高原缺氧性腦病的中西醫(yī)研究進展

馬 露，張夢迪，溫小娟，黃睿玨，陳柏君，郜發(fā)寶

(1.云南中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院，云南 昆明 650500;2.四川大學華西醫(yī)院分子影像研究室，四川 成都 610041；3.四川大學華西醫(yī)院放射科，四川 成都 610041)

高原環(huán)境遍布世界各地，大約有14億人居住于高海拔(>2 500 m)地區(qū)， 高原環(huán)境的低壓、低氧可能造成多個生理系統(tǒng)改變，如呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、血液循環(huán)系統(tǒng)、神經系統(tǒng)以及內分泌系統(tǒng)等[1-2]。隨著經濟發(fā)展和人口增長，越來越多的人在高原地區(qū)工作或定居，高原病成為影響出入高原地區(qū)人群的主要危險因素[3]。高原病是指在高海拔低壓低氧的環(huán)境下發(fā)生的一系列疾病，包括急性高原反應(AMS)、高原肺水腫、高原缺氧性腦病、高原性心臟病、高原血壓異常(含高、低血壓及低脈壓癥)、高原紅細胞增多癥六型[4]。高原缺氧性腦病(HAHE)是以缺氧性顱內壓增高、高原腦水腫、神經精神異常為主要表現形式的高原特發(fā)病，根本原因是缺氧對腦組織的直接損傷，腦細胞能量代謝障礙使膜上鈉泵功能降低，腦微血管擴張、腦血流量增加使腦血管流體靜壓增高和腦血管內皮細胞損傷使微血管通透性增高的共同作用結果。高原低壓低氧環(huán)境對于患者大腦的影響較大，根據發(fā)病時間和發(fā)展過程不同，高原性腦病可被分為急性高原缺氧性腦病和慢性高原缺氧性腦病。目前，現代醫(yī)學對于高原病的認識充分、全面，對于高原病的診斷和治療完善，而傳統(tǒng)醫(yī)學對于高原病的研究較少，對于高原病的理論闡述也未見統(tǒng)一的體系。不可否認的是中醫(yī)藥在我國醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)上占據重要的地位。本研究中，以HAHE作為主要探究要點，分析中醫(yī)藥對于HAHE的治療作用，希望進一步為臨床上HAHE這一疾病的現代診療提供理論依據，弘揚傳統(tǒng)醫(yī)學文化。

1 HAHE的病理機制

高原自然環(huán)境(海拔>2 500 m)對生物具有明顯的生物學效應(機體反應)，對于世代居住于高原環(huán)境下的人群以及移居者都備受影響，在長期高原低壓、低氧的環(huán)境誘導刺激下，機體難以通過自身調節(jié)而達成新的基礎，并且使得身體機能平衡，形成高原環(huán)境適應不全綜合征[5-6]。高原低氧環(huán)境對人類的認知能力和生理健康產生了顯著的負面影響，海拔高度(<500 m)的長期居住者(>1年)和短期居住者(<1個月)的室內氧氣濃度分別為23.40%和26.22%，海拔高度(500～3 000 m)時其室內氧氣濃度分別為21.42%和25.67%[7]。隨著海拔高度的上升，氧氣濃度變化差不大，而氧氣分壓下降，人體肺泡發(fā)生缺氧，進而出現低氧血癥以及最終的組織缺氧，進而誘發(fā)機體出現腦部缺氧性疾病。

1.1腦微血管損傷:大腦是氧氣依賴器官，當機體暴露在高原低壓、低氧環(huán)境下，腦組織缺氧性損傷可能進一步造成腦微血管損傷嚴重，進而誘發(fā)HAHE。在缺氧條件下，大腦組織中原有血管中可能產生新的微血管，改善組織功能情況[8]。大腦微血管數量(BMVD)是腦組織供氧、供血以及營養(yǎng)必需物質的運送載體。在低壓、低氧環(huán)境下BMVD會代償性增加，使得機體能夠生理性的適應高原環(huán)境。CD34細胞是一種自我更新能力、多向分化能力、重建造血能力以及免疫調節(jié)能力都較強的內皮祖細胞，發(fā)揮著促進血管生成，組織修復以及創(chuàng)傷愈合等作用，在BMVD代償性改變過程中具有重要作用。在低壓低氧環(huán)境下，大腦組織氧氣輸送和腦血流供應與組織微血管相關，當機體受到低氧、損傷等刺激時，骨髓CD34細胞會代償性地釋放增加，促進微血管再生以及組織損傷修復等[9]。另外，CD34細胞還參與炎性反應，黏附分子相互作用，導致白細胞黏附、穿越血管內皮細胞向炎性反應部位移性，進而降低腦血管損傷導致地炎性反應。Chen等[10]發(fā)現，紅景天苷能通過減少炎性反應和氧化應激來減少細胞凋亡，增強血管生成并促進大鼠皮瓣存活。并且，CD34細胞還能激活血管內皮細胞在黏附分子和趨化因子的共同作用下發(fā)生遷移，有利于內皮修復和血管重建。

1.2腦能量代謝障礙:機體暴露在高海拔低壓、低氧環(huán)境下，導致大腦供氧不足，大腦細胞能量代謝障礙。不同海拔高度(3 000 m、5 000 m、8 000 m、10 000 m)低氧條件下，大鼠急性缺氧時腦組織ATPase活性改變，隨著海拔高度增加ATPase活性顯著下降[11]。腦組織的ATPase活性變化直接影響能量代謝和離子交換，進而導致大腦生理功能改變，使得ATP無法維持腦組織的正常生理代謝，誘發(fā)一系列的腦功能紊亂。Watts等[12]表示，大腦組織中代謝終端和細胞氧化狀態(tài)變化，如活性氧增加或缺氧誘導，與細胞應激相關。組織代謝物供應和細胞能量代謝的調節(jié)對于維持健康的細胞和系統(tǒng)功能至關重要。

1.3腦血流量增加:在急性低氧環(huán)境暴露下，患者的腦部血管普遍擴張，腦血流量明顯增高。對于部分突然急進高原的人群而言，高原腦水腫患者的腦血流量顯著高于高原常駐健康人群[13]。通過藥物治療和吸氧能明顯降低急進高原人群的腦部血流量，從而降低高原腦水腫的發(fā)病率，并且，高原人群的急性低氧暴露下腦微動脈擴張程度較微靜脈擴張程度大。Steinback等[14]表示，腦血管對于長期低氧環(huán)境暴露下具有一定的適應性，在變氧條件下，隨著海拔高度的上升靜息腦血流量逐漸增加。

1.4腦血管內皮細胞損傷:血管內皮生長因子(VEGF)是血管內皮細胞特異性肝素結合生長因子，可誘導血管新生。大腦是對于低氧最為敏感的器官，輕微缺氧情況下都可刺激HIF-1α表達增加，而HIF-1α的表達量能精確反映細胞內氧分壓水平。在高原低壓低氧環(huán)境下，通過促進HIF-1α基因轉錄，誘導VEGF基因高表達，擴張血管，促進新生血管形成和側支循環(huán)的建立，增加機體在高原環(huán)境下的適應能力[15-16]。Guo等[17]表示，血管內皮生長因子成為治療缺氧缺血性腦損傷的一個有吸引力的靶點，對血管內皮生長因子信號通路的更好理解將促進缺氧/缺血性腦損傷的治療進展。

1.5大腦血腦屏障受損:血腦屏障(BBB)是中樞神經系統(tǒng)(CNS)的屏障，可以限制腦組織液與血液之間毒素、藥物等物質的自由交換，保持相對的生理穩(wěn)定[18]。腦毛細血管內皮細胞是BBB的結構之一，缺氧對于血腦屏障的損害更全面地理解這些過程對于減少和防止高空暴露期間血腦屏障的改變至關重要。并且，自由基還可引起脂質過氧化、炎性反應和局部缺氧誘導因子HIF-1α和VEGF激活介導的膜不穩(wěn)定，導致嚴重的BBB功能障礙[19]。Shi等[20]的研究表示，HIF-1α誘導的Sestrin2通過抑制血管內皮生長因子保護新生大鼠嚴重缺氧/缺血性損傷后的血腦屏障。缺氧腦微血管內皮細胞通過在BBB誘導多種信號通路，在Burek等[21]的研究中發(fā)現miR-212/132通過靶向緊密連接和緊密連接相關蛋白的轉錄而作為缺氧BBB功能的調節(jié)劑的新作用，能夠維護BBB完整性方面發(fā)揮了作用，或可成為治療HAHE的新靶點。

2 中醫(yī)對HAHE的認識

2.1HAHE的中醫(yī)病因病機:從中醫(yī)的理論角度來看HAHE，尚未有明確的中醫(yī)病名，根據臨床表現將HAHE歸納為中醫(yī)中“頭痛”“眩暈”的范疇，主要病位在腦，涉及肝、脾、腎三個臟器，病性為虛實夾雜，以實為主。腦的主要生理功能是主宰生命活動，主精神意識和感覺運動。高原低壓/低氧環(huán)境以低氣溫、低濕度、高降水量、大風速為主要氣候特點。在高原自然環(huán)境下，輻射強烈，日照增多，氣溫低，積溫少，氣溫隨高度和緯度的升高而降低。因此，根據中醫(yī)理論認識，高原病的發(fā)病因素主要和高原復雜且特殊的環(huán)境相關。從中醫(yī)理論的角度發(fā)現，高原病的致病因素主要有：寒邪、燥邪、風邪三類，進而引起人群發(fā)病。寒邪乃外感六淫病邪之一，因此外感寒邪引起的證候又叫外寒證，寒邪傷于肌表或者直中臟腑，造成機體損傷。高原患者氣溫低，晝夜溫差大致使寒邪侵擾機體而致病。風邪亦屬于外感六邪之一，風邪致病具有善動不居、輕揚開泄等特點，多從皮毛而入，引起外風病證，并且風邪是導致外感病極為重要的致病因素，稱為“百病之長”。高原環(huán)境易生風邪，且風邪終歲常在，故而發(fā)病機會多。且風邪傷人，無孔不入，表里內外均可傷及，侵害不同臟腑組織，發(fā)為多種疾病。燥邪屬于外感六邪之一，凡是致病因素具有干燥、收斂等特性的外邪稱為燥邪。燥為秋季主氣，其氣收斂清肅，環(huán)境氣候干燥，失于水分滋潤，自然界呈現出一派肅殺景象，燥氣太過，傷人致病，則為燥邪。燥邪傷人多自口鼻而入，首犯肺衛(wèi)，發(fā)為外燥病證。高原環(huán)境下氣候干燥，高原環(huán)境地區(qū)患者多發(fā)燥邪，燥與熱結合，侵犯人體，發(fā)為溫邪，燥與寒結合，侵犯人體，發(fā)為涼燥。高原環(huán)境風邪盛，氣候干燥。另外，風為陽邪，善行而數變，易襲陽位，風邪燥邪盛而至燥邪侵犯機體，耗損人體津液，長期導致患者出現腎陰虛，而表現出五心煩熱、潮熱、盜汗、腰膝酸軟、眩暈耳鳴、失眠多夢等臨床癥狀。另外，高原地區(qū)人群多喜食肥甘厚味，以牛羊肉類和飲酒為主食，長期食用高脂飲食，并且大量飲酒，導致人體多生濕熱內蘊，逐漸生產痰濕水飲。另外，分析高原人群飲食特點發(fā)現，高原人群體型多壯盛且喜飲烈酒，久而致機體生痰濕，濕熱內蘊，導致最終導致一系列代謝性疾病。

高原環(huán)境以寒邪、燥邪、風邪為主要致病因素，根據高原地區(qū)氣候變化以及四季主氣不同，患者所感受到的主要致病因素不同而發(fā)病不同，三種致病因素相互作用，相互影響，共同影響患者發(fā)病，進而形成相應的高原缺氧性疾病。

2.2HAHE的辨證論治:高原環(huán)境下患者的發(fā)病因素多為氣虛、血瘀、陰虛、陽虛、痰飲等，病性為虛實夾雜本虛標實的狀態(tài)，以疲勞、頭暈、失眠、唇甲發(fā)紺、皮膚瘙癢、口干唇裂、出血、咳嗽、口燥咽干、高脂血癥、糖尿病為臨床表現[22]。前輩名家也就高原缺氧性腦病進行了辨證分型，張瑩等[23]就高原慢性病的中醫(yī)理解中提出了觀點，認為高原病復雜多變，臨床表現多變，病變性質虛實夾雜，疾病多以“氣虛血瘀證、氣陰兩虛證、氣虛夾濕/夾痰證”三者為主。賀迎春[24]研究中認為，慢性高原疾病多表現為多系統(tǒng)生理和病理改變，根據中醫(yī)理論對于高原慢性疾病的經驗總結發(fā)現其主要中醫(yī)證候分型為“單純氣虛證、氣虛血瘀證、氣虛兩虛證以及氣虛夾濕/夾痰證”四種類型。在高原疾病認識的基礎上，根據HAHE的證候特點，根據目前所了解到的高原環(huán)境條件和中醫(yī)證候分析，HAHE主要可以被分為“氣虛血瘀證、氣陰兩虛證、氣虛夾濕/夾痰證、陽虛證”四種類型，其中以氣虛血瘀證為HAHE的主要證候類型，治療以“補中益氣，活血化瘀”為基本原則。另外，在辨證論治之時，還需要根據患者不同體質分類進行用藥指導。

2.2.1氣虛血瘀證:高原氣候以寒冷、低溫為主要特點，故高原地區(qū)的患者多發(fā)寒病，造成陽氣虛，氣為血之帥，血為氣之母，氣虛則推動血液無力，導致血液瘀滯于脈管內，日久形成瘀血。且高原地區(qū)氣候主要以夏季和冬季為多，早晚溫差較大，全年氣候偏寒冷，寒盛易傷人體陽氣，寒主收引凝滯，可導致血脈收引、運行不暢、阻滯不通，也可形成血瘀證。氣虛血瘀證以“胸悶氣短、精神倦怠乏力等”氣虛癥狀和“口唇青紫、頭痛眩暈、設下脈絡迂曲”等血瘀癥狀為主，與高原紅細胞增多癥中“頭痛頭暈、胸悶乏力、肢體麻木、發(fā)紺等”臨床癥狀類似。對于氣虛血瘀證的中醫(yī)方面的治療方式以“補氣活血化瘀”為主。以“紅景天[25]、刺五加[26]、丹參、紅花、三七”等為主要代表藥物，以“復原活血湯”佐以補氣藥，共奏“活血化瘀，補氣通絡之效”，或以“益氣活血散瘀湯”湯劑治療，該方由“黃芪、黨參、白術、雞血藤、紅花、桃仁等”組成，共奏“補氣活血化淤”之用。在李軍茹等[27]的研究中表示，“藏藥復方”可改善模型動物的氣虛血瘀表證，改善高原氣虛血瘀證模型動物微循環(huán)障礙。部分中成藥在緩解高原氣虛血瘀證時效果明顯，以“復方丹參滴丸”發(fā)揮“活血化瘀、理氣止痛”的功效，增強腦供血；以“銀杏葉片”發(fā)揮“活血化瘀通絡”之用，改善腦部血液循環(huán)，改善患者大腦缺氧癥狀。高原部分地區(qū)的醫(yī)療條件相對落后，針灸輔助治療具有良好效果，取“內關、合谷、血海、膈俞、太沖、百會、風池、三陰交”，配合補還五湯對于能夠有效緩解氣虛血瘀證相關癥狀[28]。

2.2.2氣陰兩虛證:氣陰兩虛證以氣虛證為主要臨床癥狀，隨著燥邪侵犯人體，進而出現陰虛癥以“頭暈耳鳴、口干舌燥、干咳少痰甚或痰中帶血、舌紅少津”為主，該癥狀與現代醫(yī)學中所說的“肺動脈高壓”癥狀相似(呼吸困難、胸痛乏力、頭暈、咯血等)。對于氣陰兩虛證治療以“補中益氣、滋陰養(yǎng)血”為主，以“人參、黨參、黃芪、山藥、天冬、麥冬等”為代表中藥，以“天王補心丹”發(fā)揮“滋陰養(yǎng)血、補心安神”的功效；以“生脈散”發(fā)揮其“益氣養(yǎng)陰生津”的功效?！吧}散”出自《內外傷辨惑論》，在臨床上被廣泛應用，歷代醫(yī)家多有論著以及各家對“生脈散”的應用也多有延伸。在郭勤[29]的研究中發(fā)現，“加味生脈散”能夠緩解高原老年患者“乏力、神疲等”氣虛癥狀以及“口干、虛汗、虛喘、虛脈”等陰虛癥狀。針灸能夠有效、快速緩解患者的癥狀，采用“血海、下極、太虛、風池、歷兌、太溪、三陰交等”。另外，配合足厥陰肝經的穴位可改善患者“頭痛、眩暈、乏力”等癥狀，配合足太陰脾經穴位以發(fā)揮其“益氣、養(yǎng)陰、生津”的功效，緩解患者的相關癥狀。

2.2.3氣虛夾濕/夾痰證:高原地區(qū)居民飲食多喜食肥甘厚膩，且好飲烈酒，體型肥胖壯盛，脾胃易受損，易致內生痰濕，以“咳吐痰涎、胸悶脘痞、舌邊有齒痕、苔白滑”為主要癥狀，隨著病情進展，痰濕郁久化熱，痰熱內盛則見心煩不寐、泛惡噯氣。濕邪性質黏滯，氣機不通，導致患者出現“心悸胸悶，痰多氣短，甚則神魂痰鳴，舌紫暗或有瘀斑等”痰瘀互結證的表現。對于氣虛夾濕/夾痰證，治療以“補氣活血通絡”為主，輔以“清利濕熱”治法，可選用“補中益氣湯”合“二陳湯”或“半夏竹茹湯”或“溫膽湯”為治療，共奏“益氣補虛，化濕祛痰”之效，可緩解患者在高原環(huán)境下的氣虛、心悸、乏力等癥狀[30]。另外，也可以“紅景天、沙棘、西洋參、丹參等”為主藥，氣虛夾熱痰者佐以“貝母、瓜蔞、竹茹、桔梗”等清熱化痰藥，氣虛夾寒痰者佐以“半夏、薤白、天南星”等溫肺化飲。針灸以“豐隆、太淵、中脘、內庭、風池、曲池、足三里”為主穴，并隨癥配穴加減，如：哮喘配膏肓、定喘；咳嗽配列缺、肺俞[31]。

2.2.4陽虛證:高原地區(qū)在低壓、低氧環(huán)境下，患者久居于高原環(huán)境下，晝夜溫差大、寒邪較盛，侵犯人體，易傷患者脾胃陽氣，中焦陽氣溫煦功能減弱，日久涉及心陽和腎陽。年老體弱之人以及先天體質較差之人，患者機體內清氣不足而邪氣由外而內，邪氣盛而正氣虛而導致患病，從而形成陽虛證。臨床上以“人參、肉桂、炮附子、干姜、山茱萸、杜仲”等為主要代表中藥。其中，心陽虛證以“保元湯”為主要代表方劑，以“命門、郄門、內關、神門、膻中、關元”為針灸主要穴位[32]；脾陽虛證以“附子理中湯”為主要代表方劑，以“脾俞、中脘、足三里、胃俞、關元”為主要穴位[33]；腎陽虛證以“右歸丸”為主要代表方劑，以“腎俞、命門、關元、氣海、涌泉、太溪、足三里”為主要穴位。

3 小結

鑒于高原低壓低氧環(huán)境對于機體的影響，大腦作為對缺氧最為敏感的器官，在高原環(huán)境下的損傷也最為嚴重。因此，HAHE是當代高原疾病中較為重要的疾病。本文通過分析HAHE的中西醫(yī)病因病機后發(fā)現，中醫(yī)藥對于HAHE的治療有獨特的優(yōu)勢，其中以“活血化瘀”“補中益氣”“祛濕化痰”“溫中散寒”為主要治療方法。對于急入高原環(huán)境的HAHE患者而言，通過針灸治療能夠迅速緩解患者的不良反應。而對于久居高原環(huán)境的HAHE患者而言，通過服用中醫(yī)藥治療能獲得較好的效果。筆者認為，對于HAHE的中西醫(yī)機制探究以及中醫(yī)證候分型具有重要現實意義，在為HAHE患者提供治療的同時弘揚中國傳統(tǒng)文化，為中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展提供理論依據。