醫(yī)藥組方對(duì)于慢性心力衰竭的治療效果，為臨床應(yīng)用提供有效的依據(jù)。目前，已有的研究過(guò)多集中于關(guān)注疾病治療的有效率、腦鈉肽、心臟超聲指標(biāo)、中醫(yī)證候等臨床因素，而對(duì)慢性心力衰竭的病因?qū)W因素如其引發(fā)慢性心力衰竭的各類心律失常、冠狀動(dòng)脈血管乃至心臟結(jié)構(gòu)改變等臨床研究則相對(duì)少，今后臨床工作中可對(duì)該方的應(yīng)用范圍進(jìn)行擴(kuò)展，通過(guò)方劑的加減尋找針對(duì)慢性心力衰竭伴有其不同病因的組方，并在臨床實(shí)踐中加以驗(yàn)證，對(duì)其變方及常見(jiàn)藥對(duì)組合進(jìn)行更加深入探索。針對(duì)目前常見(jiàn)的心臟手術(shù)術(shù)后患者，如支架植入術(shù)后、導(dǎo)管消融術(shù)后、左心耳封堵術(shù)后、心臟再同步治療后等的相關(guān)中醫(yī)藥應(yīng)用更為稀少，可在今后的臨床及研究中逐步探索，擴(kuò)大方劑適用范圍及隨證加減，使中醫(yī)藥在不同心臟疾病的康復(fù)領(lǐng)域中取得更多的應(yīng)用。