苓桂術(shù)甘湯合參附湯治療慢性心力衰竭Meta分析*

宮萍，謝蕓，姚成增

1.上海市浦東新區(qū)光明中醫(yī)醫(yī)院，上海 201399； 2.上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院，上海 200021

慢性心力衰竭是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、結(jié)構(gòu)性心肌病及心律失常等各類心臟病的最終表現(xiàn)，發(fā)病率隨人口老齡化的發(fā)展呈現(xiàn)上升趨勢。目前，西醫(yī)治療慢性心力衰竭以口服藥物為主，對于急重癥慢性心力衰竭患者則可給予諸如左西孟旦等強心藥物，或手術(shù)方案如主動脈球囊反搏、心臟再同步化治療及心臟移植等方案。慢性心力衰竭患者后期應進行康復治療，如太極拳體操、中醫(yī)穴位按壓、內(nèi)服中藥等，以減緩疾病進展[1-3]。慢性心力衰竭歸屬中醫(yī)學“水腫病”“喘病”等范疇，主要表現(xiàn)為氣短水腫、納差乏力等[4-5]。《黃帝內(nèi)經(jīng)》對水腫一證提出“五臟陽已竭”，認為陽虛為水腫病的主要病機，因陽氣虛衰，失于運化而水飲難尋歸處，泛溢于肌表，形成水腫。采用“開鬼門、潔凈府、去菀陳莝”等治療策略，主要以發(fā)汗、利水、活血化瘀法為主，臨床實踐中取得了良好的療效。喘病主病屬肺腎，且與其他臟器密切相關(guān)，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中言“(心痹者)煩則心下滿，暴上氣而喘”，并記載“頸脈動，喘疾咳，曰水”，該疾病亦與水濕相關(guān)，肺為水之上源，水飲失?？捎煞螝馐疽l(fā)，從而引發(fā)肺部癥狀如氣促咳喘，符合現(xiàn)代醫(yī)學對于慢性心力衰竭肺循環(huán)及體循環(huán)瘀血的認識。中醫(yī)治療慢性心力衰竭常以溫陽利水法為主，苓桂術(shù)甘湯及參附湯為溫陽利水方的代表方劑，對慢性心力衰竭治療有明確的藥效，不僅對于慢性心力衰竭的穩(wěn)定期作用顯著，急性發(fā)病及病情的急危重癥期均有一定作用，在臨床工作及文獻記載中得到了廣泛的驗證[6-7]。苓桂術(shù)甘湯合參附湯治療慢性心力衰竭療效確切，但缺乏大樣本、多中心的臨床隨機試驗，使循證醫(yī)學證據(jù)稍顯匱乏，據(jù)此本研究擬收集二方合用治療慢性心力衰竭的隨機試驗進行系統(tǒng)性評價。

1 資料和方法

1.1 文獻納入標準選取苓桂術(shù)甘湯合參附湯治療慢性心力衰竭患者的臨床隨機對照試驗或半隨機對照試驗；其中治療組的干預方法為苓桂術(shù)甘湯合參附湯合并或不合并西藥常規(guī)治療，對照組為西醫(yī)常規(guī)治療方案、安慰劑或其他中藥方劑。

1.2 文獻排除標準①個案報道、臨床經(jīng)驗總結(jié)報道、綜述類文獻、動物或細胞實驗；②對同一實驗重復報道；③數(shù)據(jù)記載不詳，缺乏必要納入內(nèi)容；④存在混雜因素。

1.3 檢索策略檢索從建庫至2020年12月1日前在PubMed、中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫上收錄的苓桂術(shù)甘湯合參附湯治療慢性心力衰竭相關(guān)的臨床對照研究。

1.4 資料提取由2名經(jīng)同一培訓的研究者分別篩選符合納排標準文獻，如有異議由第三人判斷是否納入。提出的內(nèi)容：題目、作者、發(fā)表年份、實驗方案、療程、有效率、中醫(yī)證候積分、血清腦利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)和心臟超聲參數(shù)等。

1.5 質(zhì)量評價使用Jadad量表進行文獻治療評價，一般認為0～3 分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。

1.6 統(tǒng)計學方法采用Review Manger 5.3軟件處理數(shù)據(jù)，對數(shù)據(jù)進行卡方分析，根據(jù)P值及I2值評估異質(zhì)性與否，若P>0.1，I2<50%可以認為多個同類型的研究具有同質(zhì)性，選用固定模型進行分析；若P<0.1，I2≥50%但臨床上判斷各組件具有一致性，則選擇隨機效應模型；如若P<0.1且無法判斷來源，則不進行Meta分析。發(fā)表偏倚情況使用倒漏斗圖表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果檢索出相關(guān)文獻132篇，最終納入14篇文獻，共1 440例患者[8-21]。

2.2 一般情況及質(zhì)量評價所納入文獻中，治療療程為2～24 周。文獻一般特征及文獻質(zhì)量Jadad評分見表1、表2。納入的文獻主要為近十余年來的研究項目，基線情況一致，療程多為2周，對照組多采用西藥常規(guī)治療方案。Jadad評分集中在2～4分，含高質(zhì)量文獻4篇。

表1 納入文獻一般特征

表2 納入文獻質(zhì)量評價

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 兩組慢性心力衰竭患者臨床療效比較納入12個隨機對照試驗(共1 280例患者)，組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.52，I2=0%)，采用固定效應模型，治療組有效率為95.66%(617/645)，對照組為81.73%(519/635)，即治療組改善慢性心力衰竭患者臨床效果優(yōu)于對照組[OR=4.98，95%CI(3.23，7.66)，P<0.01]。見圖1。

圖1 兩組慢性心力衰竭患者臨床療效Meta分析森林圖

2.3.2 兩組慢性心力衰竭患者左室射血分數(shù)比較納入8個隨機對照試驗(共889例患者)，各研究組間具有統(tǒng)計學意義(P<0.000 01，I2=86%)，采用隨機效應模型，治療組改善慢性心力衰竭患者左室射血分數(shù)結(jié)果優(yōu)于對照組[WMD=7.84，95%CI(5.99，9.70)，P<0.01]。見圖2。

圖2 兩組慢性心力衰竭患者左室射血分數(shù)Meta分析森林圖

2.3.3 兩組慢性心力衰竭患者血清NT-proBNP及BNP水平比較NT-proBNP和BNP比較中，分別納入5個隨機對照試驗(共454例患者)和3個隨機對照試驗(共346例患者)，組間具有統(tǒng)計學意義(P<0.000 01，I2=98%；P<0.000 01，I2=97%)，采用隨機效應模型，治療組較對照組可降低患者血清NT-proBNP和BNP水平[SMD=-8.76，95%CI(-11.33，-6.19)，P<0.01；SMD=-2.85，95%CI(-4.51，-1.19)，P<0.01]。見圖3、圖4。

圖3 兩組慢性心力衰竭患者血清NT-proBNP Meta分析森林圖

圖4 兩組慢性心力衰竭患者血清BNP Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚評價漏斗圖分析結(jié)果顯示左右較對稱，提示納入文獻存在發(fā)表偏倚風險較小，納入數(shù)據(jù)參考價值較高。見圖5。

圖5 兩組慢心力衰竭臨床療效漏斗圖

3 討論

慢性心力衰竭對人類健康的危害已經(jīng)受到重視，現(xiàn)代醫(yī)學已經(jīng)形成標準化的治療方案且臨床療效確切。由于當前我國人口老齡化現(xiàn)象逐年加劇，慢性心力衰竭患病人群數(shù)量急劇增加，且患者合并多種其他系統(tǒng)疾病導致部分患者存在藥物不耐受及藥物間相互影響等情況[22]。除常規(guī)治療外，慢性心力衰竭患者后期應接受康復治療對疾病的癥狀控制[23]。目前，康復治療逐步納入現(xiàn)代運動治療、輔助電子監(jiān)測手段、雙心模式檢測、多途徑健康教育宣傳以及采用中醫(yī)藥干預等方案，從多角度為慢性心力衰竭患者的臨床及康復治療提供行之有效的策略，已被寫入診療指南及專家共識，成為治療慢性心力衰竭及改善病情預后的重要內(nèi)容[24-25]。慢性心力衰竭作為心臟疾病終末階段在心臟康復領(lǐng)域受到廣泛重視，提出運用現(xiàn)代技術(shù)手段如心臟再同步化治療及西藥標準化治療外，對慢性心力衰竭的患者進行心理精神開導、優(yōu)質(zhì)膳食方案制定、危險因素控制及中醫(yī)針刺艾灸理療的輔助治療，均取得了一定療效[26-27]。

中醫(yī)藥具有獨特的簡、便、驗、廉的特點，在臨床中凸顯出其價值所在[28-30]。苓桂術(shù)甘湯為溫陽利水的代表方，《傷寒論》中記載該方病癥為“心下逆滿……身為振振搖”“短氣有微飲”，其病機為素體陽氣虧虛、溫運失常兼有水飲泛溢，使得水氣上沖于心脈，發(fā)于心肺則表現(xiàn)為氣促，發(fā)于肌膚則表現(xiàn)為浮腫身重，與現(xiàn)代醫(yī)學認為慢性心力衰竭時出現(xiàn)肺循環(huán)及體循環(huán)瘀血表現(xiàn)相符。其本源于《傷寒論》中太陽經(jīng)病，因誤吐下傷及脾陽，水飲內(nèi)生。病本在中焦脾胃，可治心者，心為脾之子，取虛者補其母之意，中焦可“蒸津液……上注于肺脈”有通調(diào)水道之用，中焦病變則水飲難以歸順而泛溢于表。苓桂術(shù)甘湯中以茯苓為君藥，具有安神寧心兼有健脾利水之功，配伍桂枝可溫心陽化氣，配伍白術(shù)可增強健脾利水之功，佐以甘草和中健脾、調(diào)和諸藥。全方用藥精簡共奏奇效，健脾以生氣血，氣血充足則脾陽得運，后天之本充沛，則心陽得養(yǎng)，溫運得用，水為陰邪，陽氣足則陰邪無以泛溢，水濕可化。參附湯出自《世醫(yī)得效方》，以人參、附子為簡易組方，方中人參急救于危難，有大補元氣之功；附子挽生氣于將脫，有回陽救逆之用，以峻猛之力大補氣陽，使氣得復、生機得存。對于慢性心力衰竭之本虛標實之疾，一則補其虛之本，二則蕩其表之邪，二者同用可起到益氣回陽之功，加于苓桂方中令其效驟然峻猛，可救人于陽脫危難之際。二方合用可增強益氣溫陽、利水消腫之效，成為治療慢性心力衰竭的經(jīng)典方劑。

根據(jù)Meta分析結(jié)果，苓桂術(shù)甘湯合參附湯治療慢性心力衰竭，可有效改善左室射血分數(shù)，顯著降低患者血清中NT-proBNP及BNP水平。鄭詠之等[31]對國醫(yī)大師及全國名中醫(yī)治療慢性心力衰竭用藥規(guī)律進行分析，認為茯苓、附子、白術(shù)等中藥在慢性心力衰竭治療過程中使用頻率高居榜首。研究發(fā)現(xiàn)，苓桂術(shù)甘湯通過13條信號通路影響單胺類G蛋白偶聯(lián)受體、一氧化氮的調(diào)節(jié)作用、核受體、葉酸代謝等途徑對慢性心力衰竭起到治療作用[32]。研究發(fā)現(xiàn)，苓桂術(shù)甘湯可通過改善大鼠的心臟微結(jié)構(gòu)重塑，對慢性心力衰竭起到治療作用[33-34]。采用溫陽益氣利水方治療慢性心力衰竭證屬心陽不足的患者效果顯著。目前，由于納入文獻較少導致樣本量有所欠缺，使得研究過程中針對不同基礎情況有差異，是否合并西藥治療等分層研究較為困難。由于國外文獻研究較為缺乏，使本研究欠缺地域的廣泛覆蓋性，難以證實針對不同地域特色人群該方劑作用效果是否一致。由于納入文獻質(zhì)量相對較低，Cochrane handbook評價表明研究結(jié)果可能存在發(fā)表偏倚使結(jié)論取信度較低。因而今后對于苓桂術(shù)甘湯合并參附湯的臨床應用，需要進一步開展更大樣本的高質(zhì)量臨床隨機對照研究，驗證中醫(yī)藥組方對于慢性心力衰竭的治療效果，為臨床應用提供有效的依據(jù)。目前，已有的研究過多集中于關(guān)注疾病治療的有效率、腦鈉肽、心臟超聲指標、中醫(yī)證候等臨床因素，而對慢性心力衰竭的病因?qū)W因素如其引發(fā)慢性心力衰竭的各類心律失常、冠狀動脈血管乃至心臟結(jié)構(gòu)改變等臨床研究則相對少，今后臨床工作中可對該方的應用范圍進行擴展，通過方劑的加減尋找針對慢性心力衰竭伴有其不同病因的組方，并在臨床實踐中加以驗證，對其變方及常見藥對組合進行更加深入探索。針對目前常見的心臟手術(shù)術(shù)后患者，如支架植入術(shù)后、導管消融術(shù)后、左心耳封堵術(shù)后、心臟再同步治療后等的相關(guān)中醫(yī)藥應用更為稀少，可在今后的臨床及研究中逐步探索，擴大方劑適用范圍及隨證加減，使中醫(yī)藥在不同心臟疾病的康復領(lǐng)域中取得更多的應用。