內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療表淺食管鱗癌和癌前病變的長期療效

魏 銀，陳亞杰，羅麗娜，常鈺朋，譚雪嬌，陳衛(wèi)剛，尚國臣，劉 浩，田書信

(1.石河子大學，新疆 石河子 832000；2.石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，新疆 石河子 832000)

食管癌(EC)是起源于食管上皮組織的惡性腫瘤，在2018年全球癌癥統(tǒng)計中，食管癌新發(fā)病例占第7位，病死率占第6位[1]。中晚期食管癌5年生存率不足20%，而早期食管癌治療后5年生存率可達90%[2]，因此對早期食管癌及其癌前病變進行有效的切除可顯著降低食管癌的致死率。表淺型食管癌(SEC)指的是局限于黏膜層和黏膜下層、無論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管癌。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)近年發(fā)展迅速，逐漸成為表淺食管癌和癌前病變的主要治療方法之一。本研究探討ESD治療表淺食管鱗癌及其癌前病變的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料：本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學倫理委員會同意。收集2008年1月～2016年12月在本院消化內(nèi)鏡中心經(jīng)ESD治療的表淺食管癌及癌前病變患者66例，男37例，女29例，年齡46～82歲，平均(63.8±8.2)歲。納入標準：①根據(jù)2018年食管癌診療規(guī)范[3]診斷為表淺食管鱗癌或癌前病變；②術(shù)前診斷符合ESD適應(yīng)證[4]；③術(shù)后病檢為食管表淺鱗癌或癌前病變；④患者臨床、病理及隨訪資料完整。排除標準：①有淋巴管、血管浸潤或轉(zhuǎn)移的患者；②有嚴重心肺功能疾病、嚴重凝血障礙者(服用抗凝劑者需停藥至少1周)；③有全身麻醉及內(nèi)鏡操作禁忌證者；④未接受ESD治療患者。

1.2評價標準：ESD前后標本由經(jīng)驗豐富的病理科醫(yī)師重新閱片，結(jié)果無誤入選，診斷有爭議的經(jīng)3位高年資病理醫(yī)師商定。根據(jù)2000年WHO腫瘤分類，將輕度和中度不典型增生歸類為低級別上皮內(nèi)瘤變(LGIN)，重度不典型增生和原位癌歸類為高級別上皮內(nèi)瘤變(HGIN)。

1.3隨訪方法：術(shù)后分別隔3個月、6個月、12個月門診復查胃鏡或超聲內(nèi)鏡，并行腫瘤指標和相關(guān)影像學檢查。無殘留或復發(fā)者以后每年1次連續(xù)隨訪，有殘留或復發(fā)者視情況繼續(xù)行內(nèi)鏡下治療或追加外科手術(shù)切除。末次隨訪日期為2020年12月，或以患者死亡為終點。

2 結(jié)果

2.1患者的一般情況：納入66例患者，7例有2處病灶，檢出73處病灶。位于頸段1處(1.4%)，食管胸上段10處(13.7%)，胸中段43處(58.9%)，胸下段19處(26.0%)；內(nèi)鏡下巴黎分型Ⅰ型2處(2.7%)，Ⅱa型6處(8.2%)Ⅱb型58處(79.5%)Ⅱc型2處(2.7%)混合型5處(6.8%)；病變平均長徑2.53 cm，最大長徑5.2 cm。有66處病灶范圍小于全周的 1/2，5處病變范圍在環(huán)1/2和3/4周之間，2處病變范圍到達或超過環(huán)3/4周。

2.2ESD術(shù)中情況：所有患者均順利完成手術(shù)。1例于剝離過程中見外膜，考慮穿孔，使用鈦夾閉合創(chuàng)面。1例術(shù)中見賁門黏膜撕裂，用鈦夾閉合。術(shù)中少量滲血使用熱活檢鉗止血，病變位置出血使用止血夾5處，出血發(fā)生率6.8%(5/73)，未發(fā)生術(shù)中大量出血。整塊切除率90.4%(66/73)，完全切除率89.0%(65/73)，治愈性切除率79.5%(58/73)。

2.3ESD術(shù)前后病理結(jié)果比較：術(shù)后病檢出表淺食管鱗癌14處(14/73,19.2%)，高級別上皮內(nèi)瘤變36處(36/73，49.3%)，低級別上皮內(nèi)瘤變23處(23/73，31.5%)，術(shù)前診斷符合率分別為85.7%(12/14)、80.6%(27/36)、91.3%(21/23)。術(shù)前活檢總準確率為82.2%(60/73)。

2.4ESD術(shù)后及隨訪：術(shù)后感染2例，為HGIN患者，給予抗感染治療后無其他并發(fā)癥。食管狹窄3例，2例發(fā)生于術(shù)后6個月內(nèi)，1例于術(shù)后6個月復查發(fā)現(xiàn)，行球囊擴張術(shù)或支架置入術(shù)，無遲發(fā)性出血病例。術(shù)后3個月復查發(fā)現(xiàn)同時性多原發(fā)食管癌1例，距瘢痕邊緣2 cm發(fā)現(xiàn)小片狀盧戈染色淺染色區(qū)域，活檢為高級別上皮內(nèi)瘤變。1例復發(fā)再次行ESD手術(shù)。發(fā)現(xiàn)異時性多原發(fā)食管癌6例，分別發(fā)生于術(shù)后16個月、42個月、58個月、61個月、84個月、87個月，其中4例通過再次ESD切除病灶，1例因復查活檢發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤至SM2層給予放療，1例復查發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移死亡。截至2020年12月，隨訪時間8～138個月，隨訪中位數(shù)76個月，有6例患者死亡，見表1。總死亡率9.1%。統(tǒng)計5年整體生存率96.5%，腫瘤特異性生存率97.0%。

表1 6例患者死亡原因分析

3 討論

我國是食管癌高發(fā)國家，食管癌死亡率位居我國惡性腫瘤第4位[4]。我國以鱗癌為主，胸中段食管多見，頸段最少。內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展使食管癌的早期診斷率不斷提高，如今無論是外科根治手術(shù)，還是內(nèi)鏡下手術(shù)，早期食管鱗癌5年生存率均可達到85%以上[4-6]。

相比于外科手術(shù)，內(nèi)鏡下治療早期食管癌并發(fā)癥更輕，住院時間更短，花費少，術(shù)后能提供完整病變標本行病理評估。盡管內(nèi)鏡下治療的術(shù)式現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)展出很多種，使用最多的還是內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)和ESD。ESD由EMR發(fā)展而來，兩者相比，ESD能夠切除的病變層次更深、范圍更大，所以切除更完整。一項對1 462名患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，ESD組整塊切除率和完全切除率明顯高于EMR組，而局部復發(fā)率明顯低于EMR組[7]。但ESD的優(yōu)勢也為它帶來了更易出血和穿孔的弊端，同時ESD較大面積的切除也使得愈合時的疤痕更大，術(shù)后更易發(fā)生管腔狹窄，國內(nèi)食管ESD的出血、穿孔、術(shù)后食管狹窄率分別為4.88%、11.5%、9.4%[8]。本研究出血率稍高，考慮可能與病變部位、大小和類型、剝離層次、病變的粘連程度、血管分布、操作者的熟練程度等因素相關(guān)。穿孔作為食管ESD最嚴重的并發(fā)癥之一，容易造成術(shù)后食管瘺或縱隔感染，本研究中1例穿孔患者，在術(shù)中及時發(fā)現(xiàn)并處理，避免了更大的損傷。1例患者術(shù)中出現(xiàn)賁門黏膜撕裂，考慮可能與術(shù)中充氣過度導致胃內(nèi)壓過高有關(guān)。有文獻證實，病變大小、浸潤深度以及創(chuàng)面的環(huán)周比例和縱向長度對食管內(nèi)鏡切除術(shù)后狹窄發(fā)生率影響較大，其中切除范圍大于3/4環(huán)周和浸潤深度超過M2是發(fā)生術(shù)后狹窄的獨立危險因素[9]。本研究中7處病變范圍到達或超過環(huán)食管1/2周，術(shù)后均給予口服激素預防狹窄處理，但仍有3例術(shù)后食管狹窄患者，1例病變范圍在環(huán)1/2到3/4周之間，1例超過環(huán)3/4周，需要擴張或置入支架治療。相較于胃，食管ESD術(shù)后遲發(fā)性出血發(fā)生概率較低，一方面因食管黏膜下組織疏松，不易粘連，另一方面可能與食管相對平直，病變易于剝離有關(guān)[10]，還有較為少見的食管動力改變，在本研究中均未出現(xiàn)。

內(nèi)鏡活檢標本由于取材部位、取材深度及標本數(shù)量、大小等的局限，在診斷效能上低于術(shù)后病理活檢。本研究中術(shù)前活檢有17.8%(13/73)與術(shù)后病檢不一致，2處食管早癌和9處高級別上皮內(nèi)瘤變術(shù)前被低估，2處病變的術(shù)后病理較前減輕，分析原因可能病變是微小病灶，取樣時被活檢鉗取出。

整塊切除是指病灶在內(nèi)鏡下被整塊切除并獲得單塊標本。完全切除是指切除標本的水平和垂直切緣均為陰性。治愈性切除是指切除整塊標本的水平和垂直切緣均為陰性且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險。國內(nèi)相關(guān)研究報道ESD的整塊切除率為80%～100%，完全切除率為75%～100%[11]。本研究中病變整塊切除率90.4%(66/73)，完全切除率89.0%(65/73)，與以上研究接近。非治愈切除相關(guān)研究較少，有文獻發(fā)現(xiàn)黏膜下浸潤、非ESD絕對適應(yīng)證和術(shù)中抬舉征陰性為非治愈性切除的獨立危險因素[12]。隨訪研究發(fā)現(xiàn)非治愈性切除的患者長期生存率明顯小于治愈性切除的患者，但在非治愈性切除組中，ESD術(shù)后未追加其他治療患者與追加開放性手術(shù)或者放療患者的生存率差異無統(tǒng)計學意義[13]。另一項類似研究卻發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治愈性切除的早期食管癌患者也可表現(xiàn)出良好的長期生存狀況[14]。推測對于非治愈性切除的早期食管癌患者，密切隨訪可能也是一種選擇，但該結(jié)論還需更大樣本量研究支持。

同時性多原發(fā)食管癌是指內(nèi)鏡治療后12個月以內(nèi)在原切除部位1 cm以外發(fā)現(xiàn)的新食管癌病灶，本研究中該例患者半年后發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，推測原因可能為治療時遺漏的微小癌灶[15]。異時性多原發(fā)食管癌是指內(nèi)鏡治療后超過12個月在原切除部位1 cm以外發(fā)現(xiàn)的新食管癌病灶。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者更易發(fā)生異時性癌[16]，但治療后異時癌預后與單發(fā)癌無差異，長期隨訪異時癌與首發(fā)癌預后相當[17]。本研究中4例異時性癌患者及1例復發(fā)患者再次行ESD，術(shù)中及術(shù)后均未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。術(shù)后隨訪2例患者死于轉(zhuǎn)移性食管癌，1例為同時性癌患者，建議外科手術(shù)治療，患者因故未及時手術(shù)，出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；1例為隨訪87個月的異時性癌患者，因后期未重視復查，發(fā)現(xiàn)時已出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這提示我們無論何時都應(yīng)重視早診早治工作，食管癌高?；颊吒磿r復查胃鏡，對早期腫瘤及癌前病變提早干預治療。1例死于肺部感染患者生存時間較短，考慮可能與術(shù)后反復食管狹窄所致營養(yǎng)狀況差、吸入風險高有關(guān)。

綜上所述，ESD是一項安全、有效的治療食管表淺病變的方法，值得臨床推廣，同時，密切且規(guī)范地隨訪也是至關(guān)重要的。然而本研究為單中心回顧性研究且例數(shù)有限，出現(xiàn)嚴重術(shù)后并發(fā)癥例數(shù)較少，其結(jié)論有待多中心大樣本量的隨機對照試驗等論證強度較高的研究方案證實。