黃芪建中湯加減治療慢性萎縮性胃炎的Meta分析和試驗(yàn)序貫分析*

錢舒樂(lè)，俞赟豐，蘇思雅，張尉勤，簡(jiǎn)維雄

湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208

慢性萎縮性胃炎是由不同病因引起的胃黏膜病變，屬于常見(jiàn)消化系統(tǒng)疾病，呈局限性或廣泛性的胃黏膜固有腺萎縮、數(shù)量減少，伴有不同程度的胃分泌功能低下、幽門腺化生和腸化生，發(fā)作常伴胃部疼痛[1]，診斷主要靠胃鏡和胃黏膜活檢[2]。本病的病因和機(jī)制尚未完全明確，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為多與幽門螺桿菌感染有關(guān)，故治療常采用三聯(lián)抗菌療法[3]或口服維霉素片。慢性萎縮性胃炎屬中醫(yī)學(xué)“胃痛”“痞滿”“吐酸”“惡心”“嘔吐”等范疇[4]，病因病機(jī)為飲食不節(jié)、憂思惱怒、情志抑郁、邪毒內(nèi)侵等[5]，損傷脾胃致中氣耗傷，氣損及陽(yáng)，故脾胃虛寒證較為常見(jiàn)，常治以溫中補(bǔ)虛、升陽(yáng)益氣，黃芪建中湯加減為常用藥物[6]。

一項(xiàng)Meta分析指出，黃芪建中湯在治療慢性萎縮性胃炎中有較好的臨床效果[7]，然而因年代限制，該研究?jī)H涵蓋5篇文獻(xiàn)，且試驗(yàn)組干預(yù)措施中存在中藥和針?biāo)幉⒂玫那闆r，故其療效評(píng)估有待商榷。本研究細(xì)化了文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，選取最新文獻(xiàn)，以黃芪建中湯加減為試驗(yàn)組，常規(guī)西藥為對(duì)照組，采用Meta分析的方法進(jìn)行療效評(píng)估。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索通過(guò)檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方、Pubmed、Embase、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)，查找國(guó)內(nèi)外期刊公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)黃芪建中湯加減治療慢性萎縮性胃炎的臨床文獻(xiàn)，時(shí)間范圍為建庫(kù)至2020年8月。本研究選定的中文主題詞有：黃芪建中湯，慢性萎縮性胃炎。英文主題詞有：Chronic atrophic gastritis、Huangqi Jianzhong decoction、Astragalus Center-Fortifying deconction。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)資料類型要求為隨機(jī)對(duì)照研究。納入對(duì)象需符合慢性萎縮性胃炎的基本標(biāo)準(zhǔn)[8-10]，同時(shí)滿足試驗(yàn)的基線資料可比。試驗(yàn)方案中試驗(yàn)組選擇黃芪建中湯加減，對(duì)照組選擇常規(guī)西藥治療，試驗(yàn)組與對(duì)照組治療時(shí)間相同。結(jié)局指標(biāo)為臨床癥狀治愈率、胃鏡檢查治愈率、臨床癥狀有效率、胃鏡檢查有效率以及復(fù)發(fā)率。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)組聯(lián)合其他用藥或中醫(yī)治療；危重患者和特殊人群；重復(fù)發(fā)表的研究。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)首先，通過(guò)檢索式獲得目標(biāo)文獻(xiàn)，采用Endnote軟件管理和篩選文獻(xiàn)。第一步，刪除重復(fù)的文獻(xiàn)；第二步，閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)一步刪除無(wú)關(guān)文獻(xiàn)；第三步，細(xì)讀剩余文獻(xiàn)全文，進(jìn)行最終篩查，并確定最終的納入文獻(xiàn)。其次，采用資料統(tǒng)計(jì)表錄入基礎(chǔ)資料，內(nèi)容包含：第一作者及發(fā)文時(shí)間、樣本例數(shù)、試驗(yàn)組以及對(duì)照組的干預(yù)方法、總體療程和結(jié)局指標(biāo)。再者，依據(jù)Cochrane標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)指標(biāo)為隨機(jī)方案、隱藏方法、干預(yù)策略的盲法、評(píng)價(jià)結(jié)果的盲法、結(jié)果的完整性以及選擇性報(bào)告等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Revman 5.3軟件對(duì)納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，其中二分類變量以相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)和95%置信區(qū)間(95%CI)為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量。采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)分析各項(xiàng)研究間的異質(zhì)性，若P>0.1且I2<50%，表明研究間異質(zhì)性較小，則選取固定效應(yīng)模型(FE)進(jìn)行分析；否則就選取隨機(jī)效應(yīng)模型(RE)進(jìn)行分析。采用TSA 0.9軟件進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析，若累計(jì)Z值達(dá)到TSA界值，則可作為確切證據(jù)。采用Stata 15.0軟件進(jìn)行Harbord檢驗(yàn)，若假設(shè)檢驗(yàn)P>0.1，則不存在顯著發(fā)表偏倚。采用GRADEprofiler 3.6軟件對(duì)納入文獻(xiàn)的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)，根據(jù)Meta分析結(jié)果和證據(jù)質(zhì)量評(píng)估推薦強(qiáng)度。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初步檢測(cè)目標(biāo)文獻(xiàn)302篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)69篇，通過(guò)閱讀題目初篩排除文獻(xiàn)197篇，通過(guò)閱讀摘要復(fù)篩排除文獻(xiàn)20篇，然后通過(guò)細(xì)讀文獻(xiàn)全文終篩排除文獻(xiàn)6篇，最終審核納入10項(xiàng)[11-20]符合條件的目標(biāo)臨床研究。本次篩選納入的研究皆為中文文獻(xiàn)，總樣本量為1 698例，試驗(yàn)組和對(duì)照組均為849例。具體目標(biāo)文獻(xiàn)處理流程和篩查結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征本次研究參考符合條件的臨床研究文獻(xiàn)總計(jì)10篇[11-20]，時(shí)間范圍為2013年至2019年，目標(biāo)文獻(xiàn)的基本信息見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)本研究納入的目標(biāo)文獻(xiàn)經(jīng)過(guò)細(xì)讀審核均符合隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)要求，其中有3篇明確提出隨機(jī)方案，有1篇描述了隱藏方案，10篇文獻(xiàn)均未明確描述所進(jìn)行的試驗(yàn)為單盲或雙盲，10篇文獻(xiàn)研究數(shù)據(jù)結(jié)果均完整。應(yīng)用Cochrane偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，具體分析結(jié)果參見(jiàn)圖2。

圖2 黃芪建中湯加減治療慢性萎縮性胃炎Meta分析的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床癥狀治愈率根據(jù)2篇研究[13，15]的數(shù)據(jù)，通過(guò)Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)提示，2篇研究數(shù)據(jù)之間異質(zhì)性較小(P=0.71，I2=0%)，故運(yùn)用固定效應(yīng)模型合并分析。分析后的結(jié)果顯示，黃芪建中湯加減與其他常規(guī)西藥治療慢性萎縮性胃炎相比，其臨床癥狀治愈率更高[RR=2.25，95%CI=(1.17，4.34)，Z=2.43，P=0.01]，見(jiàn)圖3。

圖3 黃芪建中湯加減治療慢性萎縮性胃炎臨床癥狀治愈率Meta分析

2.4.2 胃鏡檢查治愈率根據(jù)2篇文獻(xiàn)的研究結(jié)果[13，15]，通過(guò)Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)提示，2篇研究數(shù)據(jù)之間異質(zhì)性較小(P=0.71，I2=0%)，故運(yùn)用固定效應(yīng)模型分析。分析后的結(jié)果顯示，黃芪建中湯加減與其他常規(guī)西藥治療慢性萎縮性胃炎相比，其胃鏡檢查治愈率更高[RR=2.25，95%CI=(1.17，4.34)，Z=2.43，P=0.01]，見(jiàn)圖4。

圖4 黃芪建中湯加減治療慢性萎縮性胃炎胃鏡檢查治愈率Meta分析

2.4.3 臨床癥狀有效率根據(jù)10篇文獻(xiàn)[11-20]的研究數(shù)據(jù)，通過(guò)Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)提示，10篇研究數(shù)據(jù)之間異質(zhì)性較小(P=0.88，I2=0%)，故運(yùn)用固定效應(yīng)模型合并分析。分析后的結(jié)果顯示，黃芪建中湯加減與其他常規(guī)西藥治療慢性萎縮性胃炎相比，其臨床癥狀有效率更高[RR=1.23，95%CI=(1.17，1.30)，Z=7.44，P<0.000 01]，見(jiàn)圖5。

圖5 黃芪建中湯加減治療慢性萎縮性胃炎臨床有效率Meta分析

2.4.4 胃鏡檢查有效率根據(jù)9篇文獻(xiàn)研究結(jié)果[11-16，18-20]，通過(guò)Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)提示，9篇研究數(shù)據(jù)之間異質(zhì)性較小(P=0.80，I2=0%)，故運(yùn)用固定效應(yīng)模型分析。分析后的結(jié)果顯示，黃芪建中湯加減與其他常規(guī)西藥治療慢性萎縮性胃炎相比，其胃鏡檢查有效率更高[RR=1.21，95%CI=(1.14，1.29)，Z=6.48，P<0.000 01]，見(jiàn)圖6。

圖6 黃芪建中湯加減治療慢性萎縮性胃炎胃鏡檢查有效率Meta分析

2.4.5 復(fù)發(fā)率根據(jù)2篇文獻(xiàn)研究結(jié)果[12，19]，通過(guò)Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)提示，2篇研究數(shù)據(jù)之間異質(zhì)性較小(P=0.79，I2=0%)，故運(yùn)用固定效應(yīng)模型分析。分析后的結(jié)果顯示，黃芪建中湯加減與其他常規(guī)西藥治療慢性萎縮性胃炎相比，其復(fù)發(fā)率更低[RR=0.20，95%CI=(0.05，0.88)，Z=2.13，P=0.03]，見(jiàn)圖7。

圖7 黃芪建中湯加減治療慢性萎縮性胃炎復(fù)發(fā)率Meta分析

2.5 試驗(yàn)序貫分析以臨床癥狀有效率為對(duì)象，設(shè)定I類錯(cuò)誤概率α=0.01，II類錯(cuò)誤概率β=0.1，期望信息值為RIS，依據(jù)納入數(shù)據(jù)估算試驗(yàn)組及對(duì)照組陽(yáng)性率。結(jié)果顯示，累計(jì)Z值在第3項(xiàng)研究時(shí)穿過(guò)TSA界值，因此臨床癥狀有效率可作為確切證據(jù)，見(jiàn)圖8。

圖8 黃芪建中湯加減治療慢性萎縮性胃炎臨床癥狀有效率試驗(yàn)序貫分析

2.6 發(fā)表偏倚評(píng)估將臨床癥狀有效率作為對(duì)象，以試驗(yàn)組事件數(shù)和非事件數(shù)、對(duì)照組事件數(shù)和非事件數(shù)為依據(jù)，采用Harbord回歸法進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估，結(jié)果提示不存在明顯的發(fā)表偏倚(P=0.11)。

2.7 證據(jù)質(zhì)量GRADE評(píng)價(jià)選擇GRADEprofiler 3.6進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)估，評(píng)估結(jié)果表明，臨床癥狀有效率、胃鏡檢查有效率的證據(jù)均為低，臨床癥狀治愈率、胃鏡檢查治愈率、疾病復(fù)發(fā)率的證據(jù)質(zhì)量均為極低，推薦強(qiáng)度均為弱推薦，見(jiàn)表2。

表2 證據(jù)質(zhì)量GRADE評(píng)價(jià)

3 討論

Meta分析結(jié)果顯示，黃芪建中湯加減與常規(guī)西藥治療慢性萎縮性胃炎相比，其臨床癥狀治愈率、胃鏡檢查治愈率、臨床癥狀有效率、胃鏡檢查有效率等指標(biāo)均更高，且疾病復(fù)發(fā)率更低。試驗(yàn)序貫分析結(jié)果顯示，校正后黃芪建中湯加減治療后的臨床癥狀有效率仍然更高，因此可作為確切證據(jù)，即黃芪建中湯治療慢性萎縮性胃炎的有效性優(yōu)于常規(guī)西藥。因全部研究中僅有1篇文獻(xiàn)提及藥物不良反應(yīng)，該研究指出試驗(yàn)組與對(duì)照組均無(wú)不良反應(yīng)，但并未納入相關(guān)數(shù)據(jù)，所以安全性還有待檢驗(yàn)，故未行安全性的Meta分析和試驗(yàn)序貫分析。

根據(jù)GRADE評(píng)價(jià)系統(tǒng)顯示，上述指標(biāo)中，有2項(xiàng)證據(jù)質(zhì)量為低，3項(xiàng)證據(jù)質(zhì)量為極低，推薦強(qiáng)度均為弱推薦，所以本項(xiàng)研究存在一定的局限性，大致有如下幾點(diǎn)：①所納入各項(xiàng)研究的原始文獻(xiàn)數(shù)據(jù)均來(lái)自中國(guó)，均為中文文獻(xiàn)，數(shù)據(jù)范圍和呈現(xiàn)形式較為單一；②本項(xiàng)研究總樣本量為1 698例，納入研究基數(shù)和樣本總量不大，結(jié)果可信度不高，有待擴(kuò)大研究樣本數(shù)量深入探討；③本項(xiàng)目中有10項(xiàng)研究均未對(duì)其隱藏方案進(jìn)行明確描述，故本次研究存在選擇性偏倚的可能性；④本項(xiàng)目有10項(xiàng)研究均未對(duì)各自方案的干預(yù)盲法和測(cè)量盲法進(jìn)行明確描述，故本次研究具有實(shí)施和測(cè)量偏倚的可能性；⑤本項(xiàng)目涵括的各項(xiàng)研究中試驗(yàn)組黃芪建中湯的具體藥物加減法存在差異，對(duì)照組所選用的西藥品種及療程等亦有些許差異，試驗(yàn)組與對(duì)照組的具體干預(yù)措施均未能保持高度一致，以上存在的差異問(wèn)題可在一定程度上影響分析結(jié)果的可信度；⑥慢性萎縮性胃炎是一種治療周期較長(zhǎng)的慢性疾病，現(xiàn)有研究中最短療程為8周，最長(zhǎng)療程為3月，缺乏長(zhǎng)期療效的研究數(shù)據(jù)。

“虛勞里急諸不足，黃芪建中湯主之”，黃芪建中湯屬于經(jīng)方，組成包括黃芪、芍藥、桂枝、生姜、大棗、甘草、飴糖，具有溫中補(bǔ)氣、和里緩急之功效，主治脾胃虛寒、中氣不足證，臨床應(yīng)用顯示該方隨證加減對(duì)脾虛所導(dǎo)致的各類疾病均有良好的療效。方中黃芪甘、微溫，歸脾、肺經(jīng)，有補(bǔ)氣升陽(yáng)之效；芍藥酸收，歸肝、脾經(jīng)，可養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、柔肝止痛；桂枝辛、甘、溫，歸心、肺、膀胱經(jīng)，有溫通經(jīng)脈、助陽(yáng)化氣之功；飴糖甘、溫，歸脾、胃、肺經(jīng)，具補(bǔ)中益氣、緩急止痛之效；生姜、甘草、大棗合用，補(bǔ)中和胃、培補(bǔ)脾土；“急者緩之必以甘，不足者補(bǔ)之必以溫”，諸藥合用，顧護(hù)中焦脾胃之氣，脾胃健運(yùn)有序，則諸虛自復(fù)?，F(xiàn)有實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為，黃芪建中湯治療慢性萎縮性胃炎的機(jī)制如下：第一，抑制胃酸分泌，王美林等[21]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪建中湯可以抑制胃酸分泌。第二，清除幽門螺桿菌，張煥萍[22]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪建中湯可以有效清除幽門螺桿菌。第三，抗炎作用，劉月濤等[23]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪建中湯通過(guò)抑制炎性因子水平，抑制炎癥反應(yīng)。第四，胃黏膜修復(fù)作用，研究發(fā)現(xiàn)，黃芪建中湯能夠提高生長(zhǎng)因子水平[24-25]，促進(jìn)胃黏膜修復(fù)。

根據(jù)本次Mete分析及試驗(yàn)序貫分析的研究結(jié)果，推薦將黃芪建中湯隨證加減應(yīng)用于慢性萎縮性胃炎的臨床治療中，但本項(xiàng)研究因受納入研究文獻(xiàn)的數(shù)量、質(zhì)量、覆蓋面及結(jié)局指標(biāo)單一等因素的影響，該結(jié)論還有待更多循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。